论文部分内容阅读
摘要：目的：探讨辛伐他汀片粉末的直接压片工艺。方法：以新型速释直接压片作为辅料，将可压性强和流动性好的稀释剂筛选出来，从而建立直接压片工艺。通过多种试验方式检测辛伐他汀片的性状、溶出度、含量及相关物质。结果：以直接压片工艺制备辛伐他汀片具有良好的稳定性，样品含量、外观、溶出度及相关物质均未发生明显变化。在45min时溶出度最佳，可达95%以上。结论：以直接压片工艺制备辛伐他汀片的质量问题，不会引起辛伐他汀片降解，操作简便，具有一定实用性。
关键词：辛伐他汀片；直接压片工艺；检测
他汀类药物属于调血脂类药物，近年来辛伐他汀的生产和使用量逐年增加，但其制剂降解问题严重，尤其是采用湿法制粒工艺或辅料选择不当的情况下，极易引起辛伐他汀降解，有关物质增加。为保证辛伐他汀片的稳定性，本文探讨辛伐他汀片粉末的直接压片工艺，以促进辛伐他汀降解问题的有效解决，仅供相关人员参考。
1 仪器与试药
1.1仪器
在本次试验研究中，以ZRS6型智能溶出试验仪、高效液相色谱仪及其色谱工作站作为主要试验仪器，以DP/30A单冲压片机作为辅助仪器。
1.2试药
本次试验研究中微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖为主要试验药品，选用北京完胜药业所产的辛伐他汀原料，并以北京市药品检定所标定的纯度为99.9%的辛伐他汀作为对照品。
2 处方与制备
2.1处方设计
在本次试验中，以微晶纤维素和乳糖作为作为稀释剂，二者属于粉末直接压片工艺的优质辅料，能够保证试验的顺利进行。以微晶纤维素作为稀释剂和润滑剂，因其具有良好的流动性，在直接压片工艺下有助于改善辛伐他汀片粉末的流动性。粒度较大的乳糖往往具备较好的流动性，但其片面光洁度不佳，而粒度较小的乳糖其流动性也不好，但整体片面光洁度尚佳。由于辛伐他汀本身润滑性不足，试验中主要是通过润滑剂来改善粉末的流动性。在本次试验研究中，以粉末流动性、片剂外观作为主要考察指标，并衡量辛伐他汀片的硬度计崩解时限。确保试验研究的顺利开展。
2.2辅料选取
2.2.1稀释剂的选取
在本次试验研究中，以微晶纤维素和乳糖作为稀释剂，按照微晶纤维素和乳糖含量的不同，共分为四个處方。处方1：每片中添加乳糖70mg，微晶纤维素20mg；处方2：每片中添加软50mg，微晶纤维素40mg；处方3：每片中添加乳糖30mg，微晶纤维素60mg；处方4：每片中添加微晶纤维素90mg。每片中加入5mg辛伐他汀，混合均匀后，对休止角进行准确测定后，采取直接压片工艺进行处理。对辛伐他汀的性能进行综合分析，具体结果如表1所示。
研究结果显示，辛伐他汀片剂的硬度随着微晶纤维素的用量逐渐加大而增大，并且崩解时间也随之延长，尤其是处方2在试验中表现出良好的适用性，其外观良好，硬度使用中，具有一定可压性切崩解时限适宜，最大程度上满足辛伐他汀片的生产需求，因此在实际生产中可以处方2作为基础处方，以保证药品生产质量。
2.2.2润滑剂的筛选
在本次试验研究中，在处方2条件下，选用微粉硅胶和硬脂酸镁作为润滑剂，共三种处方，处方5：每片中含微粉硅胶4mg；处方6：每片中含硬脂酸镁4mg；处方7：每片中含微粉硅胶和硬脂酸镁各2mg，对三种处方下粉末流动性进行观察和对比，结果表明，两种润滑剂均具备改善粉末流动性的功效，将微粉硅胶和硬脂酸镁配合使用效果更佳，因此在辛伐他汀片粉末的直接压片工艺中，以微粉硅胶和硬脂酸镁作为润滑剂。
在选定润滑剂的基础上，合理控制用量，以保证筛选操作的准确进行。在这一过程中，共有三种处方，处方8：每片中加入2mg润滑剂；处方9：每片中加入4mg润滑剂；处方10：每片中加入8mg润滑剂，结果显示，三种床下粉末休止角不同，随着用量由4mg向2mg递减时，休止角明显增大，当用量增加至8mg时，休止角无明显减小，此种情况下，可以当每片中润滑剂用量为4mg时，润滑剂效果最佳。
2.3处方
在本次辛伐他汀片粉末的直接压片工艺中，以5g辛伐他汀、40g微晶纤维素、50g乳糖、2g微粉硅胶、2g硬脂酸镁以及0.1g叔丁基-4羟基苯甲醚作为处方。
