论文部分内容阅读
【摘要】 骨钙素(OC)是由成骨细胞合成并分泌的骨特异性蛋白,是临床中常用的骨转换血清学指标。近期研究表明,OC,尤其是羧化不全骨钙素(ucOC)可通过促进B细胞增殖、胰岛素分泌及改善周围组织对胰岛素敏感性等途径调节糖代谢。GPRC6A是骨钙素在胰腺的受体,ESP基因与胰岛素信号可调节骨钙素的活性,进而调节血糖水平。临床研究也证实了OC调节糖代谢的作用。OC有望成为糖尿病和肥胖治疗的新靶点。
【关键词】 骨钙素; 羧化不全骨钙素; 葡萄糖代谢
【Abstract】 Osteocalcin(OC) is a bone matrix proteins,which is synthesized and secreted by osteoblasts,it is regularly used as the serum marker in the clinical setting.Recent evidence indicated that OC,especially ucOC,can regulate the glucose metabolism by promoting the proliferation of B-cell,enhancing the secretion of insulin and improving the sensitivity of insulin.GPRC6A is the receptor of osteocalcin which expressed in pancreatic islets,while the enterococcal surface protein(ESP) gene and insulin signal can regulate the glucose metabolism through regulate the bioactivity of OC.Clinical observations also confirmed the regulating effect of OC.OC may be a new therapeutic target for the treatment of diabetes and obesity in the future.
【Key words】 Osteocalcin; Undercarboxylated osteocalcin; Glucose metabolism
First-author’s address:Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2016.14.036
骨钙素(osteocalcin OC)又称骨-羧基谷氨酸蛋白(BGP),是由成骨细胞合成和分泌的一种特异的非胶原骨基质蛋白。骨钙素原在维生素K依赖羧化酶的作用下可羧化成7-羧基化谷氨酸(Gla),其具有很强的结合羟磷灰石的能力[1]。酸性条件下,OC分子中的Gla可以脱羧成为羧化不全骨钙素(ucOC)[2]。
以往大量研究均证实,OC的主要功能和骨代谢相关,可维持骨的正常矿化速率,抑制生长软骨矿化的速度,从而维持正常骨量[3];且证实血糖水平升高可影响骨代谢,降低骨转换率,导致血清OC水平降低[4],因此糖尿病患者骨质疏松和骨折风险均明显增加[5]。而近期动物学研究及细胞学研究发现了骨骼新的生理功能,即骨骼的内分泌功能,证明了骨骼与能量代谢之间的相互作用。
1 骨钙素对糖代谢调节的基础研究
1.1 动物体内实验 2007年Lee等[6]首次分析骨钙素基因敲除的小鼠(OC-/-),观察到这些基因突变的小鼠内脏脂肪异常增加,推测OC可调节能量代谢。为证实上述猜测,Lee等[6-7]将野生小鼠OC基因敲除,观察发现OC-/-小鼠与野生型小鼠相比,胰腺B细胞增殖下降了2倍,胰岛的大小及B细胞质量、胰腺胰岛素含量和胰岛素免疫反应性均显著下降,而血糖水平增加。给OC-/-小鼠中再次注入重组OC后,可纠正他们的葡萄糖不耐受,胰岛素分泌减少等症状。以上研究表明OC可通过促进诱导胰腺B细胞的增殖,胰岛素的合成与分泌等途径对血糖稳态进行调节。其次Lee又证实了ucOC是骨钙素的活化形式,在调节糖代谢过程中起主要作用。首先使用骨钙素羧化抑制剂-华法林与野生小鼠的成骨细胞培养,观察发现其脂联素基因表达显著增加;使用细菌产生的ucOC与成骨细胞培养,可发现与上述实验一致的现象,并发现了胰岛素和细胞周期素D1的表达增加[6]。
