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【摘要】 目的：探讨结外淋巴瘤误诊的原因和防范措施，提高恶性淋巴瘤的诊断水平。方法：对2002-2011年在本科首诊的38例恶性淋巴瘤进行回顾分析。结果：14例恶性淋巴瘤被误诊，分别被误诊为结核病3例，慢性扁桃体炎3例，淋巴结炎3例，鼻息肉、慢性鼻窦炎2例，鼻咽癌2例，口咽癌1例，误诊率为36.8%。结论：首发在头颈部的恶性淋巴瘤缺乏特异性，易发生临床误诊，正确活检取材，进行常规病理检查同时进行免疫组织化学检查是避免恶性淋巴瘤误诊的措施。
【关键词】 恶性淋巴瘤； 非霍奇金淋巴瘤； 诊断
恶性淋巴瘤是原发在淋巴系统或网织内皮系统的恶性肿瘤，发病率呈逐年升高趋势。头颈部是恶性淋巴瘤的好发部位，而且多为非霍奇金淋巴瘤（NHL），该病起源于淋巴结、脾或骨髓以外的器官时称为原发结外淋巴瘤，以淋巴结外侵犯为首发症状。由于NHL的瘤细胞系由免疫系统正常的淋巴细胞恶变而来，故瘤细胞在体内的移动情况与正常淋巴细胞一样，因此病程早期即为全身性疾病。首发于头颈部的NHL早期症状不典型，临床表现差异较大，缺乏特异性，极易漏诊、误诊。为了提高对恶性淋巴瘤的认识，现将2002年1月-2011年12月本科收治的结外恶性淋巴瘤38例报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2002年-2011年本院收治NHL38例，均经临床及病理检查确诊，其中男26例，女12例，年龄10～74岁，平均42岁。按Ann Arbor分期分为ⅠA期5例，ⅡA期14例，ⅡB期9例，ⅢA期4例，ⅢB期3例，ⅣB期3例。
1.2 临床表现 病程在3个月以内5例，4～6个月16例，7～12个月11例，1～2年6例。首发部位均在淋巴结以外，侵犯鼻腔、鼻窦12例，有鼻塞、嗅觉下降、脓涕、涕血、头痛，鼻腔黏膜溃疡、坏死、鼻中隔穿孔者有严重臭味；侵犯鼻咽部者10例，表现有耳闷、耳鸣、鼻塞、涕血、鼻咽腔内弥漫生长的软组织肿块、颈淋巴结肿大；侵犯口腔、舌根8例，表现为黏膜溃疡、疼痛、言语含糊、吞咽障碍、口臭、软腭坏死及穿孔；侵犯扁桃体8例表现有咽异物感、单侧扁桃体肿大、颈淋巴结肿大；合并B症状（发热、盗汗、体重减轻）15例；CT检查38例，30个病灶密度均匀，8个病灶有等、低混杂密度，CT增强17例，各部位淋巴瘤为进行性轻到中度延迟强化，结外淋巴瘤瘤内常可见脏器原有解剖结构。
1.3 确诊方法及病理和免疫学分型 鼻腔、鼻咽、口咽病变采用咬切钳切取活检，颈部淋巴结采取淋巴结切除活检。活检前注意清理坏死假膜，直视下用吸引器吸净腔内分泌物后，予咬切钳多点取材活检。取材部位在溃疡边缘即正常组织与异常组织交接处以及CT影像密度增高影处，去除表面坏死组织深部咬取，避免挤压。标本经中性福尔马林固定，4 μm石蜡切片，HE及免疫组化SP法染色。38例中一次活检确诊32例，二次活检确诊6例，免疫学分型：T细胞型12例，NK-T细胞型11例，B细胞型12例，3例未能分型。
1.4 治疗方法 38例NHL以COHP方案治疗为主，局部辅助放疗23例。
2 结果
2.1 误诊疾病 14例恶性淋巴瘤被误诊，其中外院误诊6例，分别被误诊为结核病3例，慢性扁桃体炎3例，淋巴结炎3例，鼻息肉、慢性鼻窦炎2例，鼻咽癌2例，口咽癌1例，误诊率为36.8%。
2.2 随访 生存1年以上者35例，生存3年以上者28例，3年生存率73.6%，生存5年以上者16例，生存率为42.1%，复发7例，死亡19例，3例失访。
