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摘 要：生物化学与分子生物学是一门研究生物大分子结构、功能及化学变化的学科，其微观性和抽象性使众多教师和同学在讲授和学习过程中遇到了较大困难。长期教学实践结果显示，将多学科临床知识融入生化教学，将枯燥的生化反应、分子机制与临床表现、疾病治疗相结合，能够极大地提高学生对本课程的学习兴趣，增强学生的学习主动性、积极性，培养学生的辩证思维方式，构建“以学生学为中心”的互动课堂。
关键词：生物化学;临床知识;教学技巧
中图分类号：G642;Q5-4 文献标识码：A 文章编号：1673-7164（2021）35-0119-03
生物化学与分子生物学研究的视角是从分子水平揭示疾病的病因，为疾病的治疗提供分子靶点，很大程度上解决了对因治疗的问题，这一出发点与几千年来中医提倡的“博极医源”“为病求本”观点相吻合。比如，Gleevec是首个上市的分子靶向药，将慢性粒细胞白血病的5年生存率从25%提高到90%以上;Herceptin是治疗Her-2高表达乳腺癌患者治疗的金标准，为将乳腺癌术后5年生存率提高到近90%做出了巨大的贡献。这些高效的肿瘤分子靶向药的发明，几乎都是生物化学与分子生物学高速发展的结果。因此，可以说医药卫生事业进步的源动力来自生物化学的发展。
在医学本科基础课程中，生物化学与分子生物学既微观又抽象，而且发展十分迅速，因此成为最难以讲授的课程之一。本文将总结生化课堂教学中的一些实用技巧：将多学科临床知识融入生化教学，将枯燥的生化反应、分子机制与临床表现、疾病治疗相结合[1-5];尽可能地把临床上的“好药”与生物化学的基础知识相关联，将药物的治病救人属性与生物化学的探索人体奥秘的本质进行有机结合，在培养学生思维与技能的基础上，进行应用迁移能力训练。
一、通过对疾病的讲解，体现物质代谢是某些疾病药物治疗的理论基础
肝性脑病是氨基酸代谢章节中涉及的临床疾病，其发病机制主要为：氨中毒学说、假性神经递质学说、5-羟色胺学说和γ-氨基丁酸（GABA）学说，其中，氨中毒学说最为主要。肝性脑病是肝硬化患者最严重的并发症，如果治疗不及时，往往会导致患者死亡。在讲解氨基酸代谢的相关内容时，教师可首先对肝性脑病的病因、诱因、临床表现、发病机制进行详细讲解，然后结合内科治疗策略——降低血氨，减少假性神经递质生成，使用GABA受体拮抗剂等，让学生对具体的药物治疗措施进行分析与讨论：
1. 使用酸性溶液灌肠减少血氨吸收，使用口服肠道制菌剂利福昔明抑制肠道细菌，减少腐败作用，这与腐败作用章节的知识紧密关联。
2. 口服鸟氨酸和天冬氨酸制剂，增加尿素合成以增加血氨的去路，改善患者症状。尽管教材中提到了AGA（乙酰谷氨酸）激活CPS-1启动尿素合成，精氨酸又是AGA合酶的激活劑，两者都可以增加尿素合成，但是循证医学尚无证据肯定精氨酸和谷氨酸有降低血氨的确凿疗效[6]。这一点充分体现了疾病发生和治疗的理论基础与临床实际的不同，教师应在这个案例中进行充分的对比分析与讲解，让学生认识到知识应用迁移不能照本宣科，应该辩证分析。
3. 使用支链氨基酸（包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）竞争性拮抗芳香族氨基酸，通过血脑屏障进入神经元，减少假性神经递质的形成。因为，假性神经递质主要是β-羟酪胺和苯乙醇胺，前体分子酪胺和苯乙胺均为含苯环化合物，因此，可以使用支链氨基酸抑制其进入神经中枢。这依然是氨基酸代谢中腐败作用的延续，教师在授课过程中应前后呼应，帮助学生构建生物化学完整知识体系。
