论文部分内容阅读
摘要：目的：探讨癌胚抗原（CEA）与无淋巴结转移型（pN0）结直肠癌（CRC）的临床特征及预后关系。 方法：回顾性分析了接受根治性手术的402例pTXN0M0 CRC患者。CEA水平的截点采用X-tile分析，计算出截止点为5.5ng/ml。按此截点进行分组：高CEA水平组（n=101;CEA> 5.5ng/ml）、低CEA水平组（n=301;CEA≤ 5.5ng/ml）。使用Pearson的χ2或Fisher精确检验比较临床病理特征，并使用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。此外，使用COX 回归方法进行了单变量和多变量分析。 结果：在高CEA组中，T3-4分期（83.2%vs 63.5%，P= 0.003）和血管癌栓（31.7%vs 13.6%，P= 0.000）的比例均高于低CEA组，其余指标均未见显着差异（P> 0.05）。高CEA水平的pN0 CRC患者的5年总生存期（OS）明显较低（74.31%vs 88.23%，P< 0.05）。COX多因素分析显示，T期（OR=1.716）和CEA（OR=1.984）是pN0 CRC的重要预后因素（P <0.05）。 结论：术前CEA水平超过5.5ng/ml的pN0 CRC病例，其死亡风险增加1.912倍，预示着更差的临床特征和不利的预后情况。
关键词：癌胚抗原，结直肠癌，X-tile，5年生存率
【中图分类号】R574.63 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）02-180-02
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是常见的恶性行肿瘤，其预后往往较好。除肿瘤淋巴结转移以外，CRC的预后可能还会受到其他因素的影响，例如分化程度、脉管癌栓、肿瘤浸润深度和肿瘤负荷[1]。目前，通常采用TNM分期进行疗效评估，其中病理淋巴结阴性（pN0）代表一组可靠的生物学行为，往往提示较好的预后状态。然而，临床上有部分pN0的患者出现远处转移，预后较差。因此，本课题拟寻求淋巴结转移以外的生物学因子进行临床疗效预判。
癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）是一种细胞内粘附分子，临床上是CRC血清监测指标中最常用的标志物之一[2]。迄今为止，许多研究认为血清高CEA表达与肿瘤的复发、转移密切相关，并常常提示不良预后[3，4]。然而，也有部分研究报告了不一致的结果，认为CEA并不能有效预测CRC的预后[5]。这可能与CEA的临界值设定、入选标准、样本量大小有关。为验证上述问题，本中心进行了大样本回顾性研究，并根据生存时间重新设定了CEA的最佳临界值，旨在探讨术前血清CEA与临床病理特征和预后信息之间的关系。
1 资料与方法
1.1病例选择
2013年1月至2016年1月，在贵港市人民医院胃肠外科对832例行根治性手术的CRC患者进行了回顾性分析。其中，根据TNM分类的第8版，有402名pN0可切除的CRC患者患有pTxN0M0期。这些患者的数据被纳入一个前瞻性维护的数据库中。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准如下：1）pN0可切除的CRC;2）经组织病理学证实的腺癌;3）适合手术的身体素质;4）接受了根治性手术。排除标准如下：1）年龄大于85岁;2）伴随的其他癌症;3）远处转移性疾病;4）非治愈性切除;5）多发原发性恶性肿瘤，6）手术后30天内的死亡率。
1.3手术方案
该研究中的所有患者均进行了标准的D2根治性手术。根据第8版NCCN指南的指南，使用标准化技术确定淋巴结清扫[6]。
1.4随访标准
随访标准：对所有患者进行随访，包括门诊、发信或电话采访。上次随访时间为2020年1月1日，随访率91.95%（765/832），并将其记录在数据库中。所有受试者均书面同意研究方案，该方案已得到贵港市人民医院伦理委员会的批准。
1.5统计分析
使用SPSS 19.0软件进行统计分析。使用Fisher精确检验或卡方检验比较基线特征的分布。使用X-tile生成和分析CEA临界点，该程序从生存的角度对分类CEA的log-rankχ2统计量确定最小P值的临界值。提取有意义的因素以进行进一步分析，这是通过使用逻辑回归方法进行的。通过Kaplan-Meier方法计算总的生存概率，并通过对数秩检验评估差异。P<0.05值被认为具有统计学意义。
2.结果
