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【摘 要】 硬皮病目前国内外尚无特效疗法。近年来，中药复方（包括经方、中成药、自拟方）在硬皮病治疗上取得令人满意的临床疗效，其作用机制主要有血管异常、胶原异常和自身免疫异常3种假说，在硬皮病的治疗和研究中发挥越来越重要的作用。
【关键词】 硬皮病;中药复方;临床疗效;机制研究;综述
硬皮病（scleroderma）的临床特点是皮肤和（或）脏器发生进行性纤维化和明显的血管改变[1]。本病在世界各地各种族均有发现，绝大多数病例呈散发性，与季节、地域和社会经济状况无关。相关文献报道，我国患者多集中于30～50岁发病，低于国外45～64岁的发病高峰年龄，与我国大部分研究一致[2-5]。西医学认为，其病因可能与环境、感染、遗传等因素有关[6]，病变机制主要有血管异常、自身免疫异常以及胶原异常3种假说，治疗上使用免疫抑制剂、糖皮质激素、D-青霉胺等[7]，但多见疗效欠佳或不良反应大。硬皮病属中医学“皮痹”“脏腑痹”“皮痹疽”“肌痹”等范畴[8]。中药复方治疗硬皮病具备有效、安全性、双向调节等特点，可减少因长期使用西药导致的抗药性等不良反应[9]，故探讨中药复方治疗硬皮病的临床疗效和作用机制如下。
1 临床疗效
1.1 经 方 经方因其“简便效廉”的特点在硬皮病治疗中被广泛应用，常见的有黄芪桂枝五物汤、阳和汤、当归四逆汤等[10-11]。范永升[12]认为，硬皮病乃肾阳亏虚、肺脾气虚、瘀阻脉络，致使肌肤失于濡养而发生病变，故以黄芪桂枝五物汤为基础方助阳补气，和血通痹，再加白术、地龙、茯苓、川芎等，临床多见患者服药半个月后畏寒怕冷好转，指端皮肤发硬、溃疡等明显趋愈，半年后雷诺症状好转，诸症稳定[13]。刘俊[14]治疗早期硬皮病方选《外科正宗》消风散加味，药用知母15 g、地肤子12 g、荆芥15 g、蝉蜕9 g、当归15 g、石膏25 g等，半个月后患者皮肤瘙痒、发亮、发红等症状均减轻。周乃玉[15]认为，硬皮病以雷诺现象为特征，首发症状多与情绪、寒冷刺激有关，情志活动与气血的正常运行密切相关;因此，本病乃气血运行失调、寒湿收引凝滞，治当调畅气血、温阳祛寒，选用柴胡桂枝汤为基础方去黄芩，加熟地黄、仙茅、淫羊藿。患者多在用药2个月后症状明显消失，且不易复发。
1.2 中成药 硬皮病一般病程较长，中成药因使用、贮存、携带方便的特点在硬皮病治疗中具有独特优势[16]。白芍总苷是从药用植物白芍中提取的主要有效成分，具有调节T、B淋巴细胞的功能，抑制炎症因子的过度表达，维持免疫耐受[17];并可上调Smad7表达、抑制转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，从而发挥抗纤维化作用[18]。张扬等[19]发现，白芍总苷联合西药醋酸泼尼松片、青霉胺片治疗硬皮病临床总有效率可达92.0%，能够降低Rodnan积分及关节功能积分，且均显著优于单纯西药对照组（P < 0.05）。曾洲平等[20]将60例硬皮病患者分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组给予补肺清瘀颗粒治疗，对照组给予甲泼尼龙联合复方甘草酸注射液治疗。结果治疗组临床症状改善优于对照组（P < 0.05），总有效率为83.3%，表明补肺清瘀颗粒治疗硬皮病具有较佳疗效。廖金光[21]使用积雪草苷片配合药敷治疗局限性硬皮病效果明显，患者关节疼痛减轻，皮肤硬度下降，关节活动有所恢复。高戈等[22]临床观察发现，丹参冻干粉针治疗硬皮病能明显改善皮肤硬肿、肢端麻木、关节疼痛等雷诺现象，缓解呼吸困难、干咳、肾衰等内脏受累症状，且未见不良反應。
1.3 自拟方 中医药治疗硬皮病经验丰富，诸医者的自拟方为临床治疗提供了更广阔的思路和方向。吴军[23]自拟和营消痹汤，药用薏苡仁、当归、黄芪、防风、熟地黄、川芎、菟丝子、牡丹皮、仙鹤草等治疗硬皮病患者，诸药合用，以调和营卫气血，攻邪补正兼施。随访半年后，患者皮损基本消失，仅少量色素脱失和色素沉着，且有效预防了内脏受累。边天羽[24]认为，硬皮病乃感受热毒之邪耗伤血液，损伤脉络，瘀血阻滞，肌肤失养而发病。予自拟硬皮病方，药用玄参、鸡血藤、蒲黄、延胡索、乳香、当归、夏枯草等，全方共奏清热活血解毒之功，随症加减约40剂，患者典型雷诺现象明显减轻。朱松柏[25]采用桂枝附子合剂治疗系统性硬化患者30例，方中桂枝、白附片温阳散寒通络，白芍柔肝止痛，麻黄散寒利水消肿，葛根生津通络，独活、防风、羌活通络利关节，桃仁、丹参、红花活血化瘀通经，生姜、大枣、甘草调药和中;对照组给予青霉胺片口服治疗。结果治疗组总有效率为93.34%，且在甲襞微循环检测积分、中医证候积分、皮肤硬度积分、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）方面明显优于对照组。