4. GABA是中枢神经系统的抑制性神经递质，产生过多是肝性脑病发生的机制之一。GABA受体是一个大分子复合体，可以接受来自GABA、苯二氮卓类（BZ）、巴比妥类和乙醇等的刺激，使Cl-内流增加，导致神经元细胞膜发生超极化，降低神经元兴奋性。因此，使用苯二氮卓受体阻断药—氟马西尼（安定中毒的解毒药），能够短期内改善患者的中枢神经系统抑制作用。这是氨基酸代谢γ-氨基丁酸代谢内容的扩展。
二、从真实的临床病例出发，将生物化学基本理论与临床应用相关联
在脂类代谢章节中，教师可引入非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）导致溃疡出血的临床病例，将其与不饱和脂肪酸衍生物代谢相关联。花生四烯酸是前列腺素（PG）、血栓噁烷（TXA2）、白三烯（LT）的前体物质。环氧合酶（COX）是PG和TXA2合成的关键酶（见图2）。PG是诱导炎症反应的起始物质，以阿司匹林为代表的NSAIDs药物能够抑制COX，从而抑制炎症反应，因此具有解热镇痛消炎和抑制血小板聚集的作用（抑制TXA2的合成），在临床上广泛适用于高血压、高血脂、冠心病等患者。由于PGI2具有较强的血管扩张作用，可以维持胃黏膜下血供，保障胃黏膜上的黏液-碳酸氢盐屏障和黏膜上皮的及时更新，当患者长期使用NSAID药物时，由于PGI2合成受到抑制，容易诱发消化性溃疡并发出血和穿孔，其发生率占溃疡患者的5%—30%，主要见于老年患者，称为NSAID溃疡。因此，阿司匹林制剂多为阿司匹林肠溶片，以减少胃肠不良反应。
课堂讲授时可以先从一个实际病例引入。患者男，60岁，黑便4天，1天前呕吐咖啡渣样胃内容物1次约100ml入院。患者头晕乏力、心悸，无晕厥及四肢湿冷，无腹痛，小便正常。查体示：皮肤苍白、未见黄染，腹软，上腹部轻压痛，无肌紧张。既往高血压病史3年、糖尿病史3年，服用氨氯地平5mg/d，阿司匹林100mg/d及二甲双胍500mg tid治疗。血常规示Hb 69g/L、红细胞比容0.26。粪潜血试验阳性。
然后进行病例分析。该患者因急性上消化道出血来就诊，既往有长期服用阿司匹林的病史，故最可能的诊断是NSAIDs溃疡出血，需做急诊胃镜确诊，药物治疗给予质子泵抑制剂兰索拉唑与胃黏膜保护剂硫糖铝，必要时内镜下止血治疗。 通过这样的病例分析，教师可让学生把物质代谢基础理论与疾病发生、诊断与治疗联系起来，要求学生仔细阅读阿司匹林的药物说明书，帮助学生在生物化学基础理论体系和临床应用之间搭建桥梁，让学生学会学以致用。
三、理论联系实际，提高学生在实验课堂中的参与度和积极性
在实验课中，很多学生只是按照实验步骤按部就班地完成实验，并不去思考实验原理和分析实验结果。而实验科学最重要的是培养学生的实验思维，而不是培养“实验机器”。
以血糖测定实验为例，教师在课堂上可以通过“理论讲解——大胆猜测——现场验证”来激发学生进行实验的兴趣：
（一）理论讲解
教师首先应强调糖尿病是代谢性疾病并非内分泌疾病，因此诊断糖尿病主要通过检测血糖浓度，而非胰岛素水平。空腹血糖受饮食、职业、代谢等因素影响较大，漏诊率高，因此口服葡萄糖耐量实验（OGTT实验）是目前主要的糖尿病诊断依据。根据1999年的糖尿病诊断标准（见表1），正常人OGTT 2小时血糖（2hPG）应<7.8mmol/L。
（二）大胆猜测
II型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗，发生胰岛素抵抗的主要论点之一就是肥胖。即便不是糖尿病患者，理论上讲肥胖人群的糖耐量也会低于正常人，2hPG水平会较正常人高。因此，大胆猜测班上体型肥胖的学生要比体型清瘦的学生2hPG水平高。
（三）现场验证
此时上课时间通常在学生上一餐后2小时左右，教师可选择两位体型差异比较大的学生现场测量血糖，通常肥胖学生2hPG约为6.5mmol/L左右，纤瘦学生约为5.5mmol/L左右，虽然都在7.8mmol/L以下，但还是有明显区别的。