2.1临床病理因素与CEA的相关性分析
按X-tile图显示，CEA的最佳临界点为5.5ng/ml，pN0期的CRC患者分为两组：CEA> 5.5ng/ml的CRC患者（n=101）、CEA≤ 5.5ng/ml（n=301）區分预后能力最强，χ2值为9.31，相对风险比为1：2.09。
2.2临床病理特征
根据TNM系统的第8版，本研究共招募了402名pTxN0M0 CRC患者。表1总结了患者的临床特征。结果提示：高CEA组（CEA> 5.5ng/ml）中，T3-4分期（83.2% vs 63.5%，P=0.003）和血管癌栓（31.7% vs 13.6%，P=0.000）的比例高于阴性组。其余指标如：年龄、性别、部位、分化程度、神经浸润均未见明显差异（P>0.05）。 2.3生存分析
圖2A显示了pN0期CRC患者的5年生存率分布，高CEA组（CEA> 5.5ng/ml）的pN0期CRC患者的5年生存率明显较低（74.31%vs 88.23%，P <0.05，图2B）。
2.4单因素及多因素分析
单因素分析表明性别（OR=1.717），CEA（OR=1.915），T分期（OR=1.903）和血管癌栓（OR=1.762）是独立的危险预后因素（P<0.05）。进一步的COX多变量分析显示，T分期（OR=1.716）、CEA（OR=1.984）是pN0 CRC的重要预后因素（P <0.05）。
3.讨论
CEA是CRC临床实践中最常用的临床监测指标之一。研究发现：当CEA高表达时往往与肿瘤负荷有关，提示较差的生物行为学行为，更差的预后[7，8]。但目前评估pN0 CRC与CEA的预后关系的研究仍较少，先前的临床研究，由于不同的参考临界点的划定不统一，样本量大小的限制，也得到不同的结论。本研究回顾性收集3年根治性CRC病例，并进行有效随访，随访率达91.95%，能够有效说明生存情况。同时，剔除异质性病例，并从中筛选pN0 CRC病例402例，能够初步反映此类病例的临床情况。
目前，关于pN0 CRC病例CEA的截点值尚未统一[9，10]。在本研究中，临界点适用于5.5ng/ml。同时，我们还对临床病理基线进行了亚组分析。在高CEA组血管癌栓的比例显著高于阴性组（31.7%vs 13.6%，P=0.000），这说明pN0期的高CEA的患者（CEA> 5.5ng/ml）可能处于较高风险中，临床上术后随访过程中，应该对人群给予更多临床关注。尽管CEA的生物学功能尚不完全清楚，但数十年来CEA与癌症侵袭性的密切相关性已为人所知[11]。具体而言，在浸润深度较深的患者中，伴高CEA状态（> 5.5ng/ml）的患者比例较大（T3-4，83.2%vs 63.5%，P= 0.003）。该数据支持认为：当伴随CEA高表达状态时（> 5.5ng/ml），pN0期的CRC患者可能具备较差的生物学行为[11，12]。
目前，血清CEA水平对生存率的预后影响存在不同观点，主要是因为研究之间存在显着的异质性。高CEA患者的生存率较差，可能与肿瘤行为特征较差和肿瘤行为不良有关。本数据中，CEA高表达状态时（> 5.5ng/ml），pN0 CRC患者的5年生存率明显较差（74.31%vs 88.23%，P< 0.05），认为术前CEA高水平状态（> 5.5ng/ml）与pN0 CRC的较差预后相关，观点必须与以前的研究相一致[11，12]。
先前学者还认为血清CEA升高与肿瘤深度（T分期），淋巴转移和TNM分期以及肝转移有关[13，14] ，是一个独立的预后危险因素。本研究通过COX多因素分析验证，结果显示T分期（OR=1.716）和CEA（OR=1.984）是pN0 CRC病例的重要预后因素，表明这两个因素与生存率密切相关。进一步的分析表明，对于pN0 CRC患者，T分期（OR=1.912）是高CEA组的客观危险因素。对于pN0 CRC患者术后随访，CEA的分界点设定为5.5ng/ml，可产生最佳的预后判别能力。当CEA> 5.5ng/ml，提示较差的预后，可能增加死亡率近一倍。
参考文献
[1]AL OMARI A， ABDELKHALEQ H， AL-HUSSAINI M， et al. Validation of the Survival Benefits of Metformin in Middle Eastern Patients With Type II Diabetes Mellitus and Colorectal Cancer[J]. J Glob Oncol， 2018， 4）： 1-10. DOI： 10.1200/JGO.18.00018.
