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摘 要： 在有机化学中采用案例教学法，有利于激发学生学习的兴趣和积极性，增强教学效果。在奥美拉唑合成中应用了大量的有机化学反应，奥美拉唑的合成可以作为有机化学教学案例，帮助学生了解有机化学反应的应用。
关键词： 案例教学 奥美拉唑 合成方法 有机化学反应
案例教学法是指在教师的引导下，再现案例实景，把学生带入特定事件的现场，以提高学生实际运用知识能力的一种教学方法[1]。目前，许多高校和培训机构都采用该教学方法或其核心理念，在法学、医学、经济、商学等领域的教学中应用案例教学法比较普遍。该方法在有机化学教学中应用较少[2]-[4]，研究结果表明该方法对促进学生更快、更深理解和掌握理论知识有明显成效，能提高学生的学习兴趣，增强自信心，有利于人才的培养。有机化学是化学化工专业重要的基础理论课，其相关理论知识在诸多领域得到了广泛应用，如医药、农药、石油化工、精细化工、材料等，有机化学理论知识在以上工业领域应用的案例众多。有机化学反应是有机化学最基本和最重要的内容，是学生必须掌握的重要知识点。许多药物都是通过化学合成的方法进行生产的，有机化学反应是药物合成的基础，有机化学反应在药物生成过程中得到了广泛应用，如在奥美拉唑的合成中应用了大量的有机化学反应。
1.奥美拉唑的合成方法
1.1奥美拉唑的简介
奥美拉唑（omeprazole，简称OPZ），化学名称为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，是瑞典ASTRA公司较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合征和幽门螺杆菌的治疗[5]。奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家和地区批准和使用，1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑白色结晶或结晶性粉末，熔点：147～150℃。溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。
1.2奥美拉唑的合成路线
奥美拉唑有多种合成方法[6]-[8]，其中比较经典的合成方法（图1）：由苯经过氯化、硝化、亲核取代、还原、乙酰化、硝化、水解、还原、缩合、亲核取代和氧化等11步反应，得到奥美拉唑产品。
2.奥美拉唑合成作为有机化学教学案例的分析
2.1奥美拉唑合成中的有机化学反应
奥美拉唑由苯出发经过11步反应得到。第1步为氯化反应，氯气在无水三氯化铝催化下与苯（1）发生亲电取代反应生成氯苯（2）。第2步为硝化反应，浓硝酸和浓硫酸混合酸作为硝化试剂与氯苯发生亲电取代反应生成对硝基氯苯（3）。第3步为亲核取代反应，在甲醇为溶剂条件下，由甲氧基负离子作为亲核试剂对对硝基氯苯中氯原子所连的碳原子进行亲核进攻，甲氧基取代氯原子，生成对硝基苯甲醚（4）。第4步为还原反应，在水为溶剂条件下，由硫化钠作为还原剂对硝基进行还原，将硝基还原为氨基，得到对甲氧基苯胺（5）。第5步为乙酰化反应，在水为溶剂条件下，由乙酸酐作为乙酰化试剂对氨基进行乙酰化，得到N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺（6）。第6步为硝化反应，在二氯甲烷为溶剂条件下，浓硝酸和硝酸钠混合物作为硝化试剂与N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺发生亲电取代反应，在乙酰氨基的邻位引入硝基，得到N-（2-硝基-4-甲氧基苯基）乙酰胺（7）。第7步为水解反应，对甲氧基间硝基乙酰氨基苯在酸性条件下水解，得到对甲氧基间硝基苯胺（8）。第8步为还原反应，由雷尼镍为还原剂对硝基进行还原，得到4-甲氧基邻苯二胺（9）。第9步为缩合反应，在乙醇为溶剂和氢氧化钾为碱条件下，4-甲氧基邻苯二胺与二硫化碳发生缩合反应，得到5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑（10）。