3 讨论
我国淋巴瘤的发病率为0.02‰，每年新发患者约4.5万人，因其死亡人数超过2万人，发病率占男性恶性肿瘤的第9位，占女性恶性肿瘤的第10位，且发病率呈逐年升高趋势，严重威胁人类健康[1]。其发病因素目前还不是很明确，流行病学调查认为，恶性淋巴瘤的发病与感染、免疫缺陷、遗传倾向、环境污染、化学药物等有关。结外非霍奇金淋巴瘤临床表现缺乏特异性，易与原发器官的其他恶性肿瘤相混淆，临床医生和病理科医生应高度警惕。当出现咽淋巴环肿块、咽旁间隙内、鼻腔及鼻窦内铸型生长的肿块，溃烂重而全身症状轻，伴有身体其他部位的淋巴结无痛性肿大、发热或不发热、消瘦及盗汗时，对抗生素不敏感而激素有奇效的患者，应考虑有恶性淋巴瘤的可能。如考虑有淋巴瘤的可能，应及时进行活检明确诊断。常规病理检查如取材不当或因组织坏死并发感染，需多次活检行免疫组化才能确诊，病理诊断中须注意与炎症或高分化鳞状细胞癌鉴别[2]。本组首诊时误诊率高达36.8%，因此对于临床怀疑淋巴瘤的患者，需要密切观察病情的发展及治疗中肿块的退缩情况，要不断地验证诊断，及时修正，必要时再次活检进行确诊。
原发性鼻腔及鼻窦的NHL是结外淋巴瘤的一种，其症状缺乏特异性，早期确诊较困难，易误诊为炎症，其主要局部症状包括鼻塞、鼻出血、流涕、头痛、鼻部肿胀、复视、突眼等。全身症状包括为盗汗、发热、体重下降。本组12例鼻腔、鼻窦非霍奇金淋巴瘤CT表现为鼻腔、鼻窦内密度均匀的软组织影，可见黏膜增厚，增强后呈轻至中度强化，病变部位主要集中在鼻腔、鼻中隔前中段、鼻前庭、鼻窦。10例来源于T细胞或NK-T细胞者表现为局部溃疡和大片坏死，恶性程度高，易误诊为炎症；2例来源于B细胞者见结节状新生物，生长较缓慢，被误诊为鼻息肉、慢性鼻窦炎，首次活检报告为淋巴组织反应性增生，再次活检经免疫组化检查确诊。鼻腔及鼻窦的NHL光镜下病理表现不同程度的凝固性坏死和多种炎性细胞浸润的背景，肿瘤性淋巴样细胞散在分布，通过免疫组化技术可以鉴别肿瘤细胞是否来源于淋巴组织，来源于何种淋巴细胞，是淋巴组织反应性增生还是肿瘤，增殖程度如何，因此免疫组化检查是临床诊断恶性淋巴瘤及分型的重要方法。由于本病常继发炎症感染和坏死，肿瘤病变与炎症病变混杂及解剖部位等因素，因此需要用锐性器械活检，减少挤压组织，避开坏死组织而且取材一定要足够，标本取出后应尽快固定，必要时应多次、深部活检以免延误诊断。 口腔、口咽、鼻咽恶性淋巴瘤被误诊常常与患者的首发症状有关。本组源于T细胞的3例以口腔黏膜溃疡为首发表现被误诊为结核性溃疡。一般结核溃疡较浅，边缘隆起呈鼠咬状，基底有桑椹状小结节，基底部有一定硬度，病检可呈特征性增殖变化，对激素治疗无效却疼痛明显，而恶性淋巴瘤溃疡是组织坏死脱落形成缺损，溃疡面扩大较快，恶性淋巴瘤由于早期肿瘤细胞破坏神经末梢，多无疼痛，合并感染可伴有疼痛。另外由于恶性淋巴瘤对激素有显效而易导致误诊，因此口腔溃疡难以明确性质时慎用激素治疗。1例舌根B细胞NHL累及舌扁桃体沟并颈淋巴结肿大，初次在外院活检误诊为口咽癌，再次活检行免疫组化后确诊。鼻咽部NHL临床上多表现为鼻塞、涕中带血、耳鸣、头痛、颈部淋巴结肿大等，一些分化差的尤其是小细胞未分化型，根据光镜形态学很难与鼻咽癌区别，即使很有经验的病理医生也难免误诊，本组有3例行颈肿物穿刺细胞学检查误诊为淋巴结炎，2例误诊为鼻咽癌。10例鼻咽淋巴瘤均表现为鼻咽腔内弥漫生长的软组织肿块，病变范围较大，向周围呈弥漫性生长，可累及邻近鼻甲及鼻窦骨质骨无颅底受侵，CT表现为均匀软组织密度肿块与周围界限清楚。