[2]PRAGER G W， BRAEMSWIG K H， MARTEL A， et al. Baseline carcinoembryonic antigen （CEA） serum levels predict bevacizumab-based treatment response in metastatic colorectal cancer[J]. Cancer Sci， 2014， 105（8）： 996-1001. DOI： 10.1111/cas.12451.
[3]EFTEKHAR E， NAGHIBALHOSSAINI F. Carcinoembryonic antigen expression level as a predictive factor for response to 5-fluorouracil in colorectal cancer[J]. Molecular biology reports， 2014， 41（1）： 459-466. DOI： 10.1007/s11033-013-2880-0.
[4]LITVAK A， CERCEK A， SEGAL N， et al. False-positive elevations of carcinoembryonic antigen in patients with a history of resected colorectal cancer[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network ： JNCCN， 2014， 12（6）： 907-913. DOI： PMID： 24925201. [5]SUN Z， WANG F， ZHOU Q， et al. Pre-operative to post-operative serum carcinoembryonic antigen ratio is a prognostic indicator in colorectal cancer[J]. Oncotarget， 2017， 8（33）： 54672-54682. DOI： 10.18632/oncotarget.17931.
[6]TSAI Y C， HSIAO W H， LIN S H， et al. Genomic single nucleotide polymorphisms in the offspring of gastric cancer patients predispose to spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia after H. pylori infection[J]. Journal of biomedical science， 2015， 22（16. DOI： 10.1186/s12929-015-0121-7.
[7] UCAR E， SEMERCI E， USTUN H， et al. Prognostic value of preoperative CEA， CA 19-9， CA 72-4， and AFP levels in gastric cancer[J]. Advances in therapy， 2008， 25（10）： 1075-1084. DOI：10.1007/s12325-008-0100-4.
[8]DENG K， YANG L， HU B， et al. The prognostic significance of pretreatment serum CEA levels in gastric cancer： a meta-analysis including 14651 patients[J]. PloS one， 2015， 10（4）： e0124151. DOI： 10.1371/journal.pone.0124151.
[9]SHINKINS B， NICHOLSON B D， JAMES T， et al. What carcinoembryonic antigen level should trigger further investigation during colorectal cancer follow-up？ A systematic review and secondary analysis of a randomised controlled trial[J]. Health technology assessment， 2017， 21（22）： 1-60. DOI： 10.3310/hta21220.
[10]SORENSEN C G， KARLSSON W K， POMMERGAARD H C， et al. The diagnostic accuracy of carcinoembryonic antigen to detect colorectal cancer recurrence - A systematic review[J]. Int J Surg， 2016， 25（134-144. DOI： 10.1016/j.ijsu.2015.11.065.
[11]CHEN S， CHEN Y B， LI Y F， et al. Normal carcinoembryonic antigen indicates benefit from perioperative chemotherapy to gastric carcinoma patients[J]. World journal of gastroenterology， 2012， 18（29）： 3910-3916. DOI： 10.3748/wjg.v18.i29.3910.
[12]SCHMIT S L， EDLUND C K， SCHUMACHER F R， et al. Novel Common Genetic Susceptibility Loci for Colorectal Cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute， 2018， DOI： 10.1093/jnci/djy099.