1.2 体外细胞培养 该实验证明了骨骼存在内分泌功能,而且是通过分泌OC来调节能量代谢的。将胰岛细胞和脂细胞培养于成骨细胞的上清液中进行联合培养,用过滤器阻止成骨细胞与其接触,结果可观察到胰岛素和脂联素基因表达明显提高,而对照组即成纤维细胞组却未观察到上述现象[6-8]。将人胰岛细胞高血糖条件下培养,加入ucOC可使SUR1基因表达增加,B细胞质量增加,继而胰岛素分泌显著增加[9],进一步证实了骨钙素调节糖代谢的功能。
1.3 胰岛细胞移植 将人胰岛细胞移植于免疫缺陷的小鼠体内,给予ucOC持续注射30 d,发现高糖刺激下血清胰岛素及C肽水平均增高,Ki67标记提示小鼠体内人胰岛细胞增殖了20%[9]。这个实验间接说明ucOC可使人胰岛细胞增殖,相应使胰岛素分泌增加,这与对小鼠胰岛细胞的作用一致。
1.4 OC的潜在治疗作用 研究发现高脂饮食或食欲亢进诱导的肥胖和糖耐量异常的两个小鼠模型,给予持续ucOC注射,可观察到小鼠脂肪垫及体重增加均较少,而能量消耗及胰岛素敏感性增加[8]。对正常饮食的小鼠进行间歇的ucOC注射,1次/d,可显著增加胰岛B细胞体积和血清胰岛素水平;对于高脂饮食喂养的小鼠,间歇注射ucOC可增加能量消耗,改善胰岛素敏感性和糖耐量减低症状,并逆转肝脏脂肪变性[10]。 以上研究结果证实了骨钙素对能量代谢的调节,OC可通过使胰岛B细胞增殖、胰岛素敏感性增加、促进胰岛素分泌、降低血糖水平,并可增加能量消耗,继而减少肥胖及糖耐量减低的发生,并且ucOC是OC发挥作用的活性形式。
2 胚胎干细胞的磷酸酶(ESP)基因
肠球菌表面蛋白基因(ESP)特异表达在胚胎干细胞、睾丸支持细胞及成骨细胞中[11],其编码产物为骨-睾丸蛋白酪氨酸磷酸酶(OST-PTP)。成骨细胞ESP基因缺失的动物模型(ESP-/-)表现出β细胞增殖,胰岛素分泌和敏感性及脂联素增加,并表现为低血糖,同时血清ucOC水平增加。这种表型类似于骨钙素基因敲除的小鼠(OC-/-),且敲除一个骨钙素基因的等位基因后可部分逆转。选择性的将小鼠成骨细胞全长Esp的cDNA过表达,可发现与ESP-/-小鼠相反的代谢表型[6]。证明了Esp和OC通过共同代谢通路来调节糖代谢,且OST-PTP可通过抑制骨钙素的羧化进而阻断OC对血糖水平的调节。
3 骨钙素的胰腺受体:GPRC6A
GPRC6A是G蛋白偶联受体,为间质细胞的受体,最近被证明表达于胰岛细胞及B细胞系[12]。GPRC6A缺乏的小鼠糖代谢表型异常,使他们初步猜测GPRC6A可能是OC的受体。将全长环状GPRC6A的DNA转染进入缺乏GPRC6A的小鼠中,观察到对OC剂量依赖性的反应,这些数据初步表明,GRPC6A为生物相关的骨钙素受体[13]。近期研究进一步证实了上述观点,发现GPRC6A缺陷的小鼠与骨钙素基因缺陷的小鼠表现相同,表现出血糖升高,B细胞面积及质量减少,胰岛素分泌减少,并出现糖耐量减低。体外实验中,将成骨细胞与GPRC6A缺乏的胰岛细胞共培养,与对照组比较,并未发现胰岛素及脂联素基因的表达增加。体内实验通过造模并观察GPRC6A+/-和OC+/-小鼠模型,发现GPRC6A+/-合并OC+/-的小鼠比单个杂合子小鼠的胰岛细胞、胰岛素分泌均显著减少,体内及体外实验证实了GPRC6A在B细胞中是主要的骨钙素受体,可通过调节骨钙素作用进而调节胰岛细胞的增殖及胰岛素分泌[14]。一项在大鼠中的研究发现,GPRC6A同样表达于小肠上皮细胞及内分泌细胞,ucOC可作用与GPRC6A,使GLP-1分泌增加,进而促进胰岛素的释放来调节血糖水平[15]。
4 胰岛素信号
