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摘要：噬血细胞综合征病因复杂，临床表现和实验室指标缺乏特征性，病死率高，早期诊断和治疗十分关键，通过此病例，着重探讨继发性 HLH的诊断及治疗方法，为长时间发热且抗感染治疗效果欠佳的患儿提供一些诊疗思路。
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）09-415-01
引言：噬血细胞综合征是一类进展迅速、有致命风险的少见疾病。病因的诊断对治疗方案的制定有重大的影响， 最终影响患者的预后及存活。该病例临床表现及实验室检查不典型，造成了诊断困难，我们在诊疗过程中对于重要的检查，要进行再次的检查。
病例汇报
一般情况：某女性患儿，10岁，学生，因“发现颈部淋巴结肿大1月，发热5天。”于2020.03.18在我院住院治疗，入院前检查：血常规示：白细胞计数，2.05*10～9/L，红细胞计数，4.82*10"12/L，血红蛋白，134 g/L，血小板计数，79*10～9/L ，胸部CT示：左肺上叶后基底段混合磨玻璃结节，直径约4.4mm，余目前未见明显异常，入院前给予“阿莫西林、头孢地尼、四季抗病毒、血复升及氨酚麻美”等药物治疗效果欠佳，初步诊断：发热原因待查。
入院后：查体：T 37.0℃，P 94次/分，R 22次/分，W 30Kg神志清.精神反应一般.右侧颈部可触及两枚查豆大小肿大淋巴结，质地硬，有触痛，活动可，与周围组织无粘连。余查体无特殊。完善相关检查：肝功能：谷草转氨酶，388UL，谷草转氨酶428UL，降钙素原：降钙素原测定，0.50ng/ml; 血培养提示：革兰氏阳性球菌感染，核医学贫血类检查：铁蛋白，641.42mg/mL EB病毒 DKA测定阴性;新型冠状病毒肺炎核酸檢测：阴性。
骨髓涂片
1.未见明显异常细胞
2.继发性粒细胞减少
3.观察全片可见少量巨噬细胞及嗜血细胞
治疗经过：
2020年3月18日给予“头孢他啶、单磷酸阿糖腺苷” 19日给予“还原性谷胱甘肽、肌苷”保肝治疗，23日更换抗生素为头孢哌酮舒巴坦，加用“静脉人免疫球蛋白”治疗，24日加用甲泼尼龙300mg冲击治疗，25日更换抗生素为利奈唑胺，体温趋于平稳，29日甲泼尼松减量40mg，4月1日改为口服“醋酸泼尼松”60mg，6日出院。
讨论
噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）最早于1952年被描述，是一种全身性炎症综合征，其特征是实体器官中组织细胞的无节制增殖和细胞水平的免疫失调刺激的血细胞的快速吞噬。[1]它似于过度的反应性炎症，且病因比较复杂，继发性噬血细胞综合征发病率高于原发性噬血细胞综合征，发病机制主要是因为机体细胞免疫系统调节失控，产生大量的淋巴细胞因子，导致凝血功能障碍、高脂血症、肝功能损伤和发烧等等，另外组织巨噬细胞增殖活化，还会加重高细胞因子血症，一直骨髓造血，导致全血细胞减少。[2] HLH作为一种严重威胁患儿生命的临床综合征，所以必须保持高度警惕，特别是在机体本身存在某些临床疾病的情况下，例如风湿病、感染、肿瘤及免疫抑制状态等，容易被原发疾病掩盖或干扰，给临床上带来诊断与鉴别诊断上的困难。[3]
诊断是治疗的方向，该病例临床表现及实验室检查不典型，造成了诊断困难，而脓毒症也可使以过度炎症反应而后转为免疫抑制状态为特征，目前临床上仍无特异性诊断标准。可出现发热、肝脾肿大、白细胞计数降低、铁蛋白升高、肝酶升高等，但在脓毒症晚期，由于NK细胞功能衰竭、细胞毒作用受损，使上述下调机制出现障碍，CD8+T细胞、卟1淋巴细胞、巨噬细胞异常增多、活化，促炎反应不能及时终止，使脓毒症进一步发展为HLH。[4]
HLH-2004方案是公认的治疗方案，米用地塞米松、免疫球蛋白、依托泊苷等，抑制过度炎症反应和系统衰竭。该方案治疗第1～8周采用诱导治疗，持续治疗为地塞米松联合依托泊苷加环孢素，诱导治疗结束后需维持治疗32周。[5]本例病例主要以“人免疫球蛋白、甲泼尼松等对症”治疗，由于该疾病由感染引起的脓毒症，从而导致HLH的发生。而依托泊苷对肝肾功能损害的患者及合并感染的患者存在禁忌，故没有在本病例中使用。
相关文献中报道：干扰素（IFN）-r在 HPS 的发病机制中扮演重要角色，被认为在治疗 HPS领域具有很好的应用前景。同时HPS治疗中也在尝试一些细胞因子的靶向生物制剂，如肿瘤坏死因子。[5]也可以作为今后治疗HLH的手段。
总结：HLH 病情凶险，病死率高，近几十年来随着对HLH的认识及诊断水平的提高，发病率明显上升。早期识别、早期诊断、早期治疗是提高HLH 生存率的关键， 必须要注意的是，HLH与其他疾病（如EB病毒感染、风湿病、脓毒症及肿瘤）的联系与区别，这是一个和各临床儿科医生应该学习掌握的，学以致用才能更好地服务临床。
参考文献：
[1] Morgan J M， Bachim A， Cruz A T， et al. Screening for hemophagocytic lymphohistiocytosis in child abuse evaluations： Twelve years of data[J]. Child Abuse & Neglect， 2021， 113： 104944.