8例首发于扁桃体的病变均为B细胞型，常见症状为咽异物感，因扁桃体容易被患者自己观察到，有利于发现问题及时就诊，但是医生如不细心检查，易将早期淋巴瘤误诊为扁桃体炎。本组有3例被误诊为扁桃体炎，2例行扁桃体切除术后病理确诊为NHL。部分NHL病情发展缓慢，患者麻痹大意而未能及时就诊，而且NHL的组织学改变有时不典型，部分病例虽经数次组织学检查仍误诊为慢性炎症，因此，对于无痛性进行性淋巴组织肿大，抗感染治疗未见好转者，应进行淋巴结活检，同时行常规病理检查和免疫组织化学法检查，诊断本病需要明确NHL的类型和病变累及的范围，因此必须重视全身系统检查，对疑诊患者，除了首发部位的病理学检查外，应用CT、MRI影像、B超等系统检查和血液骨髓检查对诊断也很有帮助[3-4]。
头颈部NHL常有远处淋巴结及器官播散的倾向，复发率较高。准确的病理诊断以及正确的临床预测是制定正确的治疗方法的前提。治疗之前应该根据患者的身体情况、临床分期、病理类型、免疫功能等情况，制定从局部到全身的肿瘤缓解、清除和骨髓免疫功能保护、修复的系统治疗方法。恶性淋巴瘤综合治疗疗效较好，但其I、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期5年存活率差异有高度显著性[5]。本组复发7例和死亡19例均为Ⅲ、Ⅳ期患者，说明早期诊治在恶性淋巴瘤的预后中起十分重要的作用，故早期明确诊断是决定治疗效果和预后的关键。笔者倾向于先化疗后放疗的方案，主要原因在于先化疗可以迅速控制全身症状和放射野外的隐匿病灶，并使放疗野缩小，可以减少因先放疗造成局部血管封闭，化疗药物难以到达局部的缺陷。本组3年生存率73.6%，生存5年以上者16例，生存率42.1%，肿瘤控制缓解效果较佳。
原发于头颈部的结外型NHL病理类型恶性程度高，临床症状无特异性，临床上非肿瘤专科医生往往缺乏对结外淋巴瘤的认识，缺乏防范意识，结外淋巴瘤由于病变早期病理改变不典型，故容易发生误诊和漏诊。如果标本取材欠佳，特别是针刺取活检，由于取到组织细胞太小，或者穿刺位置不恰当，也易发生误诊。另外患者正在化疗或者使用糖皮质激素治疗，均会影响到病理检查结果，需要临床医生仔细鉴别诊断，对于不明原因的持续发热，特别是非甾体类药物不易控制的发热，应考虑恶性肿瘤的可能，以提高头颈部NHL的早期诊断率[6]。
参考文献
[1] Müller A M S，Ihorst G，Mertelsmann R，et al.Epidemiology of non-Hodgkin’s lymphoma （NHL）：trends，geographic distribution，and etiology[J].Annals of hematology，2005，84（1）：1-12.
[2]陆明深，李凡彩，侯巧燕.鼻型NK/T细胞淋巴瘤23例临床病理分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2009，23（2）：57-60.
[3]李必强，黄显龙，王新玉，等.鼻腔鼻窦恶性肿瘤的CT表现[J].重庆医学，2007，36（3）：195.
[4]李莉，何惠玲，郭少冰.口咽部恶性肿瘤的CT和MRI诊断[J].放射学实践，2009，24（8）：838-841.，
[5]李红，王选琴，李明红，等.头颈部非霍奇金淋巴瘤68例临床分析[J].第三军医大学学报，2007，29（7）：641-642.