2.4制备工艺
在制备过程中，将叔丁基-4羟基苯甲醚与5g乳糖进行研磨过筛后，与辛伐他汀混合，而后将剩余乳糖与辛伐他汀及处方中的其他材料按照等量递增的方式进行混合过筛，以7mm浅凹冲冲头压片的冲模进行制备，适度调整压力，以改善片剂硬度，从而提高压片质量。
2.5粉末休止角的测定
在本次试验中，以固定漏斗发对粉末的休止角进行准确测定，结果显示为40°。
3 质量考察
3.1性状
本品为白色片
3.2含量测定
测定3批辛伐他汀片含量，结果见表2。
3.3回收率实验
配制0.08、0.10、0.12g·L，3个不同浓度的溶液，按处方量加入辅料后，按照含量测定方法测定，回收率分别为99.8%、100.0%、100.2%，，表明辅料不干扰辛伐他汀的测定。
3.4含量均匀度
含量均匀度（A+ 1.80S）分别为2.0、2.8、2.6。
3.5稳定性
按中华人民共和国药典2000年版二部附录XIXC进行。辛伐他汀片经影响因素试验（露置考察10d）、加速试验及长期试验（铝塑包装考察6个月），检测其性状、溶出度、含量及有关物质。结果表明，本工艺制备的辛伐他汀片在铝塑包装条件下稳定性良好。
4 讨论
辛伐他汀在湿热、氧化条件下不稳定，在碱性条件可以完全降解。若用常规湿法制粒压片，受湿热及辅料影响易发生含量下降、降解产物增加的情况。为此，采用粉末直接压片可避免受湿热以及碱性条件的影响。
直接压片工艺，省时节能，操作简单，是一种比较实用的压片技术。进口微晶纤维素的流动性较国产的好，解决粉末直接压片工艺流动性问题；乳糖流动性较好，其流动性大小和粒径有关，粒径越大，流动性越好。因此，微晶纤维素和乳糖作为稀释剂用于辛伐他汀片粉末直接压片工艺。主药辛伐他汀本身润滑性较差，微粉硅胶、硬脂酸镁作为润滑剂使用。采用粉末直接压片制备辛伐他汀片，质量稳定，操作简单，可以解决辛伐他汀片的降解问题。
参考文献：
[1] 辛正洪，宋梦薇，葛志强 辛伐他汀片粉末的直接压片工艺[J]. 《中国医院药学杂志》， 2005， 25（12）：1194-1195
[2] 黄静 粉末直接压片工艺[J]. 《科技创业家》， 2013（15）
[3] 赵静 辛伐他汀片的处方工艺優化[J]. 《河北工业科技》， 2011， 28（1）：30-32
关键词：辛伐他汀片；直接压片工艺；检测
他汀类药物属于调血脂类药物，近年来辛伐他汀的生产和使用量逐年增加，但其制剂降解问题严重，尤其是采用湿法制粒工艺或辅料选择不当的情况下，极易引起辛伐他汀降解，有关物质增加。为保证辛伐他汀片的稳定性，本文探讨辛伐他汀片粉末的直接压片工艺，以促进辛伐他汀降解问题的有效解决，仅供相关人员参考。
1 仪器与试药
1.1仪器
在本次试验研究中，以ZRS6型智能溶出试验仪、高效液相色谱仪及其色谱工作站作为主要试验仪器，以DP/30A单冲压片机作为辅助仪器。
1.2试药
本次试验研究中微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁、乳糖为主要试验药品，选用北京完胜药业所产的辛伐他汀原料，并以北京市药品检定所标定的纯度为99.9%的辛伐他汀作为对照品。
2 处方与制备
2.1处方设计
在本次试验中，以微晶纤维素和乳糖作为作为稀释剂，二者属于粉末直接压片工艺的优质辅料，能够保证试验的顺利进行。以微晶纤维素作为稀释剂和润滑剂，因其具有良好的流动性，在直接压片工艺下有助于改善辛伐他汀片粉末的流动性。粒度较大的乳糖往往具备较好的流动性，但其片面光洁度不佳，而粒度较小的乳糖其流动性也不好，但整体片面光洁度尚佳。由于辛伐他汀本身润滑性不足，试验中主要是通过润滑剂来改善粉末的流动性。在本次试验研究中，以粉末流动性、片剂外观作为主要考察指标，并衡量辛伐他汀片的硬度计崩解时限。确保试验研究的顺利开展。
2.2辅料选取
2.2.1稀释剂的选取
