目的：观察不同配伍比例的天花粉-黄精药对水提物对自发性2型糖尿病小鼠（KKAy小鼠）糖脂代谢的影响，并基于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/叉头转录因子1（FoxO1）信号通路探讨天花粉-黄精药对改善胰岛素抵抗的作用机制。方法：取雄性8周龄C57BL/6J小鼠为正常组，将同周龄KKAy雄性小鼠根据血糖、体质量随机分为模型组、二甲双胍组、天花粉-黄精药对1∶1组（天花粉30 g、黄精30 g），天花粉-黄精药对1∶3组（天花粉15 g、黄精45 g），天花粉-黄精药对1∶5组（天花粉10 g、黄精50 g），每组各6只。给药8周，分别于第2周、第4周、第6周、第8周取相同时间点记录小鼠体质量（BW）、空腹血糖（FBG），第7周进行口服葡萄糖耐量实验（OGTT）。用药结束后，检测各组小鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平、空腹血清胰岛素（FINS），计算胰岛素抵抗指数（HOMAIR）；肝脏组织进行苏木素-伊红（HE）染色和过碘酸-Schiff（PAS）染色，观察肝脏脂肪分布和糖原含量；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测肝脏PI3K、Akt、FoxO1蛋白及其磷酸化蛋白表达。结果：与正常组比较，模型组小鼠进食量、空腹血糖、耐糖量、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C显著升高（P＜0.01）,PI3K、Akt、FoxO1蛋白及其磷酸化蛋白表达显著降低（P＜0.01）；与模型组比较，天花粉-黄精药对水提物各配伍组能明显降低KKAy小鼠空腹血糖及胰岛素抵抗指数（P＜0.05,P＜0.01），尤以天花粉、黄精为1∶3配伍组最为显著（P＜0.01），效果相当于二甲双胍；天花粉-黄精药对水提物各配伍组能明显降低小鼠OGTT各时间点血糖（P＜0.05）；并能显著降低各组小鼠TC、LDL-C（P＜0.01）,1∶3组可显著降低小鼠TG（P＜0.01）；各配伍组BW、FINS有下降，但差异无统计学意义。各给药组小鼠肝脏形态较规则，脂滴较少，糖原分布较多；Western blot结果显示天花粉-黄精药对组肝脏PI3K、磷酸化（p）-Akt蛋白表达增加，FoxO1蛋白表达抑制、磷酸化水平增加（P＜0.05）。结论：天花粉-黄精药对水提物可有效降低KKAy小鼠FBG及TC、LDL-C,HOMA-IR，尤以天花粉-黄精为1∶3配伍比例最佳，并促进肝脏糖原合成，减少脂肪变性，其作用机制可能与调节肝脏PI3K/Akt/FoxO1信号通路相关。