第10步为亲核取代反应，在乙醇为溶剂和氢氧化钠为碱条件下，5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑作为亲核试剂与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯甲基的碳发生亲核取代反应，得到5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑（11）。最后一步为氧化反应，用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）为氧化剂，对硫醚的硫原子进行氧化，得到奥美拉唑（12）。
2.2合成奥美拉唑有机化学反应案例分析
奥美拉唑合成路线较长，所采用的反应几乎都是有机化学教材中有机化学反应，合成方法中反应类型有亲电取代反应、亲核取代反应、氧化反应、还原反应、缩合反应、酰化反应和水解反应。应用有机化学教材中的知识点较多，第2步反应应用了苯环的亲电取代定位效应，氯苯中氯原子为邻对位定位基，硝化主要得到邻位和对位产物，可通过分离得到对硝基氯苯。第5～7步应用了有机合成中的官能团保护策略，对甲氧基苯胺中甲氧基和氨基都是活化苯环的邻对位定位基，氨基对苯环的活化能力大于甲氧基。根据亲电取代定位效应，对甲氧基苯胺进行硝化理论上可以得到对甲氧基间硝基苯胺，但是，由于硝酸具有氧化性，苯胺类化合物容易被氧化，必须对氨基进行保护。采用乙酸酐对氨基进行乙酰化，在氨基上引入保护基乙酰基，硝化完成后，酸性条件下水解除去保护基乙酰基，得到对甲氧基间硝基苯胺。第4、8步为硝基的还原反应，可采用还原剂硫化钠或雷尼镍对硝基进行还原。第3、10步为氯化物的亲核取代反应，第3步对硝基氯苯的氯原子连在苯环上，反应活性较差，由于硝基的强吸电子作用使得与氯原子相连的碳原子的电子云密度大大降低，有利于亲核试剂的进攻，采用亲核性较强的甲氧基负离子进行反应。第10步2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯是苄基型氯原子，反应活性较高，因此，弱亲核试剂5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑中的巯基也可以与其进行反应。最后一步为硫醚的氧化反应，硫醚在等物质量的过氧化物作用下，被氧化为亚砜。以上所应用的知识点分别与有机化学教材中芳烃、羧酸衍生物、含氮有机化合物、含硫有机化合物等章节内容有关，可以在以上章节教学过程中引入此教学案例。
在教学中引入奥美拉唑合成中的有机化学反应案例，能够使学生了解药物生产的基础是有机化学反应，强调有机化学反应的应用性，使学生对枯燥乏味的有机化学最基本和最重要的内容有机化学反应感兴趣，从而强化教学效果。
3.结语
奥美拉唑是以苯为起始原料经过氯化、硝化、亲核取代、还原、乙酰化、水解、缩合、氧化等11步反应得到的药物。在教学中引入奥美拉唑合成中的有机化学反应教学案例，可以有效提高学生发现问题、分析问题、解决问题的能力，进一步激发学生的学习兴趣和积极性，增进课堂教学互动，强化教学效果，有利于应用型人才的培养。
参考文献：
[1]耿珺.化学案例教学初探[J].化学教育，2001（4）：10-13.
[2]汤洪敏.案例式教学法在有机化学教学中的应用探索[J].教育文化论坛，2010（5）：83-85.
[3]秦川，荣国斌.有机化学教学中加强案例教学[J].化工高等教育，2006（2）：84-85.
[4]冯培华，陈明华.有机化学教学中案例教学运用举例[J].黔西南民族师范高等专科学校学报，2008（3）115-118.
[5]刘宇宏，王世鑫.近年来质子泵抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志，2001（3）161-164.
[6]饶国武，胡惟孝，杨忠愚.奥美拉唑的合成进展[J].合成化学，2002.10（4）297-301.
[7]颇国，王飞式.奥美拉哇合成路线图解[J].中国医药工业杂志，1991.22（6）283-284.
[8]奥美拉哇[DB/OL].http：//lib.hebust.edu.cn/ywyfzsk/zsk/ywcd/detail/OMEPRAZOLE.htm.