2 作用机制研究
目前，主要有血管异常、胶原异常和自身免疫异常3种有关硬皮病发病机制的假说被广泛认可[26]。
2.1 血管异常 硬皮病早期可出现纤维增生性闭塞性血管损伤，是其主要发病机制之一，患者可出现指尖溃疡、甲皱毛细血管扩张出血、雷诺现象等症状。邱路萍等[27]认为，针对早期血管“虚损”，应予以补肾益精以求补肾生脉之效。通过博莱霉素诱导的小鼠硬皮病模型与TGF-β1诱导的EndMT细胞模型模拟皮肤纤维化与血管病变，结果在补肾益精中药复方软皮汤2号方干预后，含药血清组血小板-内皮细胞黏附分子（CD31）较EndMT模型组升高，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1）及转录因子Snail-1表达水平则低于EndMT模型组。提示其血管保护作用可能与通过某些途径拮抗Snail介导的EndMT所参与的纤维增生性闭塞性血管损伤有关。张垚[28]观察麦门冬汤干预硬皮病后血管因子和其他病变的变化，发现麦门冬汤可改善和治疗皮肤硬化、血管损伤、肺间质纤维化等典型病变;进一步研究发现，可能与降低硬皮病模型小鼠血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）的含量以及血管紧张素Ⅱ（ANG-Ⅱ）、内皮素1（ET-1）水平有关。何伟[29]研究发现，向阳自创经验方温阳通络方可通过抑制VEGF的过度表达，在抑制血管内皮损伤及促使血管再生中发挥作用，其中淫羊藿、丹参、桂枝等被证实有调节血管内皮细胞、抑制血小板聚集、改善血管通透性等功效[30-32]。 2.2 自身免疫异常 硬皮病的发生与自身免疫机制失调有关，可见活化的T淋巴细胞浸润在硬皮病患者皮损组织中[33]。朴勇洙等[34]选用当归四逆汤化裁干预硬皮病，将患者随机分为中药组（当归四逆汤组）、西药组（D-青霉胺组）、中西医结合组（当归四逆汤联合D-青霉胺组），药物干预2个月后，各组抗核抗体（ANA）及抗Scl-70指标均明显降低;各组间抗Scl-70比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）;中药组与中西医结合组ANA比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。表明当归四逆汤对硬皮病患者ANA及抗Scl-70抗体治疗效果优于D-青霉胺，两者结合更为有效。此外，亦有研究发现，当归四逆汤可通过调控小鼠血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）及白细胞介素-6（IL-16）等含量，调节TLR4/核转录因子-κB（NF-κB）蛋白的负反馈表达，从而发挥抗炎作用;介导免疫应答，对硬皮病模型小鼠皮肤起到保护作用[35]。卢海松等[36]针对肺虚络瘀型硬皮病采用加味补肺汤联合针灸疗法，对照组予以口服D-青霉胺、维生素B6，治疗组在此基础上给予加味补肺汤联合针灸治疗，结果2组患者治疗后的T淋巴细胞亚型CD8+指标水平较治疗前降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+则较治疗前均有提高，且治疗组的变化幅度、总有效率也明显高于对照组，提示加味补肺汤联合针灸治疗能有效调节患者失衡的免疫系统。
2.3 胶原异常 胶原异常参与硬皮病的发生、发展[37]。潘厚儒[38]通过皮下注射博来霉素建立硬皮病硬化期小鼠模型，观察活血除痹汤对皮损的干预效果。结果提示，该方可以抑制血小板衍生生长因子A（PDGFA）和TGF-β的含量，恢复活性氧（ROS）的正常生成代谢，并通过下调TGF-β/PDGFA使细胞外基质分解代谢正常，减少胶原的生成，表明该方可干预胶原合成增加，从而发挥治疗作用。陶茂灿等[11]予脾肾阳虚型硬皮病患者阳和汤化裁，发现该方可降低患者血清中结缔组织生长因子浓度，调控胶原过度表达合成纤维化，亦可通过提高基质金属蛋白酶1含量，下调基质金属蛋白酶抑制因子1和基质金属蛋白酶抑制因子2水平，促使胶原降解代谢和抑制胶原再生。TGF-β1、磷酸化Smad2/3（p-Smad2/3）的表达上调和Smad7的不足是硬皮病的常见表现[39-40]。有研究通过补肺清瘀颗粒组与西药对照组相关数据对比发现，该方可调控TGF-β1、p-Smad2/3、Smad7的表达，抑制TGF-β1/Smad信号通路传导，减少Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白的合成[41]。齐庆等[42]构建硬皮病小鼠疾病模型，发现软皮汤可通过下调p-SMAD3、上调FLI1改善硬皮病皮肤组织的纤维化程度。软皮汤以地黄为君药，地黄可显著减轻大鼠肾系膜细胞和胞外基质增生，上调Smad7的表达，抑制TGF-β1及Smad2的表达，因此可在一定程度上抑制肾纤维化[43-44]。