通过这样的讲解，能够极大地激发学生检测血糖的兴趣，并将理论与实际相结合，加深学生印象。同时，遇到特殊情况，教师要及时进行分析解释，比如肥胖同学测得的2hPG明显接近或高于糖尿病标准，应立刻询问他课间是否进食或喝饮料，及时答疑解惑。
四、结论
课程问卷结果显示，学生喜欢生物化学课堂的最主要原因不是因为老师授课严谨、思路清晰（占16.7%），而是能更广泛地联系临床实际（占43.5%），讲授幽默、亲和力高（34.8%），这说明了将枯燥的理论知识与临床实际相结合在课程教学设计中的重要性（见表2）。
除此以外，教师对临床案例的选材和取舍很重要。教师应该尽量选择常见病和多发病，避免将罕见疾病搬到生化课堂上，学生不熟悉、没有代入感，授课效果会大打折扣。
总之，将临床知识、临床案例引入生化课堂，不仅丰富了教学内容，而且通过以问题为导向的探究式教学模式，进行学生思维能力提升训练，能提高学生的学习主动性、积极性，真正构建“以学生学为中心”的互动课堂。
参考文献：
[1] Yang，R.W.. How to Arouse Students' Desire to Learn Biochemistry[J]. Biochem Mol Biol Educ，2020，48（06）：572-578.
[2] 王琪琳，徐伟，王圣惠，等. 基于OBE教育模式《生物化学》混合式教学设计与实践应用[J]. 生命的化学，2019，39（05）：1037-1044.
[3] 赵雪琳，金恒. 《生物化学》课程教学改革——新生代大学生适应性教育[J]. 生命的化學，2019，39（02）：388-393.
[4] 韩海棠. 应用多种教学方法， 建设活跃的生物化学课程[J]. 生命的化学，2019，39（01）：207-209.
[5] 杨荣武. 生物化学教学实用技巧和策略[J]. 中国生物化学与分子生物学报，2020，36（02）：232-240.
[6] 葛均波，徐永健，王辰. 内科学：9版[M]. 北京：人民卫生出版社，2018：413.
（荐稿人：孔宇，西安交通大学生命科学与技术学院教授）
（责任编辑：淳洁）
关键词：生物化学;临床知识;教学技巧
中图分类号：G642;Q5-4 文献标识码：A 文章编号：1673-7164（2021）35-0119-03
生物化学与分子生物学研究的视角是从分子水平揭示疾病的病因，为疾病的治疗提供分子靶点，很大程度上解决了对因治疗的问题，这一出发点与几千年来中医提倡的“博极医源”“为病求本”观点相吻合。比如，Gleevec是首个上市的分子靶向药，将慢性粒细胞白血病的5年生存率从25%提高到90%以上;Herceptin是治疗Her-2高表达乳腺癌患者治疗的金标准，为将乳腺癌术后5年生存率提高到近90%做出了巨大的贡献。这些高效的肿瘤分子靶向药的发明，几乎都是生物化学与分子生物学高速发展的结果。因此，可以说医药卫生事业进步的源动力来自生物化学的发展。
在医学本科基础课程中，生物化学与分子生物学既微观又抽象，而且发展十分迅速，因此成为最难以讲授的课程之一。本文将总结生化课堂教学中的一些实用技巧：将多学科临床知识融入生化教学，将枯燥的生化反应、分子机制与临床表现、疾病治疗相结合[1-5];尽可能地把临床上的“好药”与生物化学的基础知识相关联，将药物的治病救人属性与生物化学的探索人体奥秘的本质进行有机结合，在培养学生思维与技能的基础上，进行应用迁移能力训练。
一、通过对疾病的讲解，体现物质代谢是某些疾病药物治疗的理论基础