[6] Wei W，Hesheng L.Malignancy in Chinese adults presenting as fever of unknown origin[J].Int J Clin Pract，2002，57（6）：508-512.
（收稿日期：2013-05-28） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 恶性淋巴瘤； 非霍奇金淋巴瘤； 诊断
恶性淋巴瘤是原发在淋巴系统或网织内皮系统的恶性肿瘤，发病率呈逐年升高趋势。头颈部是恶性淋巴瘤的好发部位，而且多为非霍奇金淋巴瘤（NHL），该病起源于淋巴结、脾或骨髓以外的器官时称为原发结外淋巴瘤，以淋巴结外侵犯为首发症状。由于NHL的瘤细胞系由免疫系统正常的淋巴细胞恶变而来，故瘤细胞在体内的移动情况与正常淋巴细胞一样，因此病程早期即为全身性疾病。首发于头颈部的NHL早期症状不典型，临床表现差异较大，缺乏特异性，极易漏诊、误诊。为了提高对恶性淋巴瘤的认识，现将2002年1月-2011年12月本科收治的结外恶性淋巴瘤38例报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2002年-2011年本院收治NHL38例，均经临床及病理检查确诊，其中男26例，女12例，年龄10～74岁，平均42岁。按Ann Arbor分期分为ⅠA期5例，ⅡA期14例，ⅡB期9例，ⅢA期4例，ⅢB期3例，ⅣB期3例。
1.2 临床表现 病程在3个月以内5例，4～6个月16例，7～12个月11例，1～2年6例。首发部位均在淋巴结以外，侵犯鼻腔、鼻窦12例，有鼻塞、嗅觉下降、脓涕、涕血、头痛，鼻腔黏膜溃疡、坏死、鼻中隔穿孔者有严重臭味；侵犯鼻咽部者10例，表现有耳闷、耳鸣、鼻塞、涕血、鼻咽腔内弥漫生长的软组织肿块、颈淋巴结肿大；侵犯口腔、舌根8例，表现为黏膜溃疡、疼痛、言语含糊、吞咽障碍、口臭、软腭坏死及穿孔；侵犯扁桃体8例表现有咽异物感、单侧扁桃体肿大、颈淋巴结肿大；合并B症状（发热、盗汗、体重减轻）15例；CT检查38例，30个病灶密度均匀，8个病灶有等、低混杂密度，CT增强17例，各部位淋巴瘤为进行性轻到中度延迟强化，结外淋巴瘤瘤内常可见脏器原有解剖结构。
1.3 确诊方法及病理和免疫学分型 鼻腔、鼻咽、口咽病变采用咬切钳切取活检，颈部淋巴结采取淋巴结切除活检。活检前注意清理坏死假膜，直视下用吸引器吸净腔内分泌物后，予咬切钳多点取材活检。取材部位在溃疡边缘即正常组织与异常组织交接处以及CT影像密度增高影处，去除表面坏死组织深部咬取，避免挤压。标本经中性福尔马林固定，4 μm石蜡切片，HE及免疫组化SP法染色。38例中一次活检确诊32例，二次活检确诊6例，免疫学分型：T细胞型12例，NK-T细胞型11例，B细胞型12例，3例未能分型。
1.4 治疗方法 38例NHL以COHP方案治疗为主，局部辅助放疗23例。
2 结果
2.1 误诊疾病 14例恶性淋巴瘤被误诊，其中外院误诊6例，分别被误诊为结核病3例，慢性扁桃体炎3例，淋巴结炎3例，鼻息肉、慢性鼻窦炎2例，鼻咽癌2例，口咽癌1例，误诊率为36.8%。
2.2 随访 生存1年以上者35例，生存3年以上者28例，3年生存率73.6%，生存5年以上者16例，生存率为42.1%，复发7例，死亡19例，3例失访。
3 讨论