3 结 语
目前，硬皮病作为临床罕见病，相关理论仍有待探索和完善;同时，因为本病发病机制尚不明确，治疗仍缺乏非常有效的方法。中医药复方治疗硬皮病取得良好的临床疗效，尤其是在改善皮损和预防累及内脏病变等方面[45]。中药复方主要作用于血管、免疫、胶原3种途径，修复血管损伤，调节免疫异常，抑制胶原过度生成，在硬皮病治疗和研究上发挥着越来越重要的作用。但仍存在不足之處：①关于经方的药理研究相对较少，中成药提取和制剂技术尚未完全成熟，自拟方临床样本量有限，存在难以避免的个体差异，故需加强复方的临床科研设计，提高药物制剂技术，以找到疗效更佳、使用便捷且被广泛认可的方药;②本病在预防方面鲜有报道，因此加强宣传教育力度，重视一级预防是今后仍需努力的方向。相信今后在不断研究探索中，中药复方将为临床治疗研究提供更广阔的前景。
参考文献
[1] MOSTMANS Y，CUTOLO M，GIDDELO C，et al.The role of endothelial cells in the vasculopathy of systemic sclerosis：a systematic review[J].Autoimmun Rev，2017，16（8）：774-786.
[2] SHAH AA，HUMMERS LK，CASCIOLA-ROSEN L，et al.Examination of autoantibody status and clinical features associated with cancer risk and cancer-associated scleroderma[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（4）：1053-1061.
[3] 贾丽梅，曲艺.系统性硬皮病112例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志，2004，18（12）：27-28.
[4] SHAH AA，CASCIOLA-ROSEN L.Mechanistic and clinical insights at the scleroderma-cancer interface[J].J Scleroderma Relat Disord，2017，2（3）：153-159.
[5] WU W，JORDAN S，GRAF N，et al.Progressive skin fibrosis is associated with a decline in lung function and worse survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis in the European Scleroderma Trials and Research（EUSTAR）cohort[J].Ann Rheum Dis，2019，78（5）：648-656. [6] 王晓佳，姬海燕，邸益红，等.系统性硬皮病流行病学回顾性分析[J].中国病案，2020，21（8）：51-54.
[7] 康志强，王辰，孟凡征.中医外治法综合治疗硬皮病验案[J].医学理论与实践，2020，33（16）：2776.
[8] 李满意，刘红艳，陈传榜，等.皮痹的证治[J].风湿病与关节炎，2020，9（8）：59-63.
[9] 曹玉璋，董彬，房定亚.中医药治疗硬皮病的思路与方法探讨[J].北京中医药大学学报（中医临床版），2010，17（5）：32-34.
[10] 王洪彬，崔建美，赵舒，等.基于数据挖掘的中药防治硬皮病规律研究[J].世界科学技术-中医药现代化，2014，16（9）：1922-1926.
[11] 陶茂灿，贺倩倩，孙丹，等.阳和汤加减方治疗脾肾阳虚型系统性硬皮病临床疗效观察及机制探讨[J].浙江中医药大学学报，2016，40（6）：445-450.
[12] 吴德鸿，李正富，范永升.范永升教授治疗硬皮病经验[J].中华中医药杂志，2015，30（6）：1990-1992.
[13] 刘棒，李森贤，杜羽，等.范永升应用黄芪桂枝五物汤加减治疗硬皮病经验举隅[J].浙江中医药大学学报，2019，43（5）：418-419，423.
[14] 刘俊.加味消风散治疗局限性硬皮病体会[J].实用中医药杂志，2019，35（7）：899.
[15] 张秦.周乃玉教授治疗风湿病经方验案分析[J].风湿病与关节炎，2013，2（12）：44-47.
[16] 郭艳，毛雪.探讨中药处方点评对中成药合理应用的积极影响[J].延安大学学报（医学科学版），2020，18（3）：75-78.
[17] 吴修红，胡妮娜，李宝龙，等.赤芍与白芍脐中穴给药的药理作用比较研究[J].针灸临床杂志，2014，30（5）：54-56.
