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【摘 要】目的：本研究探讨新辅助化疗对乳腺癌组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）表达的影响。方法：空心针穿刺活检病理确诊为乳腺癌患者53例予以新辅助化疗，通过免疫组化检测化疗前后乳腺癌组织中ER、PR的表达。结果：53例II/11I期乳腺癌患者经新辅助化疗后部分原发灶癌细胞消失或癌细胞出现坏死和退行性改变。50例患者中化疗前后ER发生变化为3例（P>0.05），PR为3例（P>0.05）；ER和PR在化疗前后标本中表达的相关系数分别为0.861（P<0.05）和0.875（P<0.05）。结论：ER、PR的表达在新辅助化疗后前后无显著差异。
【关键词】乳腺癌；新辅助化疗；ER；PR
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0196-01
新辅助化疗从20世纪70年代开始用于局部晚期乳腺癌患者，它可以缩小乳腺癌病灶体积，有利于局部病灶的手术切除，提高保乳及可手术率。而且新辅助化疗还可能杀灭早期乳腺癌亚临床播散病灶。因此新辅助化疗目前在国际上已成为局部晚期乳腺癌标准的治疗方案。乳腺癌组织中ER和PR的表达状态对乳腺癌患者选择治疗方案及判断预后均有极为重要的意义。因此，了解新辅助化疗对乳腺癌患者ER、PR表达的影响有一定的临床意义。术前化疗对乳腺癌ER、PR表达有无影响一直存在争议。因此本研究想通过对本组病例分析，以期探讨化疗对ER、PR表达的影响。
1 材料和方法
1.1 研究对象 本研究选择2007年—2010年四年间术前经空心针穿刺活检病理学检查明确诊断乳腺癌并且在我院行乳腺手术的患者53例。其中浸润性导管癌50例，浸润性小叶癌3例。3例患者完成新辅助化疗后手术标本病理检查未见癌残留。剩余50例患者均为女性，年龄33～65岁，平均年龄48岁。根据UICC分期，Ⅱ期病例38例，Ⅲ期病例12例，肿瘤最大直径7 cm，最小为2.5 cm，以上病例均未接受过放疗，内分泌治疗及化疗。
1.2 方法 全部病例均作超声引导下空心针（CNB）活检，病理诊断为乳腺癌，同时穿刺组织行免疫组织化学检测ER、PR表达。所有患者完成规定化疗疗程后，施行乳腺癌改良根治术或根治术。术后标本病理检查有乳腺癌残存则标本再次行免疫组织化学检测ER、PR表达。
1.3 免疫组化
1.3.1 试剂 兔抗人ER、PR单克隆抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司，抗体为即用型，克隆号分别为SP1， SP2。
1.3.2 免疫组化采用EnVision二步法，常规免疫组织化学染色，DAB显色。常规设置阳性对照和阴性对照。
1.3.3 免疫组化评定标准 ER、PR阳性的细胞在核中可见深的棕黄色颗粒，这些细胞成团或分散于成片的细胞中，阴性的细胞则染成淡蓝色，两者对比十分明显。阳性细胞数>10%为阳性，阳性细胞数<10%为阴性。
1.4 统计处理 ER、PR在新辅助化疗前后表达差异采用卡方检验。Spearman等级相关分析ER、PR在新辅助化疗前后表达的相关性，相关系数大于0.8被认为相关性很好。采用SPSS16统计软件进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新辅助化疗后的病理改变情况 经新辅助化疗后患者行手术后病理检查，53例患者中有3例患者术后标本经广泛取材仅见大量坏死，未见癌残留。39例患者可见多少不等癌残留，并且原发灶内癌细胞出现不同程度变性坏死和退行性改变。剩下11例患者原发灶内癌细胞未见明显变性坏死和退行性改变。
2.2 新辅助化疗前后ER表达 在50例空心针活检标本中有35例ER阳性，50例相应手术标本中有34例ER阳性，其中33例空心针活检标本及相应手术标本ER均为阳性。在50例空心针活检标本中有15例ER阴性，50例相应手术标本中有16例ER阴性，其中14例空心针活检标本及相应手术标本ER均为阴性（表1）。空心针活检标本及相应手术标本ER表达符合率为94%。统计显示ER在空心针活检标本及相应手术标本的表达无明显差异（χ2=0.047，p=0.829）。Spearman等级相关分析ER在空心針活检标本及相应手术标本表达的相关系数为0.861，p=0.000。