[13]WADA N， KUROKAWA Y， MIYAZAKI Y， et al. The characteristics of the serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 levels in gastric cancer cases[J]. Surgery today， 2017， 47（2）： 227-232. DOI： 10.1007/s00595-016-1408-3.
[14]CHAE H D， KIM I H. Prognostic significance of CEA expression by RT-PCR in peritoneal wash from patients with gastric cancer： result of a 5-year follow-up after curative resection[J]. Scand J Gastroenterol， 2016， 51（8）： 956-960. DOI： 10.3109/00365521.2016.1172339.
关键词：癌胚抗原，结直肠癌，X-tile，5年生存率
【中图分类号】R574.63 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）02-180-02
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是常见的恶性行肿瘤，其预后往往较好。除肿瘤淋巴结转移以外，CRC的预后可能还会受到其他因素的影响，例如分化程度、脉管癌栓、肿瘤浸润深度和肿瘤负荷[1]。目前，通常采用TNM分期进行疗效评估，其中病理淋巴结阴性（pN0）代表一组可靠的生物学行为，往往提示较好的预后状态。然而，临床上有部分pN0的患者出现远处转移，预后较差。因此，本课题拟寻求淋巴结转移以外的生物学因子进行临床疗效预判。
癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）是一种细胞内粘附分子，临床上是CRC血清监测指标中最常用的标志物之一[2]。迄今为止，许多研究认为血清高CEA表达与肿瘤的复发、转移密切相关，并常常提示不良预后[3，4]。然而，也有部分研究报告了不一致的结果，认为CEA并不能有效预测CRC的预后[5]。这可能与CEA的临界值设定、入选标准、样本量大小有关。为验证上述问题，本中心进行了大样本回顾性研究，并根据生存时间重新设定了CEA的最佳临界值，旨在探讨术前血清CEA与临床病理特征和预后信息之间的关系。
1 资料与方法
1.1病例选择
2013年1月至2016年1月，在贵港市人民医院胃肠外科对832例行根治性手术的CRC患者进行了回顾性分析。其中，根据TNM分类的第8版，有402名pN0可切除的CRC患者患有pTxN0M0期。这些患者的数据被纳入一个前瞻性维护的数据库中。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准如下：1）pN0可切除的CRC;2）经组织病理学证实的腺癌;3）适合手术的身体素质;4）接受了根治性手术。排除标准如下：1）年龄大于85岁;2）伴随的其他癌症;3）远处转移性疾病;4）非治愈性切除;5）多发原发性恶性肿瘤，6）手术后30天内的死亡率。
1.3手术方案
该研究中的所有患者均进行了标准的D2根治性手术。根据第8版NCCN指南的指南，使用标准化技术确定淋巴结清扫[6]。
1.4随访标准
随访标准：对所有患者进行随访，包括门诊、发信或电话采访。上次随访时间为2020年1月1日，随访率91.95%（765/832），并将其记录在数据库中。所有受试者均书面同意研究方案，该方案已得到贵港市人民医院伦理委员会的批准。
1.5统计分析
使用SPSS 19.0软件进行统计分析。使用Fisher精确检验或卡方检验比较基线特征的分布。使用X-tile生成和分析CEA临界点，该程序从生存的角度对分类CEA的log-rankχ2统计量确定最小P值的临界值。提取有意义的因素以进行进一步分析，这是通过使用逻辑回归方法进行的。通过Kaplan-Meier方法计算总的生存概率，并通过对数秩检验评估差异。P<0.05值被认为具有统计学意义。
2.结果
2.1临床病理因素与CEA的相关性分析