基金项目：许昌学院教学研究项目“基于应用型人才培养的有机化学案例教学研究”（02012068）。
关键词： 案例教学 奥美拉唑 合成方法 有机化学反应
案例教学法是指在教师的引导下，再现案例实景，把学生带入特定事件的现场，以提高学生实际运用知识能力的一种教学方法[1]。目前，许多高校和培训机构都采用该教学方法或其核心理念，在法学、医学、经济、商学等领域的教学中应用案例教学法比较普遍。该方法在有机化学教学中应用较少[2]-[4]，研究结果表明该方法对促进学生更快、更深理解和掌握理论知识有明显成效，能提高学生的学习兴趣，增强自信心，有利于人才的培养。有机化学是化学化工专业重要的基础理论课，其相关理论知识在诸多领域得到了广泛应用，如医药、农药、石油化工、精细化工、材料等，有机化学理论知识在以上工业领域应用的案例众多。有机化学反应是有机化学最基本和最重要的内容，是学生必须掌握的重要知识点。许多药物都是通过化学合成的方法进行生产的，有机化学反应是药物合成的基础，有机化学反应在药物生成过程中得到了广泛应用，如在奥美拉唑的合成中应用了大量的有机化学反应。
1.奥美拉唑的合成方法
1.1奥美拉唑的简介
奥美拉唑（omeprazole，简称OPZ），化学名称为5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，是瑞典ASTRA公司较早开发的苯并咪唑类质子泵抑制剂，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合征和幽门螺杆菌的治疗[5]。奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家和地区批准和使用，1998～2000年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002年其销售额为52亿美元。奥美拉唑白色结晶或结晶性粉末，熔点：147～150℃。溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。
1.2奥美拉唑的合成路线
奥美拉唑有多种合成方法[6]-[8]，其中比较经典的合成方法（图1）：由苯经过氯化、硝化、亲核取代、还原、乙酰化、硝化、水解、还原、缩合、亲核取代和氧化等11步反应，得到奥美拉唑产品。
2.奥美拉唑合成作为有机化学教学案例的分析
2.1奥美拉唑合成中的有机化学反应
奥美拉唑由苯出发经过11步反应得到。第1步为氯化反应，氯气在无水三氯化铝催化下与苯（1）发生亲电取代反应生成氯苯（2）。第2步为硝化反应，浓硝酸和浓硫酸混合酸作为硝化试剂与氯苯发生亲电取代反应生成对硝基氯苯（3）。第3步为亲核取代反应，在甲醇为溶剂条件下，由甲氧基负离子作为亲核试剂对对硝基氯苯中氯原子所连的碳原子进行亲核进攻，甲氧基取代氯原子，生成对硝基苯甲醚（4）。第4步为还原反应，在水为溶剂条件下，由硫化钠作为还原剂对硝基进行还原，将硝基还原为氨基，得到对甲氧基苯胺（5）。第5步为乙酰化反应，在水为溶剂条件下，由乙酸酐作为乙酰化试剂对氨基进行乙酰化，得到N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺（6）。第6步为硝化反应，在二氯甲烷为溶剂条件下，浓硝酸和硝酸钠混合物作为硝化试剂与N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺发生亲电取代反应，在乙酰氨基的邻位引入硝基，得到N-（2-硝基-4-甲氧基苯基）乙酰胺（7）。第7步为水解反应，对甲氧基间硝基乙酰氨基苯在酸性条件下水解，得到对甲氧基间硝基苯胺（8）。第8步为还原反应，由雷尼镍为还原剂对硝基进行还原，得到4-甲氧基邻苯二胺（9）。第9步为缩合反应，在乙醇为溶剂和氢氧化钾为碱条件下，4-甲氧基邻苯二胺与二硫化碳发生缩合反应，得到5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑（10）。第10步为亲核取代反应，在乙醇为溶剂和氢氧化钠为碱条件下，5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑作为亲核试剂与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯甲基的碳发生亲核取代反应，得到5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑（11）。最后一步为氧化反应，用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）为氧化剂，对硫醚的硫原子进行氧化，得到奥美拉唑（12）。