2.3 新辅助化疗前后PR表达 在50例化疗前标本中有30例PR阳性，50例相应化疗后标本中有31例PR阳性，其中29例化疗前标本及相应化疗后标本PR均为阳性。在50例化疗前标本中有20例PR阴性，50例相应化疗后标本中有19例PR阴性，其中18例化疗前标本及相应化疗后标本PR均为阴性（表2）。化疗前标本及相应化疗后标本PR表达符合率为94%。统计显示PR在化疗前标本及相应化疗后标本的表达无明显差异（χ2=0.042，p=0.838）。Spearman等级相关分析PR在化疗前标本及相应化疗后标本表达的相关系数为0.875，p=0.000。
3 讨论
新辅助化疗后能使原发病灶缩小，达到临床部分缓解，以利于手术切除。本组病例经新辅助化疗后手术切除的标本经病理检查证实部分原发灶癌细胞消失或癌细胞出现坏死和退行性改变。临床有效率为79.2% （42/53），从而说明了新辅助化疗方案对部分肿瘤病灶是敏感的、有效的。这样我们可以根据新辅助化疗的效果，为术后化疗药物的选择提供参考依据。
乳腺癌是激素依赖性肿瘤。它的生长依赖于体内雌激素和孕激素，受ER、PR的调控，所以ER、PR是乳腺癌的预测因子和预后因子，可以对激素治疗效果进行预测，因此了解乳腺癌组织中ER、PR的表达极为重要1。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2007版）提倡新辅助化疗患者术前应该行空心针穿刺病理等检测ER、PR等2。虽然很多研究表明乳腺癌患者术前行空心针穿刺活检取出足够量的标本病理检测ER、PR的表达状态能很好反映整个乳腺癌肿物ER、PR的表达状态，但是新辅助化疗对乳腺癌组织ER、PR表达有无影响目前尚无定论，不同的研究有不同的结果，这可能影响乳腺癌术后的辅助治疗。Lo等3认为新辅助化疗对ER、PR表达无影响；而Jain等4研究发现新辅助化疗可改变部分ER、PR的表达，且与化疗的疗效无关。本研究中我们发现新辅助化疗前后ER、PR状态无显著差异，仅个别患者ER、PR的状态有影响。费伯健等5认为其发生变化的原因可能有对ER和PR表达判断的主观性；化疗后可能降低了肿瘤细胞对染色的透明度，从而影响判断。另外肿瘤的异质性，即空心针活检取样标本不能代替整个肿瘤组织，肿瘤组织内部不同部位存在着生物学差异。
我们没有发现ER、PR的表达状态在新辅助化疗前后有明显改变，这提示我们应该根据新辅助化疗前ER、PR的表达状态制定辅助治疗方案及评估预后。对于个别乳腺癌患者ER、PR的表达状态在新辅助化疗前后有改变，制定乳腺癌的综合治疗方案是根据新辅助化疗前ER、PR的表达状态，还是根据化疗后ER、PR的表达状态，这是临床医师所面对的一道难题。高小康等6认为应尽量在新辅助化疗前后分别行免疫组织化学的检测，前后相比较视具体情况制定适宜的治疗方案。不论什么原因引起新辅助化疗前后ER、PR表达的改变，只要患者的ER或PR出现过阳性表达，都被认为激素受体阳性，术后予以内分泌治疗，从而避免使一些患者失去内分泌治疗的机会。
参考文献：
[1] 沈镇宙，邵志敏，现代乳腺肿瘤进展[M].上海：上海科学技术文献出版社，2002：87-91.
[2] 中国抗癌委员协会专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2007版）[J].中国癌症杂志，2007，17（5）：414.
[3] Lo SS，Wang HC，shyr YM.Can the hormonal receptor status of primary breast cancer be altered by neoadjuvant chemotherapy[J].J surg oncol，1994，57（2）：94-96.
[4] Jain V，hndry M，Levine EA.et a1.The stability of estroger and progesterone receptors in patients receiving preoperative chemotherapy for locally Mvanced breast carcinoma[J].Am Surg，1996，62：162-165.