按X-tile图显示，CEA的最佳临界点为5.5ng/ml，pN0期的CRC患者分为两组：CEA> 5.5ng/ml的CRC患者（n=101）、CEA≤ 5.5ng/ml（n=301）區分预后能力最强，χ2值为9.31，相对风险比为1：2.09。
2.2临床病理特征
根据TNM系统的第8版，本研究共招募了402名pTxN0M0 CRC患者。表1总结了患者的临床特征。结果提示：高CEA组（CEA> 5.5ng/ml）中，T3-4分期（83.2% vs 63.5%，P=0.003）和血管癌栓（31.7% vs 13.6%，P=0.000）的比例高于阴性组。其余指标如：年龄、性别、部位、分化程度、神经浸润均未见明显差异（P>0.05）。 2.3生存分析
圖2A显示了pN0期CRC患者的5年生存率分布，高CEA组（CEA> 5.5ng/ml）的pN0期CRC患者的5年生存率明显较低（74.31%vs 88.23%，P <0.05，图2B）。
2.4单因素及多因素分析
单因素分析表明性别（OR=1.717），CEA（OR=1.915），T分期（OR=1.903）和血管癌栓（OR=1.762）是独立的危险预后因素（P<0.05）。进一步的COX多变量分析显示，T分期（OR=1.716）、CEA（OR=1.984）是pN0 CRC的重要预后因素（P <0.05）。
3.讨论
CEA是CRC临床实践中最常用的临床监测指标之一。研究发现：当CEA高表达时往往与肿瘤负荷有关，提示较差的生物行为学行为，更差的预后[7，8]。但目前评估pN0 CRC与CEA的预后关系的研究仍较少，先前的临床研究，由于不同的参考临界点的划定不统一，样本量大小的限制，也得到不同的结论。本研究回顾性收集3年根治性CRC病例，并进行有效随访，随访率达91.95%，能够有效说明生存情况。同时，剔除异质性病例，并从中筛选pN0 CRC病例402例，能够初步反映此类病例的临床情况。
目前，关于pN0 CRC病例CEA的截点值尚未统一[9，10]。在本研究中，临界点适用于5.5ng/ml。同时，我们还对临床病理基线进行了亚组分析。在高CEA组血管癌栓的比例显著高于阴性组（31.7%vs 13.6%，P=0.000），这说明pN0期的高CEA的患者（CEA> 5.5ng/ml）可能处于较高风险中，临床上术后随访过程中，应该对人群给予更多临床关注。尽管CEA的生物学功能尚不完全清楚，但数十年来CEA与癌症侵袭性的密切相关性已为人所知[11]。具体而言，在浸润深度较深的患者中，伴高CEA状态（> 5.5ng/ml）的患者比例较大（T3-4，83.2%vs 63.5%，P= 0.003）。该数据支持认为：当伴随CEA高表达状态时（> 5.5ng/ml），pN0期的CRC患者可能具备较差的生物学行为[11，12]。
目前，血清CEA水平对生存率的预后影响存在不同观点，主要是因为研究之间存在显着的异质性。高CEA患者的生存率较差，可能与肿瘤行为特征较差和肿瘤行为不良有关。本数据中，CEA高表达状态时（> 5.5ng/ml），pN0 CRC患者的5年生存率明显较差（74.31%vs 88.23%，P< 0.05），认为术前CEA高水平状态（> 5.5ng/ml）与pN0 CRC的较差预后相关，观点必须与以前的研究相一致[11，12]。
先前学者还认为血清CEA升高与肿瘤深度（T分期），淋巴转移和TNM分期以及肝转移有关[13，14] ，是一个独立的预后危险因素。本研究通过COX多因素分析验证，结果显示T分期（OR=1.716）和CEA（OR=1.984）是pN0 CRC病例的重要预后因素，表明这两个因素与生存率密切相关。进一步的分析表明，对于pN0 CRC患者，T分期（OR=1.912）是高CEA组的客观危险因素。对于pN0 CRC患者术后随访，CEA的分界点设定为5.5ng/ml，可产生最佳的预后判别能力。当CEA> 5.5ng/ml，提示较差的预后，可能增加死亡率近一倍。
参考文献
[1]AL OMARI A， ABDELKHALEQ H， AL-HUSSAINI M， et al. Validation of the Survival Benefits of Metformin in Middle Eastern Patients With Type II Diabetes Mellitus and Colorectal Cancer[J]. J Glob Oncol， 2018， 4）： 1-10. DOI： 10.1200/JGO.18.00018.
