【摘 要】
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葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）是成人眼部最常见的恶性肿瘤,恶性程度极高,且目前尚无有效治疗手段,一旦发生转移生存期仅2～7个月。研究发现83%以上UM存在编码异源三聚体G蛋白的Gαq亚基（GNAQ）或编码异源三聚体G蛋白的Gαq11亚基（GNA11）互斥突变,其中95%以上的GNAQ/GNA11突变是大鼠肉瘤（rat sarcoma, RAS）样结构域209位谷氨酰胺（Q）
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（81973359,81602972）； 广东省基础与应用基础研究基金（2019A1515011215）； 广州市科技计划项目-基础与应用研究项目（202002030408）； 中央高校基本科研业务费专项资金（19ykpy125,20ykzd15）；
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葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma, UM）是成人眼部最常见的恶性肿瘤,恶性程度极高,且目前尚无有效治疗手段,一旦发生转移生存期仅2～7个月。研究发现83%以上UM存在编码异源三聚体G蛋白的Gαq亚基（GNAQ）或编码异源三聚体G蛋白的Gαq11亚基（GNA11）互斥突变,其中95%以上的GNAQ/GNA11突变是大鼠肉瘤（rat sarcoma, RAS）样结构域209位谷氨酰胺（Q）定点突变为亮氨酸（L）或脯氨酸（P）。突变导致三磷酸鸟苷水解酶（guanine triphosphatase, GTPase）活性丧失并引起G蛋白持续活化。持续活化的G蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, AKT）、Rho激酶（Ras homologue, Rho）/Rho相关激酶（Rho associated kinase, Rock）/Yes相关蛋白（Yes-associated protein, YAP）等信号通路是诱发UM的重要原因,因此靶向GNAQ与GNA11突变可能是治疗UM的全新策略。本文拟从G蛋白结构与功能、G蛋白突变与UM发生、GNAQ/GNA11小分子抑制剂的发现及其在UM中的抗癌活性等角度展开,以期为相关临床及基础研究提供参考。
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