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摘要
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一类金属依赖的水解酶家族，是细胞外基质(extracelluarmatrix，ECM)降解的主要介质，其主要功能是降解细胞外基质，在细胞迁移、组织重建和修复等病理生理过程中发挥作用。MMPs的蛋白水解活性主要靠与其抑制剂(tissueinhibitor ofMMPs，TIMPs)之间平衡来调节。
关键词 白酶 明胶酶 分泌 调节
一、MMPs与TIMPs家族及分类
自20世纪80年代初以来，人们对MMPs酶类研究后已发现MMPs至少有20多种，按照这些酶的基本结构和主要作用底物的不同共分为五类，第一类胶原酶：间质胶原酶(MMP—1)、多形核细胞胶原酶(MMP—8)、胶原酶3，4(MMP—13，MMP—18)，其主要作用底物为纤维性胶原；第二类明胶酶：明胶酶—A(MMP—2)、明胶酶—B(MMP—9)，其主要作用底物为明胶、Ⅳ 、V型胶原和纤连蛋白等；第三类间质溶素：间质溶素1，2，3(MMP—3，MMP—10，MMP—11)和基质溶素(MMP—7)，主要水解层粘蛋白、非纤维性胶原和纤连蛋白；第四类膜型金属蛋白酶：膜型金属蛋白酶—1，2，3，4(MT—MMP1，2，3，4)，主要水解底物为MMP—2前体、胶原和明胶；其他类：MMP—12、MMP—4，5，6等，其水解底物亦相当广泛。MMPs是以酶原形式分泌的，一旦全部被激活，几乎可以降解所有的细胞外基质，因而在体内严格控制MMPs的活性显得尤为重要。MMPs的天然抑制剂主要是基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)，TIMPs家族主要有TIMP—1，2，3，4。其中TIMP—1是MMP—9的特异性抑制因子，TIMP—2是MMP—2的特异性抑制因子，TIMP—3的表达则不仅受到细胞有丝分裂的诱导，同时也受细胞周期的调节。研究表明，TIMP—4与TIMP—1在蛋白结构上有37%的同源性，而与TIMP—2，3则有51%的同源性。在实验条件下，TIMP—1和TIMP—2可抑制肿瘤生长、浸润和转移。 因此TIMPs在其功能上有着许多共同点，同时也有一些不同的特点，近来也有其他MMPs抑制剂不同于TIMPs的报道，但进一步研究表明这些抑制因子多是已知TIMPs的变异型。
二、TIMPs的表达调节
MMPs的活性在多种不同的水平上受到调节，包括：(1)转录水平调节：信号系统中所有成分均可通过MMPs基因调控序列中的转录因子影响其表达变化，其中最重要的是蛋白激酶／C。转录因子NF—kB、AP—1、SP—1、Egr—1等在某些MMPs基因启动子上有其特异性结合位点，当细胞外信号激活这些转录因子后即可诱导MMPs的表达；(2)酶原活化调节：在合成之后，MMPs以酶原的形式分泌到细胞间质。其活性的封闭是由于在锌离子活性中心附近结合有该MMPs前肽链内所含的一个半胱氨酸，后者阻断了活性中心与底物结合。MMPs的激活是将其前肽区劈开，使半胱氨酸与锌离子分离，从而暴露出锌离子活性中心。血浆纤溶素和间质溶解素是MMPs生理性激活因子。血浆纤溶酶由血浆纤溶酶原在尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)或组织型纤溶酶原激活物(tPA)作用下激活。因此，丝氨酸蛋白酶在MMPs活化中起决定性作用；(3)TIMPs：特异性地抑制MMPs活性。TIMPs不是前酶，不需活化。
三、基质金属蛋白酶及其抑制剂与眼部疾病
长期角膜上皮细胞损伤可引起角膜基质溃疡形成。近些年来，国内外很多学者在MMP—1及TIMP—1的研究上取得了一定的进展。1969年Brown SI等提出碱烧伤后角膜溃疡很大程度上是蛋白水解酶降解角膜细胞外基质的结果。此后BennanMB (1980)、Burns FR (1989)等也相继发现MMP—1可能与角膜溃疡的发生发展有着密切关系。另有研究表明，纤溶酶原／纤溶酶系统(PA／Plasmin)也参与了碱烧伤后持续性上皮缺损和基质溃疡的发生，在调整MMP—1的合成，分泌及活化过程中起到重要的作用。1995年，Kigasawo K等对于MMP—1的来源作出进一步的研究后认为：MMP—1主要来源于多形核自细胞(PMNs)，PMNs的破坏作用被认为是碱烧伤后溃疡形成和发展的主要原因 。此外，MMPS也可来源于M，纤维母细胞及角膜本身的细胞成分。Paterson(1994)等通过观察TIMP—1对家兔角膜碱烧伤的疗效发现接受TIMP—1治疗的碱烧伤角膜，溃疡的发生发展比单独应用赋形剂治疗者要明显减轻。
参考文献
[1]徐国兴，胡建章，郑卫东，等.基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶2组织抑制因子及转化生长因子B-在糖尿病性白内障患者晶状体上皮细胞的表达及意义.