[2]PRAGER G W， BRAEMSWIG K H， MARTEL A， et al. Baseline carcinoembryonic antigen （CEA） serum levels predict bevacizumab-based treatment response in metastatic colorectal cancer[J]. Cancer Sci， 2014， 105（8）： 996-1001. DOI： 10.1111/cas.12451.
[3]EFTEKHAR E， NAGHIBALHOSSAINI F. Carcinoembryonic antigen expression level as a predictive factor for response to 5-fluorouracil in colorectal cancer[J]. Molecular biology reports， 2014， 41（1）： 459-466. DOI： 10.1007/s11033-013-2880-0.
[4]LITVAK A， CERCEK A， SEGAL N， et al. False-positive elevations of carcinoembryonic antigen in patients with a history of resected colorectal cancer[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network ： JNCCN， 2014， 12（6）： 907-913. DOI： PMID： 24925201. [5]SUN Z， WANG F， ZHOU Q， et al. Pre-operative to post-operative serum carcinoembryonic antigen ratio is a prognostic indicator in colorectal cancer[J]. Oncotarget， 2017， 8（33）： 54672-54682. DOI： 10.18632/oncotarget.17931.
[6]TSAI Y C， HSIAO W H， LIN S H， et al. Genomic single nucleotide polymorphisms in the offspring of gastric cancer patients predispose to spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia after H. pylori infection[J]. Journal of biomedical science， 2015， 22（16. DOI： 10.1186/s12929-015-0121-7.
[7] UCAR E， SEMERCI E， USTUN H， et al. Prognostic value of preoperative CEA， CA 19-9， CA 72-4， and AFP levels in gastric cancer[J]. Advances in therapy， 2008， 25（10）： 1075-1084. DOI：10.1007/s12325-008-0100-4.
[8]DENG K， YANG L， HU B， et al. The prognostic significance of pretreatment serum CEA levels in gastric cancer： a meta-analysis including 14651 patients[J]. PloS one， 2015， 10（4）： e0124151. DOI： 10.1371/journal.pone.0124151.
[9]SHINKINS B， NICHOLSON B D， JAMES T， et al. What carcinoembryonic antigen level should trigger further investigation during colorectal cancer follow-up？ A systematic review and secondary analysis of a randomised controlled trial[J]. Health technology assessment， 2017， 21（22）： 1-60. DOI： 10.3310/hta21220.
[10]SORENSEN C G， KARLSSON W K， POMMERGAARD H C， et al. The diagnostic accuracy of carcinoembryonic antigen to detect colorectal cancer recurrence - A systematic review[J]. Int J Surg， 2016， 25（134-144. DOI： 10.1016/j.ijsu.2015.11.065.
[11]CHEN S， CHEN Y B， LI Y F， et al. Normal carcinoembryonic antigen indicates benefit from perioperative chemotherapy to gastric carcinoma patients[J]. World journal of gastroenterology， 2012， 18（29）： 3910-3916. DOI： 10.3748/wjg.v18.i29.3910.
[12]SCHMIT S L， EDLUND C K， SCHUMACHER F R， et al. Novel Common Genetic Susceptibility Loci for Colorectal Cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute， 2018， DOI： 10.1093/jnci/djy099.
[13]WADA N， KUROKAWA Y， MIYAZAKI Y， et al. The characteristics of the serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 levels in gastric cancer cases[J]. Surgery today， 2017， 47（2）： 227-232. DOI： 10.1007/s00595-016-1408-3.
[14]CHAE H D， KIM I H. Prognostic significance of CEA expression by RT-PCR in peritoneal wash from patients with gastric cancer： result of a 5-year follow-up after curative resection[J]. Scand J Gastroenterol， 2016， 51（8）： 956-960. DOI： 10.3109/00365521.2016.1172339.