Fulzele等[16]研究表明,在成骨细胞胰岛素受体表达缺陷的小鼠中,血清ucOC浓度较低,成骨细胞及骨形成均减少,继而导致骨量减少;且随着年龄的增长,这些小鼠逐渐出现肥胖、高血糖及胰岛素抵抗。给予注射重组ucOC治疗后,可改善这些代谢异常。Ferron等[2]研究发现,胰岛素可与成骨细胞胰岛素受体结合,可抑制FoxO1表达,降低骨保护素的表达,减少对RANKI的抑制,增加骨重吸收,进而使骨细胞外基质pH值降低,促使骨钙素脱羧化,ucOC的浓度增加,通过促进B细胞增殖、胰岛素释放及能量消耗来实现对能量代谢的调节。肥胖小鼠体内饱和脂肪酸增加可产生脂毒性,通过SMURF1途径阻断成骨细胞内胰岛素信号,同时体内OC活性形式减少,继而产生骨骼肌胰岛素抵抗,因此出现体内血糖水平异常;而在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中,将小鼠胰岛素受体基因过表达,可使小鼠免于胰岛素抵抗及葡萄糖不耐受[17]。以上实验表明,胰岛素受体是骨钙素发挥作用的重要环节,胰岛素可通过胰岛素受体直接或间接调节骨钙素的羧化形式,进一步调节血糖代谢水平。
5 骨钙素对糖代谢调节的临床研究
5.1 OC对健康人糖代谢的调节 有研究表明,健康女性血清OC水平与空腹血糖、BMI、体重呈负相关,是BMI和FBG的独立预测因子[18]。
5.2 OC对代谢综合征及肥胖患者糖代谢调节 代
谢综合征患者OC水平与空腹血糖水平呈负相关;代谢综合征与OC的关系表型与骨钙素缺乏或GPRC6A受体缺乏表型一致,表现出胰岛素抵抗、超重、胰岛素分泌减少,且血清OC水平与代谢综合征严重程度呈负相关[19]。超重和肥胖儿童中的一项研究表明,体脂百分数及内脏脂肪面积与血清OC水平呈负相关[20]。肥胖患者规律有氧运动,可使血清OC水平增加,继而减轻体重并改善胰岛素敏感性[21]。
5.3 OC对2型糖尿病患者糖代谢调节 研究表明,OC水平在2型糖尿病患者中降低,且血清OC水平与2型糖尿病发病风险呈负相关,血清OC与空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素敏感性呈负相关,与胰岛B细胞功能呈正相关[22-25]。研究表明,在2型糖尿病患者中,女性OC水平高于男性,且男性通过增加胰岛素分泌改善糖代谢,而女性通过胰岛素分泌及改善胰岛素抵抗调节血糖水平[23]。有研究表明,2型糖尿病早期OC水平升高,并和瘦素水平呈正相关[26]。
5.4 OC对妊娠糖尿病患者糖代谢调节 妊娠糖尿病患者孕中晚期OC水平升高,且OC与胰岛素分泌呈正相关,提示妊娠糖尿病患者存在对抗胰岛素抵抗的适应机制[27-28]。另一研究发现妊娠糖尿病患者整个孕期血清OC水平均高于正常孕妇,且随孕周增长骨钙素水平增加,认为是OC对胰岛B细胞功能受损的代偿作用[29]。
6 临床应用前景及展望
骨骼对能量代谢的反馈调节已得到大量实验的证实。OC可使胰岛B细胞增殖,胰岛素分泌增加,胰岛素敏感性增高,血糖降低且保护小鼠免于肥胖及糖耐量减低,因此OC有望成为糖尿病及肥胖治疗的新靶点。临床大量研究证实,糖尿病患者中血清OC降低,而这与妊娠糖尿病患者的研究却不一致,其作用机制仍需进一步研究。动物实验证实OC以ucOC的形式发挥其生物作用;大量临床实验也证实了OC的临床作用,而对于不同羧基化状态的OC与胰岛功能关系的临床研究仍较少,需进一步研究。
参考文献
[1]陈家伦.临床内分泌学[M].上海:上海科学技术出版社,2011:1359-1360. [2] Ferron M,Wei J,Yoshizawa T,et al.Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism[J].Cell,2010,142(2):296-308.
[3] Garnero P.Biomarkers for osteoporosis management:utility in diagnosis,fracture risk prediction and therapy monitoring[J].Mol Diagn Ther,2008,12(3):157-170.
[4] Shu A,Yin M T,Stein E,et al.Bone structure and turnover in type 2 diabetes mellitus[J].Osteoporos Int,2012,23(2):635-641.