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一类金属依赖的水解酶家族，是细胞外基质(extracelluarmatrix，ECM)降解的主要介质，其主要功能是降解细胞外基质，在细胞迁移、组织重建和修复等病理生理过程中发挥作用。MMPs的蛋白水解活性主要靠与其抑制剂(tissueinhibitor ofMMPs，TIMPs)之间平衡来调节。
关键词 白酶 明胶酶 分泌 调节
一、MMPs与TIMPs家族及分类
自20世纪80年代初以来，人们对MMPs酶类研究后已发现MMPs至少有20多种，按照这些酶的基本结构和主要作用底物的不同共分为五类，第一类胶原酶：间质胶原酶(MMP—1)、多形核细胞胶原酶(MMP—8)、胶原酶3，4(MMP—13，MMP—18)，其主要作用底物为纤维性胶原；第二类明胶酶：明胶酶—A(MMP—2)、明胶酶—B(MMP—9)，其主要作用底物为明胶、Ⅳ 、V型胶原和纤连蛋白等；第三类间质溶素：间质溶素1，2，3(MMP—3，MMP—10，MMP—11)和基质溶素(MMP—7)，主要水解层粘蛋白、非纤维性胶原和纤连蛋白；第四类膜型金属蛋白酶：膜型金属蛋白酶—1，2，3，4(MT—MMP1，2，3，4)，主要水解底物为MMP—2前体、胶原和明胶；其他类：MMP—12、MMP—4，5，6等，其水解底物亦相当广泛。MMPs是以酶原形式分泌的，一旦全部被激活，几乎可以降解所有的细胞外基质，因而在体内严格控制MMPs的活性显得尤为重要。MMPs的天然抑制剂主要是基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)，TIMPs家族主要有TIMP—1，2，3，4。其中TIMP—1是MMP—9的特异性抑制因子，TIMP—2是MMP—2的特异性抑制因子，TIMP—3的表达则不仅受到细胞有丝分裂的诱导，同时也受细胞周期的调节。研究表明，TIMP—4与TIMP—1在蛋白结构上有37%的同源性，而与TIMP—2，3则有51%的同源性。在实验条件下，TIMP—1和TIMP—2可抑制肿瘤生长、浸润和转移。 因此TIMPs在其功能上有着许多共同点，同时也有一些不同的特点，近来也有其他MMPs抑制剂不同于TIMPs的报道，但进一步研究表明这些抑制因子多是已知TIMPs的变异型。
二、TIMPs的表达调节
MMPs的活性在多种不同的水平上受到调节，包括：(1)转录水平调节：信号系统中所有成分均可通过MMPs基因调控序列中的转录因子影响其表达变化，其中最重要的是蛋白激酶／C。转录因子NF—kB、AP—1、SP—1、Egr—1等在某些MMPs基因启动子上有其特异性结合位点，当细胞外信号激活这些转录因子后即可诱导MMPs的表达；(2)酶原活化调节：在合成之后，MMPs以酶原的形式分泌到细胞间质。其活性的封闭是由于在锌离子活性中心附近结合有该MMPs前肽链内所含的一个半胱氨酸，后者阻断了活性中心与底物结合。MMPs的激活是将其前肽区劈开，使半胱氨酸与锌离子分离，从而暴露出锌离子活性中心。血浆纤溶素和间质溶解素是MMPs生理性激活因子。血浆纤溶酶由血浆纤溶酶原在尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)或组织型纤溶酶原激活物(tPA)作用下激活。因此，丝氨酸蛋白酶在MMPs活化中起决定性作用；(3)TIMPs：特异性地抑制MMPs活性。TIMPs不是前酶，不需活化。
三、基质金属蛋白酶及其抑制剂与眼部疾病
长期角膜上皮细胞损伤可引起角膜基质溃疡形成。近些年来，国内外很多学者在MMP—1及TIMP—1的研究上取得了一定的进展。1969年Brown SI等提出碱烧伤后角膜溃疡很大程度上是蛋白水解酶降解角膜细胞外基质的结果。此后BennanMB (1980)、Burns FR (1989)等也相继发现MMP—1可能与角膜溃疡的发生发展有着密切关系。另有研究表明，纤溶酶原／纤溶酶系统(PA／Plasmin)也参与了碱烧伤后持续性上皮缺损和基质溃疡的发生，在调整MMP—1的合成，分泌及活化过程中起到重要的作用。1995年，Kigasawo K等对于MMP—1的来源作出进一步的研究后认为：MMP—1主要来源于多形核自细胞(PMNs)，PMNs的破坏作用被认为是碱烧伤后溃疡形成和发展的主要原因 。此外，MMPS也可来源于M，纤维母细胞及角膜本身的细胞成分。Paterson(1994)等通过观察TIMP—1对家兔角膜碱烧伤的疗效发现接受TIMP—1治疗的碱烧伤角膜，溃疡的发生发展比单独应用赋形剂治疗者要明显减轻。
参考文献
[1]徐国兴，胡建章，郑卫东，等.基质金属蛋白酶2和金属蛋白酶2组织抑制因子及转化生长因子B-在糖尿病性白内障患者晶状体上皮细胞的表达及意义.