[18] 张丽霞，古萍，王倩，等.白芍总苷对硬皮病小鼠的治疗作用及机制研究[J].成都医学院学报，2017，12（2）：150-154，165.
[19] 张扬，顾菲，汪悦.白芍总苷辅助治疗系统性硬化症的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2017，37（7）：785-788.
[20] 曾洲平，黎超伟，苏春志，等.补肺清瘀颗粒治疗硬皮病的临床疗效分析[J].深圳中西医结合杂志，2015，25（4）：152-153.
[21] 廖金光.积雪苷片内服联合中药外敷治疗局限性硬皮病疗效观察[J].实用中医药杂志，2018，34（7）：779-780.
[22] 高戈，王欣，田静，等.注射用丹参治疗局限型系统性硬化病的临床疗效及其作用机制[J].中国新药与临床杂志，2012，31（2）：107-109.
[23] 洪昊苏，熊丽花，余曼，等.吴军用和营消痹汤治疗硬皮病经验[J].实用中医药杂志，2016，32（1）：80-81.
[24] 杨静雯，闫学文.边天羽教授辨证论治硬皮病临床经验总结[J].内蒙古中医药，2019，38（7）：86-87.
[25] 朱松柏.温阳通络法治疗寒湿痹阻型系统性硬化的临床观察[D].昆明：云南中医学院，2017.
[26] CUILING M，ZHUOTONG Z，QIANCHENG D，et al.Imbalance between T helper 17 and regulatory T cell subsets plays a significant role in the pathogenesis of systemic sclerosis[J].Biomed Pharmacothe，2018，108（1）：177-183.
[27] 邱路萍，田永贞，张佳林，等.补肾益精法对系统性硬皮病血管内皮间质转化的影响[J].上海中医药大学学报，2017，31（1）：63-68.
[28] 张垚.麦门冬汤对SSc小鼠VEGF、PDGF、ET-1、ANG-Ⅱ含量的影响[D].郑州：河南中医药大学，2018.
[29] 何伟.温阳活血通络方抑制博来霉素诱导的硬皮病小鼠皮肤纤维化的实验研究[D].恩施：湖北民族学院，2016.
[30] 刘涛，覃新程，李维仁，等.淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ对内皮细胞eNOS表达和NOS活性的影响[J].北京大学学报（医学版），2011，43（4）：500-504.
[31] 隋玉玲.丹参多酚酸盐的药理作用与临床应用研究进展[J].临床合理用药杂志，2017，10（23）：178-180.
[32] 肖培根.新编中药志[M].3卷.北京：化学工业出版社，2002：575.
[33] 赵云，李建勤，黄长征.细胞因子与硬皮病研究进展[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2017，16（2）：171-173.
[34] 朴勇洙，于洋洋.当归四逆汤对系统性硬化病患者抗核抗体及抗Scl-70抗体影响的研究[J].中医药导报，2017，23（13）：93-95.
[35] 魏慧玲，王海山，杨伟娜.当归四逆汤对硬皮病模型小鼠血清炎症因子表达及TLR4/NF-κB信号通路的影响[J].中国医院用药评价与分析，2020，191（5）：57-60.
[36] 卢海松，刘学伟.加味补肺汤联合针灸治疗肺虚络瘀型系统性硬皮病[J].吉林中医药，2019，39（7）：962-965.
[37] 万伟国，刘佳滟，郑洪.2019年美国风湿病学会系统性硬化症/局灶性硬皮病进展[J].内科理论与实践，2020，15（4）：211-215.
[38] 潘厚儒.活血除痹汤干预硬皮病硬化期模型小鼠皮损的作用研究[D].北京：北京中医药大学，2016.
[39] 刘文丽，穆欣，张键.硬皮病患者皮损中Smad3与Smad7 mRNA的表达及检测意义[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2017，16（6）：485-488.
[40] 赵会平，肖嵘，刘伏友，等.Smad家族与硬皮病[J].国外医学：生理、病理科学与临床分册，2005，25（2）：169-171.
[41] 杭煜宇.补肺清瘀颗粒对硬皮病模型小鼠肺及皮肤组织中Smad2、Smad3、Smad7、CTGF表达的影响[D].南京：南京中医药大学，2016.
[42] 齐庆，李永贤，陈英杰，等.软皮汤对硬皮病小鼠模型皮肤组织中p-SMAD3、FLI1因子表达的影响[J].湖南中医药大学学报，2014，34（9）：19-22，65.
[43] 章永紅.地黄对小鼠实验性肾病模型的作用[J].河南中医，1999，24（2）：27-28，72.
[44] 唐雪栋，林瑞霞，杨青，等.地黄提取物对Smads信号通路影响的实验研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2008，9（8）：684-686.
[45] 杨雪，邹和建.硬皮病治疗研究进展及治疗指南演变[J].药学进展，2019，43（4）：261-268.