[5] Napoli N,Strotmeyer E S,Ensrud K E,et al.Fracture risk in diabetic elderly men:the MrOS study[J].Diabetologia,2014,57(10):2057-2065.
[6] Lee N K,Sowa H,Hinoi E,et al.Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J].Cell,2007,130(3):456-469.
[7] Lee N K,Karsenty G.Reciprocal regulation of bone and energy metabolism[J].J Musculoskelet Neuronal Interact,2008,8(4):351.
[8] Ferron M,Hinoi E,Karsenty G,et al.Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(13):5266-5270.
[9] Sabek O M, Nishimoto S K, Fraga D, et al.Osteocalcin effect on human β-cells mass and function[J]. Endocrinology,2015,156(9):3137-3146.
[10] Ferron M,McKee M D,Levine R L,et al.Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice[J].Bone,2012,50(2):568-575.
[11] Confavreux C B.Bone:from a reservoir of minerals to a regulator of energy metabolism[J].Kidney Int,2011,67(121):S14-S19.
[12] Oury F,Sumara G,Sumara O,et al.Endocrine regulation of male fertility by the skeleton[J].Cell,2011,144(5):796-809.
[13] Pi M,Wu Y,Quarles L D.GPRC6A mediates responses to osteocalcin in β-cells in vitro and pancreas in vivo[J].J Bone Miner Res,2011,26(7):1680-1683.
[14] Wei J,Hanna T,Suda N,et al.Osteocalcin promotes β-cell proliferation during development and adulthood through Gprc6a[J].Diabetes,2014,63(3):1021-1031.
[15] Mizokami A,Yasutake Y,Gao J,et al.Osteocalcin induces release of glucagon-like peptide-1 and thereby stimulates insulin secretion in mice[J].PLoS One,2013,8(2):e57 375.
[16] Fulzele K,Riddle R C,DiGirolamo D J,et al.Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition[J].Cell,2010,142(2):309-319.
[17] Wei J,Ferron M,Clarke C J,et al.Bone-specific insulin resistance disrupts whole-body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation[J].J Clin Invest,2014,124(4):1-13. [18] Hu W W,Ke Y H,He J W,et al.Serum osteocalcin levels are inversely associated with plasma glucose and body mass index in healthy Chinese women[J].Acta Pharmacol Sin, 2014,35(12):1521-1526.
[19] Confavreux C B,Szulc P,Casey R,et al.Lower serum osteocalcin is associated with more severe metabolic syndrome in elderly men from the MINOS cohort[J].Eur J Endocrinol,2014,171(2):275-283.
[20] Wang J W,Tang Q Y,Ruan H J,et al.Relation between serum osteocalcin levels and body composition in obese children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutrs,2014,58(6):729-732.
[21] Kim Y S,Nam J S,Yeo D W,et al.The effects of aerobic exercise training on serum osteocalcin, adipocytokines and insulin resistance on obese young males[J].Clin Endocrinol(Oxf),2015,82(5):686-694.
[22] Zhou M,Ma X,Li H,et al.Serum osteocalcin concentrations in relation to glucose and lipid metabolism in Chinese individuals[J].Eur J Endocrinol,2009,161(5):723-729.
[23] Rui X,Xu B,Su J,et al.Differential pattern for regulating insulin secretion,insulin resistance,and lipid metabolism by osteocalcin in male and female T2DM patients[J].Med Sci Monit,2014,20(20):711-719.
[24] González-García Z M,Kullo I J,Coletta D K,et al.
Osteocalcin and type 2 diabetes risk in Latinos:a life course approach[J].Am J Hum Biol.2015,27(6):859-861.
[25] Kanazawa I,Yamaguchi T,Tada Y,et al.Serum osteocalcin level is positively associated with insulin sensitivity and secretion in patients with type 2 diabetes[J].Bone,2011,48(4):720-725.
[26] Aoki A,Muneyuki T,Yoshida M,et al.Circulating osteocalcin is increased in early-stage diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,92(2):181-186.
[27] Winhofer Y,Handisurya A,Tura A,et al.Osteocalcin is related to enhanced insulin secretion in gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2010,33(1):139-143.
[28]李丹,田路,刘春雷,等.妊娠期糖尿病患者骨钙素和β-胶原特殊序列水平分析[J].标记免疫分析与临床,2015,22(1):10-11.