肝性脑病是氨基酸代谢章节中涉及的临床疾病，其发病机制主要为：氨中毒学说、假性神经递质学说、5-羟色胺学说和γ-氨基丁酸（GABA）学说，其中，氨中毒学说最为主要。肝性脑病是肝硬化患者最严重的并发症，如果治疗不及时，往往会导致患者死亡。在讲解氨基酸代谢的相关内容时，教师可首先对肝性脑病的病因、诱因、临床表现、发病机制进行详细讲解，然后结合内科治疗策略——降低血氨，减少假性神经递质生成，使用GABA受体拮抗剂等，让学生对具体的药物治疗措施进行分析与讨论：
1. 使用酸性溶液灌肠减少血氨吸收，使用口服肠道制菌剂利福昔明抑制肠道细菌，减少腐败作用，这与腐败作用章节的知识紧密关联。
2. 口服鸟氨酸和天冬氨酸制剂，增加尿素合成以增加血氨的去路，改善患者症状。尽管教材中提到了AGA（乙酰谷氨酸）激活CPS-1启动尿素合成，精氨酸又是AGA合酶的激活劑，两者都可以增加尿素合成，但是循证医学尚无证据肯定精氨酸和谷氨酸有降低血氨的确凿疗效[6]。这一点充分体现了疾病发生和治疗的理论基础与临床实际的不同，教师应在这个案例中进行充分的对比分析与讲解，让学生认识到知识应用迁移不能照本宣科，应该辩证分析。
3. 使用支链氨基酸（包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）竞争性拮抗芳香族氨基酸，通过血脑屏障进入神经元，减少假性神经递质的形成。因为，假性神经递质主要是β-羟酪胺和苯乙醇胺，前体分子酪胺和苯乙胺均为含苯环化合物，因此，可以使用支链氨基酸抑制其进入神经中枢。这依然是氨基酸代谢中腐败作用的延续，教师在授课过程中应前后呼应，帮助学生构建生物化学完整知识体系。
4. GABA是中枢神经系统的抑制性神经递质，产生过多是肝性脑病发生的机制之一。GABA受体是一个大分子复合体，可以接受来自GABA、苯二氮卓类（BZ）、巴比妥类和乙醇等的刺激，使Cl-内流增加，导致神经元细胞膜发生超极化，降低神经元兴奋性。因此，使用苯二氮卓受体阻断药—氟马西尼（安定中毒的解毒药），能够短期内改善患者的中枢神经系统抑制作用。这是氨基酸代谢γ-氨基丁酸代谢内容的扩展。
二、从真实的临床病例出发，将生物化学基本理论与临床应用相关联
在脂类代谢章节中，教师可引入非甾体抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）导致溃疡出血的临床病例，将其与不饱和脂肪酸衍生物代谢相关联。花生四烯酸是前列腺素（PG）、血栓噁烷（TXA2）、白三烯（LT）的前体物质。环氧合酶（COX）是PG和TXA2合成的关键酶（见图2）。PG是诱导炎症反应的起始物质，以阿司匹林为代表的NSAIDs药物能够抑制COX，从而抑制炎症反应，因此具有解热镇痛消炎和抑制血小板聚集的作用（抑制TXA2的合成），在临床上广泛适用于高血压、高血脂、冠心病等患者。由于PGI2具有较强的血管扩张作用，可以维持胃黏膜下血供，保障胃黏膜上的黏液-碳酸氢盐屏障和黏膜上皮的及时更新，当患者长期使用NSAID药物时，由于PGI2合成受到抑制，容易诱发消化性溃疡并发出血和穿孔，其发生率占溃疡患者的5%—30%，主要见于老年患者，称为NSAID溃疡。因此，阿司匹林制剂多为阿司匹林肠溶片，以减少胃肠不良反应。
课堂讲授时可以先从一个实际病例引入。患者男，60岁，黑便4天，1天前呕吐咖啡渣样胃内容物1次约100ml入院。患者头晕乏力、心悸，无晕厥及四肢湿冷，无腹痛，小便正常。查体示：皮肤苍白、未见黄染，腹软，上腹部轻压痛，无肌紧张。既往高血压病史3年、糖尿病史3年，服用氨氯地平5mg/d，阿司匹林100mg/d及二甲双胍500mg tid治疗。血常规示Hb 69g/L、红细胞比容0.26。粪潜血试验阳性。
然后进行病例分析。该患者因急性上消化道出血来就诊，既往有长期服用阿司匹林的病史，故最可能的诊断是NSAIDs溃疡出血，需做急诊胃镜确诊，药物治疗给予质子泵抑制剂兰索拉唑与胃黏膜保护剂硫糖铝，必要时内镜下止血治疗。 通过这样的病例分析，教师可让学生把物质代谢基础理论与疾病发生、诊断与治疗联系起来，要求学生仔细阅读阿司匹林的药物说明书，帮助学生在生物化学基础理论体系和临床应用之间搭建桥梁，让学生学会学以致用。