收稿日期：2021-05-18;修回日期：2021-06-25
【关键词】 硬皮病;中药复方;临床疗效;机制研究;综述
硬皮病（scleroderma）的临床特点是皮肤和（或）脏器发生进行性纤维化和明显的血管改变[1]。本病在世界各地各种族均有发现，绝大多数病例呈散发性，与季节、地域和社会经济状况无关。相关文献报道，我国患者多集中于30～50岁发病，低于国外45～64岁的发病高峰年龄，与我国大部分研究一致[2-5]。西医学认为，其病因可能与环境、感染、遗传等因素有关[6]，病变机制主要有血管异常、自身免疫异常以及胶原异常3种假说，治疗上使用免疫抑制剂、糖皮质激素、D-青霉胺等[7]，但多见疗效欠佳或不良反应大。硬皮病属中医学“皮痹”“脏腑痹”“皮痹疽”“肌痹”等范畴[8]。中药复方治疗硬皮病具备有效、安全性、双向调节等特点，可减少因长期使用西药导致的抗药性等不良反应[9]，故探讨中药复方治疗硬皮病的临床疗效和作用机制如下。
1 临床疗效
1.1 经 方 经方因其“简便效廉”的特点在硬皮病治疗中被广泛应用，常见的有黄芪桂枝五物汤、阳和汤、当归四逆汤等[10-11]。范永升[12]认为，硬皮病乃肾阳亏虚、肺脾气虚、瘀阻脉络，致使肌肤失于濡养而发生病变，故以黄芪桂枝五物汤为基础方助阳补气，和血通痹，再加白术、地龙、茯苓、川芎等，临床多见患者服药半个月后畏寒怕冷好转，指端皮肤发硬、溃疡等明显趋愈，半年后雷诺症状好转，诸症稳定[13]。刘俊[14]治疗早期硬皮病方选《外科正宗》消风散加味，药用知母15 g、地肤子12 g、荆芥15 g、蝉蜕9 g、当归15 g、石膏25 g等，半个月后患者皮肤瘙痒、发亮、发红等症状均减轻。周乃玉[15]认为，硬皮病以雷诺现象为特征，首发症状多与情绪、寒冷刺激有关，情志活动与气血的正常运行密切相关;因此，本病乃气血运行失调、寒湿收引凝滞，治当调畅气血、温阳祛寒，选用柴胡桂枝汤为基础方去黄芩，加熟地黄、仙茅、淫羊藿。患者多在用药2个月后症状明显消失，且不易复发。
1.2 中成药 硬皮病一般病程较长，中成药因使用、贮存、携带方便的特点在硬皮病治疗中具有独特优势[16]。白芍总苷是从药用植物白芍中提取的主要有效成分，具有调节T、B淋巴细胞的功能，抑制炎症因子的过度表达，维持免疫耐受[17];并可上调Smad7表达、抑制转化生长因子β1（TGF-β1）的表达，从而发挥抗纤维化作用[18]。张扬等[19]发现，白芍总苷联合西药醋酸泼尼松片、青霉胺片治疗硬皮病临床总有效率可达92.0%，能够降低Rodnan积分及关节功能积分，且均显著优于单纯西药对照组（P < 0.05）。曾洲平等[20]将60例硬皮病患者分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组给予补肺清瘀颗粒治疗，对照组给予甲泼尼龙联合复方甘草酸注射液治疗。结果治疗组临床症状改善优于对照组（P < 0.05），总有效率为83.3%，表明补肺清瘀颗粒治疗硬皮病具有较佳疗效。廖金光[21]使用积雪草苷片配合药敷治疗局限性硬皮病效果明显，患者关节疼痛减轻，皮肤硬度下降，关节活动有所恢复。高戈等[22]临床观察发现，丹参冻干粉针治疗硬皮病能明显改善皮肤硬肿、肢端麻木、关节疼痛等雷诺现象，缓解呼吸困难、干咳、肾衰等内脏受累症状，且未见不良反應。
1.3 自拟方 中医药治疗硬皮病经验丰富，诸医者的自拟方为临床治疗提供了更广阔的思路和方向。吴军[23]自拟和营消痹汤，药用薏苡仁、当归、黄芪、防风、熟地黄、川芎、菟丝子、牡丹皮、仙鹤草等治疗硬皮病患者，诸药合用，以调和营卫气血，攻邪补正兼施。随访半年后，患者皮损基本消失，仅少量色素脱失和色素沉着，且有效预防了内脏受累。边天羽[24]认为，硬皮病乃感受热毒之邪耗伤血液，损伤脉络，瘀血阻滞，肌肤失养而发病。予自拟硬皮病方，药用玄参、鸡血藤、蒲黄、延胡索、乳香、当归、夏枯草等，全方共奏清热活血解毒之功，随症加减约40剂，患者典型雷诺现象明显减轻。朱松柏[25]采用桂枝附子合剂治疗系统性硬化患者30例，方中桂枝、白附片温阳散寒通络，白芍柔肝止痛，麻黄散寒利水消肿，葛根生津通络，独活、防风、羌活通络利关节，桃仁、丹参、红花活血化瘀通经，生姜、大枣、甘草调药和中;对照组给予青霉胺片口服治疗。结果治疗组总有效率为93.34%，且在甲襞微循环检测积分、中医证候积分、皮肤硬度积分、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）方面明显优于对照组。
2 作用机制研究
目前，主要有血管异常、胶原异常和自身免疫异常3种有关硬皮病发病机制的假说被广泛认可[26]。
