【摘 要】
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目的 Alzheimer病(AD)神经原纤维变性与神经细胞骨架蛋白Tau的异常过度磷酸化有关,而蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶系统调节失衡可能是Tau蛋白异常磷酸化的原因.缓激肽(Bradykinin,
【机 构】
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武汉华中科技大学附属同济医院病理生理科,武汉,430030
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目的 Alzheimer病(AD)神经原纤维变性与神经细胞骨架蛋白Tau的异常过度磷酸化有关,而蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶系统调节失衡可能是Tau蛋白异常磷酸化的原因.缓激肽(Bradykinin,BK)可特异性激活钙/钙调素依赖性蛋白激酶-Ⅱ(CaMKⅡ);环胞菌素A (Cyclosporine A,CSA)则可特异性抑制蛋白磷酸酯酶PP-2B(Calcineurin,CN)的活性.本研究通过大鼠海马注射上述药物,在整体水平分别上调CaMKⅡ或下调PP-2B,检测上述蛋白质磷酸化系统失调对大鼠学习记忆的影响,分析其神经分子病理基础及其与AD样脑病理改变的联系.方法电跳台法行为测试结果;免疫组织化学方法骨架蛋白磷酸化状况.结果注射BK实验鼠出现学习记忆障碍;而注射CSA鼠则无上述行为异常.免疫组化资料表明:单独注射BK模型鼠对侧海马的CA1、CA2、CA3、CA4、和齿状回(DG)区12E8、M4、PHF-1及CaMKⅡ显色均强于对照组,Tau-1显色弱于对照组;注射CSA的模型鼠上述部位PHF-1 、Tau-1和M4显色较对照组增强,而12E8和CaMKⅡ显色较对照组无改变.结论 BK和CSA可在分子水平诱发Tau蛋白多个位点出现AD样异常磷酸化同时,导致动物学习记忆障碍.注射CSA虽可诱导Tau蛋白的磷酸化,但不引起动物行为异常.鉴于注射CSA与单独BK注射Tau蛋白磷酸化位点的主要差异是Ser-262和Ser-356,提示Tau蛋白上述位点的过度磷酸化可能是导致其功能丧失的关键位点.该研究为复制具有AD行为及病理特征的动物模型奠定了基础.
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