[29] Tabatabaei N,Giguère Y,Forest J C,et al.Osteocalcin is higher across pregnancy in Caucasian women with gestational diabetes mellitus[J].Can J Diabetes,2014,38(5):307-313.
(收稿日期:2015-12-10) (本文编辑:刘蕾)
【关键词】 骨钙素; 羧化不全骨钙素; 葡萄糖代谢
【Abstract】 Osteocalcin(OC) is a bone matrix proteins,which is synthesized and secreted by osteoblasts,it is regularly used as the serum marker in the clinical setting.Recent evidence indicated that OC,especially ucOC,can regulate the glucose metabolism by promoting the proliferation of B-cell,enhancing the secretion of insulin and improving the sensitivity of insulin.GPRC6A is the receptor of osteocalcin which expressed in pancreatic islets,while the enterococcal surface protein(ESP) gene and insulin signal can regulate the glucose metabolism through regulate the bioactivity of OC.Clinical observations also confirmed the regulating effect of OC.OC may be a new therapeutic target for the treatment of diabetes and obesity in the future.
【Key words】 Osteocalcin; Undercarboxylated osteocalcin; Glucose metabolism
First-author’s address:Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2016.14.036
骨钙素(osteocalcin OC)又称骨-羧基谷氨酸蛋白(BGP),是由成骨细胞合成和分泌的一种特异的非胶原骨基质蛋白。骨钙素原在维生素K依赖羧化酶的作用下可羧化成7-羧基化谷氨酸(Gla),其具有很强的结合羟磷灰石的能力[1]。酸性条件下,OC分子中的Gla可以脱羧成为羧化不全骨钙素(ucOC)[2]。
以往大量研究均证实,OC的主要功能和骨代谢相关,可维持骨的正常矿化速率,抑制生长软骨矿化的速度,从而维持正常骨量[3];且证实血糖水平升高可影响骨代谢,降低骨转换率,导致血清OC水平降低[4],因此糖尿病患者骨质疏松和骨折风险均明显增加[5]。而近期动物学研究及细胞学研究发现了骨骼新的生理功能,即骨骼的内分泌功能,证明了骨骼与能量代谢之间的相互作用。
1 骨钙素对糖代谢调节的基础研究
1.1 动物体内实验 2007年Lee等[6]首次分析骨钙素基因敲除的小鼠(OC-/-),观察到这些基因突变的小鼠内脏脂肪异常增加,推测OC可调节能量代谢。为证实上述猜测,Lee等[6-7]将野生小鼠OC基因敲除,观察发现OC-/-小鼠与野生型小鼠相比,胰腺B细胞增殖下降了2倍,胰岛的大小及B细胞质量、胰腺胰岛素含量和胰岛素免疫反应性均显著下降,而血糖水平增加。给OC-/-小鼠中再次注入重组OC后,可纠正他们的葡萄糖不耐受,胰岛素分泌减少等症状。以上研究表明OC可通过促进诱导胰腺B细胞的增殖,胰岛素的合成与分泌等途径对血糖稳态进行调节。其次Lee又证实了ucOC是骨钙素的活化形式,在调节糖代谢过程中起主要作用。首先使用骨钙素羧化抑制剂-华法林与野生小鼠的成骨细胞培养,观察发现其脂联素基因表达显著增加;使用细菌产生的ucOC与成骨细胞培养,可发现与上述实验一致的现象,并发现了胰岛素和细胞周期素D1的表达增加[6]。