我国淋巴瘤的发病率为0.02‰，每年新发患者约4.5万人，因其死亡人数超过2万人，发病率占男性恶性肿瘤的第9位，占女性恶性肿瘤的第10位，且发病率呈逐年升高趋势，严重威胁人类健康[1]。其发病因素目前还不是很明确，流行病学调查认为，恶性淋巴瘤的发病与感染、免疫缺陷、遗传倾向、环境污染、化学药物等有关。结外非霍奇金淋巴瘤临床表现缺乏特异性，易与原发器官的其他恶性肿瘤相混淆，临床医生和病理科医生应高度警惕。当出现咽淋巴环肿块、咽旁间隙内、鼻腔及鼻窦内铸型生长的肿块，溃烂重而全身症状轻，伴有身体其他部位的淋巴结无痛性肿大、发热或不发热、消瘦及盗汗时，对抗生素不敏感而激素有奇效的患者，应考虑有恶性淋巴瘤的可能。如考虑有淋巴瘤的可能，应及时进行活检明确诊断。常规病理检查如取材不当或因组织坏死并发感染，需多次活检行免疫组化才能确诊，病理诊断中须注意与炎症或高分化鳞状细胞癌鉴别[2]。本组首诊时误诊率高达36.8%，因此对于临床怀疑淋巴瘤的患者，需要密切观察病情的发展及治疗中肿块的退缩情况，要不断地验证诊断，及时修正，必要时再次活检进行确诊。
原发性鼻腔及鼻窦的NHL是结外淋巴瘤的一种，其症状缺乏特异性，早期确诊较困难，易误诊为炎症，其主要局部症状包括鼻塞、鼻出血、流涕、头痛、鼻部肿胀、复视、突眼等。全身症状包括为盗汗、发热、体重下降。本组12例鼻腔、鼻窦非霍奇金淋巴瘤CT表现为鼻腔、鼻窦内密度均匀的软组织影，可见黏膜增厚，增强后呈轻至中度强化，病变部位主要集中在鼻腔、鼻中隔前中段、鼻前庭、鼻窦。10例来源于T细胞或NK-T细胞者表现为局部溃疡和大片坏死，恶性程度高，易误诊为炎症；2例来源于B细胞者见结节状新生物，生长较缓慢，被误诊为鼻息肉、慢性鼻窦炎，首次活检报告为淋巴组织反应性增生，再次活检经免疫组化检查确诊。鼻腔及鼻窦的NHL光镜下病理表现不同程度的凝固性坏死和多种炎性细胞浸润的背景，肿瘤性淋巴样细胞散在分布，通过免疫组化技术可以鉴别肿瘤细胞是否来源于淋巴组织，来源于何种淋巴细胞，是淋巴组织反应性增生还是肿瘤，增殖程度如何，因此免疫组化检查是临床诊断恶性淋巴瘤及分型的重要方法。由于本病常继发炎症感染和坏死，肿瘤病变与炎症病变混杂及解剖部位等因素，因此需要用锐性器械活检，减少挤压组织，避开坏死组织而且取材一定要足够，标本取出后应尽快固定，必要时应多次、深部活检以免延误诊断。 口腔、口咽、鼻咽恶性淋巴瘤被误诊常常与患者的首发症状有关。本组源于T细胞的3例以口腔黏膜溃疡为首发表现被误诊为结核性溃疡。一般结核溃疡较浅，边缘隆起呈鼠咬状，基底有桑椹状小结节，基底部有一定硬度，病检可呈特征性增殖变化，对激素治疗无效却疼痛明显，而恶性淋巴瘤溃疡是组织坏死脱落形成缺损，溃疡面扩大较快，恶性淋巴瘤由于早期肿瘤细胞破坏神经末梢，多无疼痛，合并感染可伴有疼痛。另外由于恶性淋巴瘤对激素有显效而易导致误诊，因此口腔溃疡难以明确性质时慎用激素治疗。1例舌根B细胞NHL累及舌扁桃体沟并颈淋巴结肿大，初次在外院活检误诊为口咽癌，再次活检行免疫组化后确诊。鼻咽部NHL临床上多表现为鼻塞、涕中带血、耳鸣、头痛、颈部淋巴结肿大等，一些分化差的尤其是小细胞未分化型，根据光镜形态学很难与鼻咽癌区别，即使很有经验的病理医生也难免误诊，本组有3例行颈肿物穿刺细胞学检查误诊为淋巴结炎，2例误诊为鼻咽癌。10例鼻咽淋巴瘤均表现为鼻咽腔内弥漫生长的软组织肿块，病变范围较大，向周围呈弥漫性生长，可累及邻近鼻甲及鼻窦骨质骨无颅底受侵，CT表现为均匀软组织密度肿块与周围界限清楚。8例首发于扁桃体的病变均为B细胞型，常见症状为咽异物感，因扁桃体容易被患者自己观察到，有利于发现问题及时就诊，但是医生如不细心检查，易将早期淋巴瘤误诊为扁桃体炎。本组有3例被误诊为扁桃体炎，2例行扁桃体切除术后病理确诊为NHL。