[5] 费伯健，周士福，金留根等.新辅助化疗对乳腺癌激素受体表达和状态的影响[J].南京医科大学学报（自然科学版）2005，25（11）：772-774.
[6] 高小康，桑剑锋，苏磊等.新辅助化疗对乳腺癌ER、PR表达的影响及其临床意义[J].现代医学2010，38（5）：495-498
【关键词】乳腺癌；新辅助化疗；ER；PR
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0196-01
新辅助化疗从20世纪70年代开始用于局部晚期乳腺癌患者，它可以缩小乳腺癌病灶体积，有利于局部病灶的手术切除，提高保乳及可手术率。而且新辅助化疗还可能杀灭早期乳腺癌亚临床播散病灶。因此新辅助化疗目前在国际上已成为局部晚期乳腺癌标准的治疗方案。乳腺癌组织中ER和PR的表达状态对乳腺癌患者选择治疗方案及判断预后均有极为重要的意义。因此，了解新辅助化疗对乳腺癌患者ER、PR表达的影响有一定的临床意义。术前化疗对乳腺癌ER、PR表达有无影响一直存在争议。因此本研究想通过对本组病例分析，以期探讨化疗对ER、PR表达的影响。
1 材料和方法
1.1 研究对象 本研究选择2007年—2010年四年间术前经空心针穿刺活检病理学检查明确诊断乳腺癌并且在我院行乳腺手术的患者53例。其中浸润性导管癌50例，浸润性小叶癌3例。3例患者完成新辅助化疗后手术标本病理检查未见癌残留。剩余50例患者均为女性，年龄33～65岁，平均年龄48岁。根据UICC分期，Ⅱ期病例38例，Ⅲ期病例12例，肿瘤最大直径7 cm，最小为2.5 cm，以上病例均未接受过放疗，内分泌治疗及化疗。
1.2 方法 全部病例均作超声引导下空心针（CNB）活检，病理诊断为乳腺癌，同时穿刺组织行免疫组织化学检测ER、PR表达。所有患者完成规定化疗疗程后，施行乳腺癌改良根治术或根治术。术后标本病理检查有乳腺癌残存则标本再次行免疫组织化学检测ER、PR表达。
1.3 免疫组化
1.3.1 试剂 兔抗人ER、PR单克隆抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司，抗体为即用型，克隆号分别为SP1， SP2。
1.3.2 免疫组化采用EnVision二步法，常规免疫组织化学染色，DAB显色。常规设置阳性对照和阴性对照。
1.3.3 免疫组化评定标准 ER、PR阳性的细胞在核中可见深的棕黄色颗粒，这些细胞成团或分散于成片的细胞中，阴性的细胞则染成淡蓝色，两者对比十分明显。阳性细胞数>10%为阳性，阳性细胞数<10%为阴性。
1.4 统计处理 ER、PR在新辅助化疗前后表达差异采用卡方检验。Spearman等级相关分析ER、PR在新辅助化疗前后表达的相关性，相关系数大于0.8被认为相关性很好。采用SPSS16统计软件进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 新辅助化疗后的病理改变情况 经新辅助化疗后患者行手术后病理检查，53例患者中有3例患者术后标本经广泛取材仅见大量坏死，未见癌残留。39例患者可见多少不等癌残留，并且原发灶内癌细胞出现不同程度变性坏死和退行性改变。剩下11例患者原发灶内癌细胞未见明显变性坏死和退行性改变。
2.2 新辅助化疗前后ER表达 在50例空心针活检标本中有35例ER阳性，50例相应手术标本中有34例ER阳性，其中33例空心针活检标本及相应手术标本ER均为阳性。在50例空心针活检标本中有15例ER阴性，50例相应手术标本中有16例ER阴性，其中14例空心针活检标本及相应手术标本ER均为阴性（表1）。空心针活检标本及相应手术标本ER表达符合率为94%。统计显示ER在空心针活检标本及相应手术标本的表达无明显差异（χ2=0.047，p=0.829）。Spearman等级相关分析ER在空心針活检标本及相应手术标本表达的相关系数为0.861，p=0.000。