在本次试验研究中，以微晶纤维素和乳糖作为稀释剂，按照微晶纤维素和乳糖含量的不同，共分为四个處方。处方1：每片中添加乳糖70mg，微晶纤维素20mg；处方2：每片中添加软50mg，微晶纤维素40mg；处方3：每片中添加乳糖30mg，微晶纤维素60mg；处方4：每片中添加微晶纤维素90mg。每片中加入5mg辛伐他汀，混合均匀后，对休止角进行准确测定后，采取直接压片工艺进行处理。对辛伐他汀的性能进行综合分析，具体结果如表1所示。
研究结果显示，辛伐他汀片剂的硬度随着微晶纤维素的用量逐渐加大而增大，并且崩解时间也随之延长，尤其是处方2在试验中表现出良好的适用性，其外观良好，硬度使用中，具有一定可压性切崩解时限适宜，最大程度上满足辛伐他汀片的生产需求，因此在实际生产中可以处方2作为基础处方，以保证药品生产质量。
2.2.2润滑剂的筛选
在本次试验研究中，在处方2条件下，选用微粉硅胶和硬脂酸镁作为润滑剂，共三种处方，处方5：每片中含微粉硅胶4mg；处方6：每片中含硬脂酸镁4mg；处方7：每片中含微粉硅胶和硬脂酸镁各2mg，对三种处方下粉末流动性进行观察和对比，结果表明，两种润滑剂均具备改善粉末流动性的功效，将微粉硅胶和硬脂酸镁配合使用效果更佳，因此在辛伐他汀片粉末的直接压片工艺中，以微粉硅胶和硬脂酸镁作为润滑剂。
在选定润滑剂的基础上，合理控制用量，以保证筛选操作的准确进行。在这一过程中，共有三种处方，处方8：每片中加入2mg润滑剂；处方9：每片中加入4mg润滑剂；处方10：每片中加入8mg润滑剂，结果显示，三种床下粉末休止角不同，随着用量由4mg向2mg递减时，休止角明显增大，当用量增加至8mg时，休止角无明显减小，此种情况下，可以当每片中润滑剂用量为4mg时，润滑剂效果最佳。
2.3处方
在本次辛伐他汀片粉末的直接压片工艺中，以5g辛伐他汀、40g微晶纤维素、50g乳糖、2g微粉硅胶、2g硬脂酸镁以及0.1g叔丁基-4羟基苯甲醚作为处方。
2.4制备工艺
在制备过程中，将叔丁基-4羟基苯甲醚与5g乳糖进行研磨过筛后，与辛伐他汀混合，而后将剩余乳糖与辛伐他汀及处方中的其他材料按照等量递增的方式进行混合过筛，以7mm浅凹冲冲头压片的冲模进行制备，适度调整压力，以改善片剂硬度，从而提高压片质量。
2.5粉末休止角的测定
在本次试验中，以固定漏斗发对粉末的休止角进行准确测定，结果显示为40°。
3 质量考察
3.1性状
本品为白色片
3.2含量测定
测定3批辛伐他汀片含量，结果见表2。
3.3回收率实验
配制0.08、0.10、0.12g·L，3个不同浓度的溶液，按处方量加入辅料后，按照含量测定方法测定，回收率分别为99.8%、100.0%、100.2%，，表明辅料不干扰辛伐他汀的测定。
3.4含量均匀度
含量均匀度（A+ 1.80S）分别为2.0、2.8、2.6。
3.5稳定性
按中华人民共和国药典2000年版二部附录XIXC进行。辛伐他汀片经影响因素试验（露置考察10d）、加速试验及长期试验（铝塑包装考察6个月），检测其性状、溶出度、含量及有关物质。结果表明，本工艺制备的辛伐他汀片在铝塑包装条件下稳定性良好。
4 讨论
辛伐他汀在湿热、氧化条件下不稳定，在碱性条件可以完全降解。若用常规湿法制粒压片，受湿热及辅料影响易发生含量下降、降解产物增加的情况。为此，采用粉末直接压片可避免受湿热以及碱性条件的影响。
直接压片工艺，省时节能，操作简单，是一种比较实用的压片技术。进口微晶纤维素的流动性较国产的好，解决粉末直接压片工艺流动性问题；乳糖流动性较好，其流动性大小和粒径有关，粒径越大，流动性越好。因此，微晶纤维素和乳糖作为稀释剂用于辛伐他汀片粉末直接压片工艺。主药辛伐他汀本身润滑性较差，微粉硅胶、硬脂酸镁作为润滑剂使用。采用粉末直接压片制备辛伐他汀片，质量稳定，操作简单，可以解决辛伐他汀片的降解问题。
参考文献：
[1] 辛正洪，宋梦薇，葛志强 辛伐他汀片粉末的直接压片工艺[J]. 《中国医院药学杂志》， 2005， 25（12）：1194-1195
[2] 黄静 粉末直接压片工艺[J]. 《科技创业家》， 2013（15）
[3] 赵静 辛伐他汀片的处方工艺優化[J]. 《河北工业科技》， 2011， 28（1）：30-32