【摘 要】
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[背景]地方性砷中毒较为突出的特点为肝损伤严重.研究发现肝损伤与氧化应激、溶酶体及自噬密切相关.[目的]通过建立亚砷酸钠(NaAsO2)致大鼠肝损伤模型,观察氧化应激、溶酶体功能以及AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)/自噬启动激酶1(ULK1)通路在NaAsO2致大鼠肝损伤中的作用.[方法]SPF级Wistar大鼠24只,雌雄各半,随机分为4组,每组6只:对照组以及25、50、100 mg·L-1 NaAsO2组.自由饮用不同剂量的NaAsO2水溶液24周建立砷中毒大鼠肝损伤模型.染毒24周后解剖大鼠取肝脏
【机 构】
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贵州医科大学公共卫生与健康学院/环境污染与疾病监控教育部重点实验室,贵州贵阳550025
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[背景]地方性砷中毒较为突出的特点为肝损伤严重.研究发现肝损伤与氧化应激、溶酶体及自噬密切相关.[目的]通过建立亚砷酸钠(NaAsO2)致大鼠肝损伤模型,观察氧化应激、溶酶体功能以及AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)/自噬启动激酶1(ULK1)通路在NaAsO2致大鼠肝损伤中的作用.[方法]SPF级Wistar大鼠24只,雌雄各半,随机分为4组,每组6只:对照组以及25、50、100 mg·L-1 NaAsO2组.自由饮用不同剂量的NaAsO2水溶液24周建立砷中毒大鼠肝损伤模型.染毒24周后解剖大鼠取肝脏,采用试剂盒检测肝组织丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)、过氧化氢酶(CAT)、脂质过氧化物(LPO)、总抗氧化能力(T-AOC)水平;酶联免疫吸附法检测肝组织溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)、组织蛋白酶B(CTSB)以及酸性磷酸酶2(ACP2)的水平;实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测肝组织AMPK、 ULK1、自噬微管相关蛋白轻链3(LC3)、泛素结合蛋白(p62) mRNA转录水平;免疫组化法检测肝组织p-AMPK、p-ULK1、LC3和p62蛋白表达.[结果] NaAsO2染毒后,各组间ALT、ALP、TBA水平差异均具有统计学意义(F=12.09、72.11和23.58,P<0.05).与对照组相比,50、100 mg·L-1 NaAsO2组大鼠肝组织ALT水平升高(P<0.05);25、50、100 mg·L-1 NaAsO2组ALP、TBA水平升高(P<0.05);100 mg·L-1 NaAsO2组大鼠肝组织LPO水平升高(P<0.05);25、50、100 mg·L-1 NaAsO2组大鼠肝组织CAT、T-AOC水平降低(P<0.05).酶联免疫吸附检测结果显示,25、50、100 mg·L-1 NaAsO2组ACP2,100 mg·L-1NaAsO2组CTSB,以及50、100 mg·L-1 NaAsO2组LAMP2质量浓度与对照组相比均下降(P<0.05).RT-qPCR与免疫组化结果显示,部分染砷组AMPK、 ULK1、LC3 mRNA转录和蛋白表达水平较对照组有不同程度的升高,且100 mg·L-1 NaAsO2组的升高均具有统计学意义(P<0.05);25、50、100 mg·L-1 NaAsO2组大鼠肝组织p62 mRNA转录表达水平和50、100 mg·L-1NaAsO2组大鼠肝组织p62蛋白表达水平与对照组相比也增加(P<0.05).Pearson相关性分析结果显示,肝组织T-AOC与LAMP2、CTSB、ACP2呈正相关(r=0.651、0.673、0.626,P<0.05);LPO与CTSB、ACP2呈负相关(r=-0468、-0.482,P<0.05);p62与LAMP2、CTSB、ACP2呈负相关(r=-0.570、-0.626、-0.591,P< 0.05),与ALT、ALP、TBA呈正相关(r=0.709、0.897、0.857,P<0.05).[结论] NaAsO2长期暴露可诱导氧化应激发生,损伤溶酶体功能和激活AMPK/ULK1通路,使自噬通路正常发生受阻,进而造成肝脏损伤.
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