2.3 新辅助化疗前后PR表达 在50例化疗前标本中有30例PR阳性，50例相应化疗后标本中有31例PR阳性，其中29例化疗前标本及相应化疗后标本PR均为阳性。在50例化疗前标本中有20例PR阴性，50例相应化疗后标本中有19例PR阴性，其中18例化疗前标本及相应化疗后标本PR均为阴性（表2）。化疗前标本及相应化疗后标本PR表达符合率为94%。统计显示PR在化疗前标本及相应化疗后标本的表达无明显差异（χ2=0.042，p=0.838）。Spearman等级相关分析PR在化疗前标本及相应化疗后标本表达的相关系数为0.875，p=0.000。
3 讨论
新辅助化疗后能使原发病灶缩小，达到临床部分缓解，以利于手术切除。本组病例经新辅助化疗后手术切除的标本经病理检查证实部分原发灶癌细胞消失或癌细胞出现坏死和退行性改变。临床有效率为79.2% （42/53），从而说明了新辅助化疗方案对部分肿瘤病灶是敏感的、有效的。这样我们可以根据新辅助化疗的效果，为术后化疗药物的选择提供参考依据。
乳腺癌是激素依赖性肿瘤。它的生长依赖于体内雌激素和孕激素，受ER、PR的调控，所以ER、PR是乳腺癌的预测因子和预后因子，可以对激素治疗效果进行预测，因此了解乳腺癌组织中ER、PR的表达极为重要1。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2007版）提倡新辅助化疗患者术前应该行空心针穿刺病理等检测ER、PR等2。虽然很多研究表明乳腺癌患者术前行空心针穿刺活检取出足够量的标本病理检测ER、PR的表达状态能很好反映整个乳腺癌肿物ER、PR的表达状态，但是新辅助化疗对乳腺癌组织ER、PR表达有无影响目前尚无定论，不同的研究有不同的结果，这可能影响乳腺癌术后的辅助治疗。Lo等3认为新辅助化疗对ER、PR表达无影响；而Jain等4研究发现新辅助化疗可改变部分ER、PR的表达，且与化疗的疗效无关。本研究中我们发现新辅助化疗前后ER、PR状态无显著差异，仅个别患者ER、PR的状态有影响。费伯健等5认为其发生变化的原因可能有对ER和PR表达判断的主观性；化疗后可能降低了肿瘤细胞对染色的透明度，从而影响判断。另外肿瘤的异质性，即空心针活检取样标本不能代替整个肿瘤组织，肿瘤组织内部不同部位存在着生物学差异。
我们没有发现ER、PR的表达状态在新辅助化疗前后有明显改变，这提示我们应该根据新辅助化疗前ER、PR的表达状态制定辅助治疗方案及评估预后。对于个别乳腺癌患者ER、PR的表达状态在新辅助化疗前后有改变，制定乳腺癌的综合治疗方案是根据新辅助化疗前ER、PR的表达状态，还是根据化疗后ER、PR的表达状态，这是临床医师所面对的一道难题。高小康等6认为应尽量在新辅助化疗前后分别行免疫组织化学的检测，前后相比较视具体情况制定适宜的治疗方案。不论什么原因引起新辅助化疗前后ER、PR表达的改变，只要患者的ER或PR出现过阳性表达，都被认为激素受体阳性，术后予以内分泌治疗，从而避免使一些患者失去内分泌治疗的机会。
参考文献：
[1] 沈镇宙，邵志敏，现代乳腺肿瘤进展[M].上海：上海科学技术文献出版社，2002：87-91.
[2] 中国抗癌委员协会专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2007版）[J].中国癌症杂志，2007，17（5）：414.
[3] Lo SS，Wang HC，shyr YM.Can the hormonal receptor status of primary breast cancer be altered by neoadjuvant chemotherapy[J].J surg oncol，1994，57（2）：94-96.
[4] Jain V，hndry M，Levine EA.et a1.The stability of estroger and progesterone receptors in patients receiving preoperative chemotherapy for locally Mvanced breast carcinoma[J].Am Surg，1996，62：162-165.
[5] 费伯健，周士福，金留根等.新辅助化疗对乳腺癌激素受体表达和状态的影响[J].南京医科大学学报（自然科学版）2005，25（11）：772-774.
[6] 高小康，桑剑锋，苏磊等.新辅助化疗对乳腺癌ER、PR表达的影响及其临床意义[J].现代医学2010，38（5）：495-498