1.2 体外细胞培养 该实验证明了骨骼存在内分泌功能,而且是通过分泌OC来调节能量代谢的。将胰岛细胞和脂细胞培养于成骨细胞的上清液中进行联合培养,用过滤器阻止成骨细胞与其接触,结果可观察到胰岛素和脂联素基因表达明显提高,而对照组即成纤维细胞组却未观察到上述现象[6-8]。将人胰岛细胞高血糖条件下培养,加入ucOC可使SUR1基因表达增加,B细胞质量增加,继而胰岛素分泌显著增加[9],进一步证实了骨钙素调节糖代谢的功能。
1.3 胰岛细胞移植 将人胰岛细胞移植于免疫缺陷的小鼠体内,给予ucOC持续注射30 d,发现高糖刺激下血清胰岛素及C肽水平均增高,Ki67标记提示小鼠体内人胰岛细胞增殖了20%[9]。这个实验间接说明ucOC可使人胰岛细胞增殖,相应使胰岛素分泌增加,这与对小鼠胰岛细胞的作用一致。
1.4 OC的潜在治疗作用 研究发现高脂饮食或食欲亢进诱导的肥胖和糖耐量异常的两个小鼠模型,给予持续ucOC注射,可观察到小鼠脂肪垫及体重增加均较少,而能量消耗及胰岛素敏感性增加[8]。对正常饮食的小鼠进行间歇的ucOC注射,1次/d,可显著增加胰岛B细胞体积和血清胰岛素水平;对于高脂饮食喂养的小鼠,间歇注射ucOC可增加能量消耗,改善胰岛素敏感性和糖耐量减低症状,并逆转肝脏脂肪变性[10]。 以上研究结果证实了骨钙素对能量代谢的调节,OC可通过使胰岛B细胞增殖、胰岛素敏感性增加、促进胰岛素分泌、降低血糖水平,并可增加能量消耗,继而减少肥胖及糖耐量减低的发生,并且ucOC是OC发挥作用的活性形式。
2 胚胎干细胞的磷酸酶(ESP)基因
肠球菌表面蛋白基因(ESP)特异表达在胚胎干细胞、睾丸支持细胞及成骨细胞中[11],其编码产物为骨-睾丸蛋白酪氨酸磷酸酶(OST-PTP)。成骨细胞ESP基因缺失的动物模型(ESP-/-)表现出β细胞增殖,胰岛素分泌和敏感性及脂联素增加,并表现为低血糖,同时血清ucOC水平增加。这种表型类似于骨钙素基因敲除的小鼠(OC-/-),且敲除一个骨钙素基因的等位基因后可部分逆转。选择性的将小鼠成骨细胞全长Esp的cDNA过表达,可发现与ESP-/-小鼠相反的代谢表型[6]。证明了Esp和OC通过共同代谢通路来调节糖代谢,且OST-PTP可通过抑制骨钙素的羧化进而阻断OC对血糖水平的调节。
3 骨钙素的胰腺受体:GPRC6A
GPRC6A是G蛋白偶联受体,为间质细胞的受体,最近被证明表达于胰岛细胞及B细胞系[12]。GPRC6A缺乏的小鼠糖代谢表型异常,使他们初步猜测GPRC6A可能是OC的受体。将全长环状GPRC6A的DNA转染进入缺乏GPRC6A的小鼠中,观察到对OC剂量依赖性的反应,这些数据初步表明,GRPC6A为生物相关的骨钙素受体[13]。近期研究进一步证实了上述观点,发现GPRC6A缺陷的小鼠与骨钙素基因缺陷的小鼠表现相同,表现出血糖升高,B细胞面积及质量减少,胰岛素分泌减少,并出现糖耐量减低。体外实验中,将成骨细胞与GPRC6A缺乏的胰岛细胞共培养,与对照组比较,并未发现胰岛素及脂联素基因的表达增加。体内实验通过造模并观察GPRC6A+/-和OC+/-小鼠模型,发现GPRC6A+/-合并OC+/-的小鼠比单个杂合子小鼠的胰岛细胞、胰岛素分泌均显著减少,体内及体外实验证实了GPRC6A在B细胞中是主要的骨钙素受体,可通过调节骨钙素作用进而调节胰岛细胞的增殖及胰岛素分泌[14]。一项在大鼠中的研究发现,GPRC6A同样表达于小肠上皮细胞及内分泌细胞,ucOC可作用与GPRC6A,使GLP-1分泌增加,进而促进胰岛素的释放来调节血糖水平[15]。
4 胰岛素信号
Fulzele等[16]研究表明,在成骨细胞胰岛素受体表达缺陷的小鼠中,血清ucOC浓度较低,成骨细胞及骨形成均减少,继而导致骨量减少;且随着年龄的增长,这些小鼠逐渐出现肥胖、高血糖及胰岛素抵抗。给予注射重组ucOC治疗后,可改善这些代谢异常。Ferron等[2]研究发现,胰岛素可与成骨细胞胰岛素受体结合,可抑制FoxO1表达,降低骨保护素的表达,减少对RANKI的抑制,增加骨重吸收,进而使骨细胞外基质pH值降低,促使骨钙素脱羧化,ucOC的浓度增加,通过促进B细胞增殖、胰岛素释放及能量消耗来实现对能量代谢的调节。肥胖小鼠体内饱和脂肪酸增加可产生脂毒性,通过SMURF1途径阻断成骨细胞内胰岛素信号,同时体内OC活性形式减少,继而产生骨骼肌胰岛素抵抗,因此出现体内血糖水平异常;而在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中,将小鼠胰岛素受体基因过表达,可使小鼠免于胰岛素抵抗及葡萄糖不耐受[17]。以上实验表明,胰岛素受体是骨钙素发挥作用的重要环节,胰岛素可通过胰岛素受体直接或间接调节骨钙素的羧化形式,进一步调节血糖代谢水平。