2.2合成奥美拉唑有机化学反应案例分析
奥美拉唑合成路线较长，所采用的反应几乎都是有机化学教材中有机化学反应，合成方法中反应类型有亲电取代反应、亲核取代反应、氧化反应、还原反应、缩合反应、酰化反应和水解反应。应用有机化学教材中的知识点较多，第2步反应应用了苯环的亲电取代定位效应，氯苯中氯原子为邻对位定位基，硝化主要得到邻位和对位产物，可通过分离得到对硝基氯苯。第5～7步应用了有机合成中的官能团保护策略，对甲氧基苯胺中甲氧基和氨基都是活化苯环的邻对位定位基，氨基对苯环的活化能力大于甲氧基。根据亲电取代定位效应，对甲氧基苯胺进行硝化理论上可以得到对甲氧基间硝基苯胺，但是，由于硝酸具有氧化性，苯胺类化合物容易被氧化，必须对氨基进行保护。采用乙酸酐对氨基进行乙酰化，在氨基上引入保护基乙酰基，硝化完成后，酸性条件下水解除去保护基乙酰基，得到对甲氧基间硝基苯胺。第4、8步为硝基的还原反应，可采用还原剂硫化钠或雷尼镍对硝基进行还原。第3、10步为氯化物的亲核取代反应，第3步对硝基氯苯的氯原子连在苯环上，反应活性较差，由于硝基的强吸电子作用使得与氯原子相连的碳原子的电子云密度大大降低，有利于亲核试剂的进攻，采用亲核性较强的甲氧基负离子进行反应。第10步2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯是苄基型氯原子，反应活性较高，因此，弱亲核试剂5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑中的巯基也可以与其进行反应。最后一步为硫醚的氧化反应，硫醚在等物质量的过氧化物作用下，被氧化为亚砜。以上所应用的知识点分别与有机化学教材中芳烃、羧酸衍生物、含氮有机化合物、含硫有机化合物等章节内容有关，可以在以上章节教学过程中引入此教学案例。
在教学中引入奥美拉唑合成中的有机化学反应案例，能够使学生了解药物生产的基础是有机化学反应，强调有机化学反应的应用性，使学生对枯燥乏味的有机化学最基本和最重要的内容有机化学反应感兴趣，从而强化教学效果。
3.结语
奥美拉唑是以苯为起始原料经过氯化、硝化、亲核取代、还原、乙酰化、水解、缩合、氧化等11步反应得到的药物。在教学中引入奥美拉唑合成中的有机化学反应教学案例，可以有效提高学生发现问题、分析问题、解决问题的能力，进一步激发学生的学习兴趣和积极性，增进课堂教学互动，强化教学效果，有利于应用型人才的培养。
参考文献：
[1]耿珺.化学案例教学初探[J].化学教育，2001（4）：10-13.
[2]汤洪敏.案例式教学法在有机化学教学中的应用探索[J].教育文化论坛，2010（5）：83-85.
[3]秦川，荣国斌.有机化学教学中加强案例教学[J].化工高等教育，2006（2）：84-85.
[4]冯培华，陈明华.有机化学教学中案例教学运用举例[J].黔西南民族师范高等专科学校学报，2008（3）115-118.
[5]刘宇宏，王世鑫.近年来质子泵抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志，2001（3）161-164.
[6]饶国武，胡惟孝，杨忠愚.奥美拉唑的合成进展[J].合成化学，2002.10（4）297-301.
[7]颇国，王飞式.奥美拉哇合成路线图解[J].中国医药工业杂志，1991.22（6）283-284.
[8]奥美拉哇[DB/OL].http：//lib.hebust.edu.cn/ywyfzsk/zsk/ywcd/detail/OMEPRAZOLE.htm.
基金项目：许昌学院教学研究项目“基于应用型人才培养的有机化学案例教学研究”（02012068）。