2.1 血管异常 硬皮病早期可出现纤维增生性闭塞性血管损伤，是其主要发病机制之一，患者可出现指尖溃疡、甲皱毛细血管扩张出血、雷诺现象等症状。邱路萍等[27]认为，针对早期血管“虚损”，应予以补肾益精以求补肾生脉之效。通过博莱霉素诱导的小鼠硬皮病模型与TGF-β1诱导的EndMT细胞模型模拟皮肤纤维化与血管病变，结果在补肾益精中药复方软皮汤2号方干预后，含药血清组血小板-内皮细胞黏附分子（CD31）较EndMT模型组升高，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1）及转录因子Snail-1表达水平则低于EndMT模型组。提示其血管保护作用可能与通过某些途径拮抗Snail介导的EndMT所参与的纤维增生性闭塞性血管损伤有关。张垚[28]观察麦门冬汤干预硬皮病后血管因子和其他病变的变化，发现麦门冬汤可改善和治疗皮肤硬化、血管损伤、肺间质纤维化等典型病变;进一步研究发现，可能与降低硬皮病模型小鼠血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）的含量以及血管紧张素Ⅱ（ANG-Ⅱ）、内皮素1（ET-1）水平有关。何伟[29]研究发现，向阳自创经验方温阳通络方可通过抑制VEGF的过度表达，在抑制血管内皮损伤及促使血管再生中发挥作用，其中淫羊藿、丹参、桂枝等被证实有调节血管内皮细胞、抑制血小板聚集、改善血管通透性等功效[30-32]。 2.2 自身免疫异常 硬皮病的发生与自身免疫机制失调有关，可见活化的T淋巴细胞浸润在硬皮病患者皮损组织中[33]。朴勇洙等[34]选用当归四逆汤化裁干预硬皮病，将患者随机分为中药组（当归四逆汤组）、西药组（D-青霉胺组）、中西医结合组（当归四逆汤联合D-青霉胺组），药物干预2个月后，各组抗核抗体（ANA）及抗Scl-70指标均明显降低;各组间抗Scl-70比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）;中药组与中西医结合组ANA比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。表明当归四逆汤对硬皮病患者ANA及抗Scl-70抗体治疗效果优于D-青霉胺，两者结合更为有效。此外，亦有研究发现，当归四逆汤可通过调控小鼠血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-10（IL-10）及白细胞介素-6（IL-16）等含量，调节TLR4/核转录因子-κB（NF-κB）蛋白的负反馈表达，从而发挥抗炎作用;介导免疫应答，对硬皮病模型小鼠皮肤起到保护作用[35]。卢海松等[36]针对肺虚络瘀型硬皮病采用加味补肺汤联合针灸疗法，对照组予以口服D-青霉胺、维生素B6，治疗组在此基础上给予加味补肺汤联合针灸治疗，结果2组患者治疗后的T淋巴细胞亚型CD8+指标水平较治疗前降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+则较治疗前均有提高，且治疗组的变化幅度、总有效率也明显高于对照组，提示加味补肺汤联合针灸治疗能有效调节患者失衡的免疫系统。
2.3 胶原异常 胶原异常参与硬皮病的发生、发展[37]。潘厚儒[38]通过皮下注射博来霉素建立硬皮病硬化期小鼠模型，观察活血除痹汤对皮损的干预效果。结果提示，该方可以抑制血小板衍生生长因子A（PDGFA）和TGF-β的含量，恢复活性氧（ROS）的正常生成代谢，并通过下调TGF-β/PDGFA使细胞外基质分解代谢正常，减少胶原的生成，表明该方可干预胶原合成增加，从而发挥治疗作用。陶茂灿等[11]予脾肾阳虚型硬皮病患者阳和汤化裁，发现该方可降低患者血清中结缔组织生长因子浓度，调控胶原过度表达合成纤维化，亦可通过提高基质金属蛋白酶1含量，下调基质金属蛋白酶抑制因子1和基质金属蛋白酶抑制因子2水平，促使胶原降解代谢和抑制胶原再生。TGF-β1、磷酸化Smad2/3（p-Smad2/3）的表达上调和Smad7的不足是硬皮病的常见表现[39-40]。有研究通过补肺清瘀颗粒组与西药对照组相关数据对比发现，该方可调控TGF-β1、p-Smad2/3、Smad7的表达，抑制TGF-β1/Smad信号通路传导，减少Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白的合成[41]。齐庆等[42]构建硬皮病小鼠疾病模型，发现软皮汤可通过下调p-SMAD3、上调FLI1改善硬皮病皮肤组织的纤维化程度。软皮汤以地黄为君药，地黄可显著减轻大鼠肾系膜细胞和胞外基质增生，上调Smad7的表达，抑制TGF-β1及Smad2的表达，因此可在一定程度上抑制肾纤维化[43-44]。
3 结 语