5 骨钙素对糖代谢调节的临床研究
5.1 OC对健康人糖代谢的调节 有研究表明,健康女性血清OC水平与空腹血糖、BMI、体重呈负相关,是BMI和FBG的独立预测因子[18]。
5.2 OC对代谢综合征及肥胖患者糖代谢调节 代
谢综合征患者OC水平与空腹血糖水平呈负相关;代谢综合征与OC的关系表型与骨钙素缺乏或GPRC6A受体缺乏表型一致,表现出胰岛素抵抗、超重、胰岛素分泌减少,且血清OC水平与代谢综合征严重程度呈负相关[19]。超重和肥胖儿童中的一项研究表明,体脂百分数及内脏脂肪面积与血清OC水平呈负相关[20]。肥胖患者规律有氧运动,可使血清OC水平增加,继而减轻体重并改善胰岛素敏感性[21]。
5.3 OC对2型糖尿病患者糖代谢调节 研究表明,OC水平在2型糖尿病患者中降低,且血清OC水平与2型糖尿病发病风险呈负相关,血清OC与空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素敏感性呈负相关,与胰岛B细胞功能呈正相关[22-25]。研究表明,在2型糖尿病患者中,女性OC水平高于男性,且男性通过增加胰岛素分泌改善糖代谢,而女性通过胰岛素分泌及改善胰岛素抵抗调节血糖水平[23]。有研究表明,2型糖尿病早期OC水平升高,并和瘦素水平呈正相关[26]。
5.4 OC对妊娠糖尿病患者糖代谢调节 妊娠糖尿病患者孕中晚期OC水平升高,且OC与胰岛素分泌呈正相关,提示妊娠糖尿病患者存在对抗胰岛素抵抗的适应机制[27-28]。另一研究发现妊娠糖尿病患者整个孕期血清OC水平均高于正常孕妇,且随孕周增长骨钙素水平增加,认为是OC对胰岛B细胞功能受损的代偿作用[29]。
6 临床应用前景及展望
骨骼对能量代谢的反馈调节已得到大量实验的证实。OC可使胰岛B细胞增殖,胰岛素分泌增加,胰岛素敏感性增高,血糖降低且保护小鼠免于肥胖及糖耐量减低,因此OC有望成为糖尿病及肥胖治疗的新靶点。临床大量研究证实,糖尿病患者中血清OC降低,而这与妊娠糖尿病患者的研究却不一致,其作用机制仍需进一步研究。动物实验证实OC以ucOC的形式发挥其生物作用;大量临床实验也证实了OC的临床作用,而对于不同羧基化状态的OC与胰岛功能关系的临床研究仍较少,需进一步研究。
参考文献
[1]陈家伦.临床内分泌学[M].上海:上海科学技术出版社,2011:1359-1360. [2] Ferron M,Wei J,Yoshizawa T,et al.Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodeling and energy metabolism[J].Cell,2010,142(2):296-308.
[3] Garnero P.Biomarkers for osteoporosis management:utility in diagnosis,fracture risk prediction and therapy monitoring[J].Mol Diagn Ther,2008,12(3):157-170.
[4] Shu A,Yin M T,Stein E,et al.Bone structure and turnover in type 2 diabetes mellitus[J].Osteoporos Int,2012,23(2):635-641.
[5] Napoli N,Strotmeyer E S,Ensrud K E,et al.Fracture risk in diabetic elderly men:the MrOS study[J].Diabetologia,2014,57(10):2057-2065.
[6] Lee N K,Sowa H,Hinoi E,et al.Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton[J].Cell,2007,130(3):456-469.