部分NHL病情发展缓慢，患者麻痹大意而未能及时就诊，而且NHL的组织学改变有时不典型，部分病例虽经数次组织学检查仍误诊为慢性炎症，因此，对于无痛性进行性淋巴组织肿大，抗感染治疗未见好转者，应进行淋巴结活检，同时行常规病理检查和免疫组织化学法检查，诊断本病需要明确NHL的类型和病变累及的范围，因此必须重视全身系统检查，对疑诊患者，除了首发部位的病理学检查外，应用CT、MRI影像、B超等系统检查和血液骨髓检查对诊断也很有帮助[3-4]。
头颈部NHL常有远处淋巴结及器官播散的倾向，复发率较高。准确的病理诊断以及正确的临床预测是制定正确的治疗方法的前提。治疗之前应该根据患者的身体情况、临床分期、病理类型、免疫功能等情况，制定从局部到全身的肿瘤缓解、清除和骨髓免疫功能保护、修复的系统治疗方法。恶性淋巴瘤综合治疗疗效较好，但其I、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期5年存活率差异有高度显著性[5]。本组复发7例和死亡19例均为Ⅲ、Ⅳ期患者，说明早期诊治在恶性淋巴瘤的预后中起十分重要的作用，故早期明确诊断是决定治疗效果和预后的关键。笔者倾向于先化疗后放疗的方案，主要原因在于先化疗可以迅速控制全身症状和放射野外的隐匿病灶，并使放疗野缩小，可以减少因先放疗造成局部血管封闭，化疗药物难以到达局部的缺陷。本组3年生存率73.6%，生存5年以上者16例，生存率42.1%，肿瘤控制缓解效果较佳。
原发于头颈部的结外型NHL病理类型恶性程度高，临床症状无特异性，临床上非肿瘤专科医生往往缺乏对结外淋巴瘤的认识，缺乏防范意识，结外淋巴瘤由于病变早期病理改变不典型，故容易发生误诊和漏诊。如果标本取材欠佳，特别是针刺取活检，由于取到组织细胞太小，或者穿刺位置不恰当，也易发生误诊。另外患者正在化疗或者使用糖皮质激素治疗，均会影响到病理检查结果，需要临床医生仔细鉴别诊断，对于不明原因的持续发热，特别是非甾体类药物不易控制的发热，应考虑恶性肿瘤的可能，以提高头颈部NHL的早期诊断率[6]。
参考文献
[1] Müller A M S，Ihorst G，Mertelsmann R，et al.Epidemiology of non-Hodgkin’s lymphoma （NHL）：trends，geographic distribution，and etiology[J].Annals of hematology，2005，84（1）：1-12.
[2]陆明深，李凡彩，侯巧燕.鼻型NK/T细胞淋巴瘤23例临床病理分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2009，23（2）：57-60.
[3]李必强，黄显龙，王新玉，等.鼻腔鼻窦恶性肿瘤的CT表现[J].重庆医学，2007，36（3）：195.
[4]李莉，何惠玲，郭少冰.口咽部恶性肿瘤的CT和MRI诊断[J].放射学实践，2009，24（8）：838-841.，
[5]李红，王选琴，李明红，等.头颈部非霍奇金淋巴瘤68例临床分析[J].第三军医大学学报，2007，29（7）：641-642.
[6] Wei W，Hesheng L.Malignancy in Chinese adults presenting as fever of unknown origin[J].Int J Clin Pract，2002，57（6）：508-512.
（收稿日期：2013-05-28） （本文编辑：欧丽）