三、理论联系实际，提高学生在实验课堂中的参与度和积极性
在实验课中，很多学生只是按照实验步骤按部就班地完成实验，并不去思考实验原理和分析实验结果。而实验科学最重要的是培养学生的实验思维，而不是培养“实验机器”。
以血糖测定实验为例，教师在课堂上可以通过“理论讲解——大胆猜测——现场验证”来激发学生进行实验的兴趣：
（一）理论讲解
教师首先应强调糖尿病是代谢性疾病并非内分泌疾病，因此诊断糖尿病主要通过检测血糖浓度，而非胰岛素水平。空腹血糖受饮食、职业、代谢等因素影响较大，漏诊率高，因此口服葡萄糖耐量实验（OGTT实验）是目前主要的糖尿病诊断依据。根据1999年的糖尿病诊断标准（见表1），正常人OGTT 2小时血糖（2hPG）应<7.8mmol/L。
（二）大胆猜测
II型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗，发生胰岛素抵抗的主要论点之一就是肥胖。即便不是糖尿病患者，理论上讲肥胖人群的糖耐量也会低于正常人，2hPG水平会较正常人高。因此，大胆猜测班上体型肥胖的学生要比体型清瘦的学生2hPG水平高。
（三）现场验证
此时上课时间通常在学生上一餐后2小时左右，教师可选择两位体型差异比较大的学生现场测量血糖，通常肥胖学生2hPG约为6.5mmol/L左右，纤瘦学生约为5.5mmol/L左右，虽然都在7.8mmol/L以下，但还是有明显区别的。
通过这样的讲解，能够极大地激发学生检测血糖的兴趣，并将理论与实际相结合，加深学生印象。同时，遇到特殊情况，教师要及时进行分析解释，比如肥胖同学测得的2hPG明显接近或高于糖尿病标准，应立刻询问他课间是否进食或喝饮料，及时答疑解惑。
四、结论
课程问卷结果显示，学生喜欢生物化学课堂的最主要原因不是因为老师授课严谨、思路清晰（占16.7%），而是能更广泛地联系临床实际（占43.5%），讲授幽默、亲和力高（34.8%），这说明了将枯燥的理论知识与临床实际相结合在课程教学设计中的重要性（见表2）。
除此以外，教师对临床案例的选材和取舍很重要。教师应该尽量选择常见病和多发病，避免将罕见疾病搬到生化课堂上，学生不熟悉、没有代入感，授课效果会大打折扣。
总之，将临床知识、临床案例引入生化课堂，不仅丰富了教学内容，而且通过以问题为导向的探究式教学模式，进行学生思维能力提升训练，能提高学生的学习主动性、积极性，真正构建“以学生学为中心”的互动课堂。
参考文献：
[1] Yang，R.W.. How to Arouse Students' Desire to Learn Biochemistry[J]. Biochem Mol Biol Educ，2020，48（06）：572-578.
[2] 王琪琳，徐伟，王圣惠，等. 基于OBE教育模式《生物化学》混合式教学设计与实践应用[J]. 生命的化学，2019，39（05）：1037-1044.
[3] 赵雪琳，金恒. 《生物化学》课程教学改革——新生代大学生适应性教育[J]. 生命的化學，2019，39（02）：388-393.
[4] 韩海棠. 应用多种教学方法， 建设活跃的生物化学课程[J]. 生命的化学，2019，39（01）：207-209.
[5] 杨荣武. 生物化学教学实用技巧和策略[J]. 中国生物化学与分子生物学报，2020，36（02）：232-240.
[6] 葛均波，徐永健，王辰. 内科学：9版[M]. 北京：人民卫生出版社，2018：413.
（荐稿人：孔宇，西安交通大学生命科学与技术学院教授）
（责任编辑：淳洁）