[7] Lee N K,Karsenty G.Reciprocal regulation of bone and energy metabolism[J].J Musculoskelet Neuronal Interact,2008,8(4):351.
[8] Ferron M,Hinoi E,Karsenty G,et al.Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(13):5266-5270.
[9] Sabek O M, Nishimoto S K, Fraga D, et al.Osteocalcin effect on human β-cells mass and function[J]. Endocrinology,2015,156(9):3137-3146.
[10] Ferron M,McKee M D,Levine R L,et al.Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice[J].Bone,2012,50(2):568-575.
[11] Confavreux C B.Bone:from a reservoir of minerals to a regulator of energy metabolism[J].Kidney Int,2011,67(121):S14-S19.
[12] Oury F,Sumara G,Sumara O,et al.Endocrine regulation of male fertility by the skeleton[J].Cell,2011,144(5):796-809.
[13] Pi M,Wu Y,Quarles L D.GPRC6A mediates responses to osteocalcin in β-cells in vitro and pancreas in vivo[J].J Bone Miner Res,2011,26(7):1680-1683.
[14] Wei J,Hanna T,Suda N,et al.Osteocalcin promotes β-cell proliferation during development and adulthood through Gprc6a[J].Diabetes,2014,63(3):1021-1031.
[15] Mizokami A,Yasutake Y,Gao J,et al.Osteocalcin induces release of glucagon-like peptide-1 and thereby stimulates insulin secretion in mice[J].PLoS One,2013,8(2):e57 375.
[16] Fulzele K,Riddle R C,DiGirolamo D J,et al.Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition[J].Cell,2010,142(2):309-319.
[17] Wei J,Ferron M,Clarke C J,et al.Bone-specific insulin resistance disrupts whole-body glucose homeostasis via decreased osteocalcin activation[J].J Clin Invest,2014,124(4):1-13. [18] Hu W W,Ke Y H,He J W,et al.Serum osteocalcin levels are inversely associated with plasma glucose and body mass index in healthy Chinese women[J].Acta Pharmacol Sin, 2014,35(12):1521-1526.
[19] Confavreux C B,Szulc P,Casey R,et al.Lower serum osteocalcin is associated with more severe metabolic syndrome in elderly men from the MINOS cohort[J].Eur J Endocrinol,2014,171(2):275-283.
[20] Wang J W,Tang Q Y,Ruan H J,et al.Relation between serum osteocalcin levels and body composition in obese children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutrs,2014,58(6):729-732.
[21] Kim Y S,Nam J S,Yeo D W,et al.The effects of aerobic exercise training on serum osteocalcin, adipocytokines and insulin resistance on obese young males[J].Clin Endocrinol(Oxf),2015,82(5):686-694.
[22] Zhou M,Ma X,Li H,et al.Serum osteocalcin concentrations in relation to glucose and lipid metabolism in Chinese individuals[J].Eur J Endocrinol,2009,161(5):723-729.
[23] Rui X,Xu B,Su J,et al.Differential pattern for regulating insulin secretion,insulin resistance,and lipid metabolism by osteocalcin in male and female T2DM patients[J].Med Sci Monit,2014,20(20):711-719.
[24] González-García Z M,Kullo I J,Coletta D K,et al.
Osteocalcin and type 2 diabetes risk in Latinos:a life course approach[J].Am J Hum Biol.2015,27(6):859-861.
[25] Kanazawa I,Yamaguchi T,Tada Y,et al.Serum osteocalcin level is positively associated with insulin sensitivity and secretion in patients with type 2 diabetes[J].Bone,2011,48(4):720-725.
[26] Aoki A,Muneyuki T,Yoshida M,et al.Circulating osteocalcin is increased in early-stage diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,92(2):181-186.
[27] Winhofer Y,Handisurya A,Tura A,et al.Osteocalcin is related to enhanced insulin secretion in gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2010,33(1):139-143.
[28]李丹,田路,刘春雷,等.妊娠期糖尿病患者骨钙素和β-胶原特殊序列水平分析[J].标记免疫分析与临床,2015,22(1):10-11.
[29] Tabatabaei N,Giguère Y,Forest J C,et al.Osteocalcin is higher across pregnancy in Caucasian women with gestational diabetes mellitus[J].Can J Diabetes,2014,38(5):307-313.
(收稿日期:2015-12-10) (本文编辑:刘蕾)