目前，硬皮病作为临床罕见病，相关理论仍有待探索和完善;同时，因为本病发病机制尚不明确，治疗仍缺乏非常有效的方法。中医药复方治疗硬皮病取得良好的临床疗效，尤其是在改善皮损和预防累及内脏病变等方面[45]。中药复方主要作用于血管、免疫、胶原3种途径，修复血管损伤，调节免疫异常，抑制胶原过度生成，在硬皮病治疗和研究上发挥着越来越重要的作用。但仍存在不足之處：①关于经方的药理研究相对较少，中成药提取和制剂技术尚未完全成熟，自拟方临床样本量有限，存在难以避免的个体差异，故需加强复方的临床科研设计，提高药物制剂技术，以找到疗效更佳、使用便捷且被广泛认可的方药;②本病在预防方面鲜有报道，因此加强宣传教育力度，重视一级预防是今后仍需努力的方向。相信今后在不断研究探索中，中药复方将为临床治疗研究提供更广阔的前景。
参考文献
[1] MOSTMANS Y，CUTOLO M，GIDDELO C，et al.The role of endothelial cells in the vasculopathy of systemic sclerosis：a systematic review[J].Autoimmun Rev，2017，16（8）：774-786.
[2] SHAH AA，HUMMERS LK，CASCIOLA-ROSEN L，et al.Examination of autoantibody status and clinical features associated with cancer risk and cancer-associated scleroderma[J].Arthritis Rheumatol，2015，67（4）：1053-1061.
[3] 贾丽梅，曲艺.系统性硬皮病112例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志，2004，18（12）：27-28.
[4] SHAH AA，CASCIOLA-ROSEN L.Mechanistic and clinical insights at the scleroderma-cancer interface[J].J Scleroderma Relat Disord，2017，2（3）：153-159.
[5] WU W，JORDAN S，GRAF N，et al.Progressive skin fibrosis is associated with a decline in lung function and worse survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis in the European Scleroderma Trials and Research（EUSTAR）cohort[J].Ann Rheum Dis，2019，78（5）：648-656. [6] 王晓佳，姬海燕，邸益红，等.系统性硬皮病流行病学回顾性分析[J].中国病案，2020，21（8）：51-54.
[7] 康志强，王辰，孟凡征.中医外治法综合治疗硬皮病验案[J].医学理论与实践，2020，33（16）：2776.
[8] 李满意，刘红艳，陈传榜，等.皮痹的证治[J].风湿病与关节炎，2020，9（8）：59-63.
[9] 曹玉璋，董彬，房定亚.中医药治疗硬皮病的思路与方法探讨[J].北京中医药大学学报（中医临床版），2010，17（5）：32-34.
[10] 王洪彬，崔建美，赵舒，等.基于数据挖掘的中药防治硬皮病规律研究[J].世界科学技术-中医药现代化，2014，16（9）：1922-1926.
[11] 陶茂灿，贺倩倩，孙丹，等.阳和汤加减方治疗脾肾阳虚型系统性硬皮病临床疗效观察及机制探讨[J].浙江中医药大学学报，2016，40（6）：445-450.
[12] 吴德鸿，李正富，范永升.范永升教授治疗硬皮病经验[J].中华中医药杂志，2015，30（6）：1990-1992.
[13] 刘棒，李森贤，杜羽，等.范永升应用黄芪桂枝五物汤加减治疗硬皮病经验举隅[J].浙江中医药大学学报，2019，43（5）：418-419，423.
[14] 刘俊.加味消风散治疗局限性硬皮病体会[J].实用中医药杂志，2019，35（7）：899.
[15] 张秦.周乃玉教授治疗风湿病经方验案分析[J].风湿病与关节炎，2013，2（12）：44-47.
[16] 郭艳，毛雪.探讨中药处方点评对中成药合理应用的积极影响[J].延安大学学报（医学科学版），2020，18（3）：75-78.
[17] 吴修红，胡妮娜，李宝龙，等.赤芍与白芍脐中穴给药的药理作用比较研究[J].针灸临床杂志，2014，30（5）：54-56.
[18] 张丽霞，古萍，王倩，等.白芍总苷对硬皮病小鼠的治疗作用及机制研究[J].成都医学院学报，2017，12（2）：150-154，165.
[19] 张扬，顾菲，汪悦.白芍总苷辅助治疗系统性硬化症的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2017，37（7）：785-788.
[20] 曾洲平，黎超伟，苏春志，等.补肺清瘀颗粒治疗硬皮病的临床疗效分析[J].深圳中西医结合杂志，2015，25（4）：152-153.
[21] 廖金光.积雪苷片内服联合中药外敷治疗局限性硬皮病疗效观察[J].实用中医药杂志，2018，34（7）：779-780.
[22] 高戈，王欣，田静，等.注射用丹参治疗局限型系统性硬化病的临床疗效及其作用机制[J].中国新药与临床杂志，2012，31（2）：107-109.
[23] 洪昊苏，熊丽花，余曼，等.吴军用和营消痹汤治疗硬皮病经验[J].实用中医药杂志，2016，32（1）：80-81.
[24] 杨静雯，闫学文.边天羽教授辨证论治硬皮病临床经验总结[J].内蒙古中医药，2019，38（7）：86-87.
[25] 朱松柏.温阳通络法治疗寒湿痹阻型系统性硬化的临床观察[D].昆明：云南中医学院，2017.
[26] CUILING M，ZHUOTONG Z，QIANCHENG D，et al.Imbalance between T helper 17 and regulatory T cell subsets plays a significant role in the pathogenesis of systemic sclerosis[J].Biomed Pharmacothe，2018，108（1）：177-183.
[27] 邱路萍，田永贞，张佳林，等.补肾益精法对系统性硬皮病血管内皮间质转化的影响[J].上海中医药大学学报，2017，31（1）：63-68.
[28] 张垚.麦门冬汤对SSc小鼠VEGF、PDGF、ET-1、ANG-Ⅱ含量的影响[D].郑州：河南中医药大学，2018.
[29] 何伟.温阳活血通络方抑制博来霉素诱导的硬皮病小鼠皮肤纤维化的实验研究[D].恩施：湖北民族学院，2016.
[30] 刘涛，覃新程，李维仁，等.淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ对内皮细胞eNOS表达和NOS活性的影响[J].北京大学学报（医学版），2011，43（4）：500-504.
[31] 隋玉玲.丹参多酚酸盐的药理作用与临床应用研究进展[J].临床合理用药杂志，2017，10（23）：178-180.
[32] 肖培根.新编中药志[M].3卷.北京：化学工业出版社，2002：575.
[33] 赵云，李建勤，黄长征.细胞因子与硬皮病研究进展[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2017，16（2）：171-173.
[34] 朴勇洙，于洋洋.当归四逆汤对系统性硬化病患者抗核抗体及抗Scl-70抗体影响的研究[J].中医药导报，2017，23（13）：93-95.
[35] 魏慧玲，王海山，杨伟娜.当归四逆汤对硬皮病模型小鼠血清炎症因子表达及TLR4/NF-κB信号通路的影响[J].中国医院用药评价与分析，2020，191（5）：57-60.
[36] 卢海松，刘学伟.加味补肺汤联合针灸治疗肺虚络瘀型系统性硬皮病[J].吉林中医药，2019，39（7）：962-965.
[37] 万伟国，刘佳滟，郑洪.2019年美国风湿病学会系统性硬化症/局灶性硬皮病进展[J].内科理论与实践，2020，15（4）：211-215.
[38] 潘厚儒.活血除痹汤干预硬皮病硬化期模型小鼠皮损的作用研究[D].北京：北京中医药大学，2016.
[39] 刘文丽，穆欣，张键.硬皮病患者皮损中Smad3与Smad7 mRNA的表达及检测意义[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2017，16（6）：485-488.
[40] 赵会平，肖嵘，刘伏友，等.Smad家族与硬皮病[J].国外医学：生理、病理科学与临床分册，2005，25（2）：169-171.
[41] 杭煜宇.补肺清瘀颗粒对硬皮病模型小鼠肺及皮肤组织中Smad2、Smad3、Smad7、CTGF表达的影响[D].南京：南京中医药大学，2016.
[42] 齐庆，李永贤，陈英杰，等.软皮汤对硬皮病小鼠模型皮肤组织中p-SMAD3、FLI1因子表达的影响[J].湖南中医药大学学报，2014，34（9）：19-22，65.
[43] 章永紅.地黄对小鼠实验性肾病模型的作用[J].河南中医，1999，24（2）：27-28，72.
[44] 唐雪栋，林瑞霞，杨青，等.地黄提取物对Smads信号通路影响的实验研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2008，9（8）：684-686.
[45] 杨雪，邹和建.硬皮病治疗研究进展及治疗指南演变[J].药学进展，2019，43（4）：261-268.
收稿日期：2021-05-18;修回日期：2021-06-25