[2] 王静，王珍珍，樊鹏. 儿童继发性噬血细胞综合征的临床特征及预后分析[J]. 中国保健营养， 2020， 30（4）： 326-327.
[3] 张垚，汤永民. 儿童噬血细胞综合征的研究进展[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志， 2020， 25（2）： 112-117.
[4] 杨颖，李志刚，王天有. 儿童噬血细胞综合征与脓毒症免疫学发病机制的研究进展[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志， 2018， 23（05）： 279-281.
[5] 张婷. 噬血细胞综合征治疗进展[J]. 医学信息， 2019， 32（22）： 46-48.
作者简介：金鹿，住院医师，青海大学附属医院在职研究生，西宁市第一人民医院儿科
通讯作者：周玲，主任医师，硕士生导师，青海大学附属医院儿科，研究方向：小儿风湿免疫疾病
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）09-415-01
引言：噬血细胞综合征是一类进展迅速、有致命风险的少见疾病。病因的诊断对治疗方案的制定有重大的影响， 最终影响患者的预后及存活。该病例临床表现及实验室检查不典型，造成了诊断困难，我们在诊疗过程中对于重要的检查，要进行再次的检查。
病例汇报
一般情况：某女性患儿，10岁，学生，因“发现颈部淋巴结肿大1月，发热5天。”于2020.03.18在我院住院治疗，入院前检查：血常规示：白细胞计数，2.05*10～9/L，红细胞计数，4.82*10"12/L，血红蛋白，134 g/L，血小板计数，79*10～9/L ，胸部CT示：左肺上叶后基底段混合磨玻璃结节，直径约4.4mm，余目前未见明显异常，入院前给予“阿莫西林、头孢地尼、四季抗病毒、血复升及氨酚麻美”等药物治疗效果欠佳，初步诊断：发热原因待查。
入院后：查体：T 37.0℃，P 94次/分，R 22次/分，W 30Kg神志清.精神反应一般.右侧颈部可触及两枚查豆大小肿大淋巴结，质地硬，有触痛，活动可，与周围组织无粘连。余查体无特殊。完善相关检查：肝功能：谷草转氨酶，388UL，谷草转氨酶428UL，降钙素原：降钙素原测定，0.50ng/ml; 血培养提示：革兰氏阳性球菌感染，核医学贫血类检查：铁蛋白，641.42mg/mL EB病毒 DKA测定阴性;新型冠状病毒肺炎核酸檢测：阴性。
骨髓涂片
1.未见明显异常细胞
2.继发性粒细胞减少
3.观察全片可见少量巨噬细胞及嗜血细胞
治疗经过：
2020年3月18日给予“头孢他啶、单磷酸阿糖腺苷” 19日给予“还原性谷胱甘肽、肌苷”保肝治疗，23日更换抗生素为头孢哌酮舒巴坦，加用“静脉人免疫球蛋白”治疗，24日加用甲泼尼龙300mg冲击治疗，25日更换抗生素为利奈唑胺，体温趋于平稳，29日甲泼尼松减量40mg，4月1日改为口服“醋酸泼尼松”60mg，6日出院。
讨论
噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）最早于1952年被描述，是一种全身性炎症综合征，其特征是实体器官中组织细胞的无节制增殖和细胞水平的免疫失调刺激的血细胞的快速吞噬。[1]它似于过度的反应性炎症，且病因比较复杂，继发性噬血细胞综合征发病率高于原发性噬血细胞综合征，发病机制主要是因为机体细胞免疫系统调节失控，产生大量的淋巴细胞因子，导致凝血功能障碍、高脂血症、肝功能损伤和发烧等等，另外组织巨噬细胞增殖活化，还会加重高细胞因子血症，一直骨髓造血，导致全血细胞减少。[2] HLH作为一种严重威胁患儿生命的临床综合征，所以必须保持高度警惕，特别是在机体本身存在某些临床疾病的情况下，例如风湿病、感染、肿瘤及免疫抑制状态等，容易被原发疾病掩盖或干扰，给临床上带来诊断与鉴别诊断上的困难。[3]
诊断是治疗的方向，该病例临床表现及实验室检查不典型，造成了诊断困难，而脓毒症也可使以过度炎症反应而后转为免疫抑制状态为特征，目前临床上仍无特异性诊断标准。可出现发热、肝脾肿大、白细胞计数降低、铁蛋白升高、肝酶升高等，但在脓毒症晚期，由于NK细胞功能衰竭、细胞毒作用受损，使上述下调机制出现障碍，CD8+T细胞、卟1淋巴细胞、巨噬细胞异常增多、活化，促炎反应不能及时终止，使脓毒症进一步发展为HLH。[4]
HLH-2004方案是公认的治疗方案，米用地塞米松、免疫球蛋白、依托泊苷等，抑制过度炎症反应和系统衰竭。该方案治疗第1～8周采用诱导治疗，持续治疗为地塞米松联合依托泊苷加环孢素，诱导治疗结束后需维持治疗32周。[5]本例病例主要以“人免疫球蛋白、甲泼尼松等对症”治疗，由于该疾病由感染引起的脓毒症，从而导致HLH的发生。而依托泊苷对肝肾功能损害的患者及合并感染的患者存在禁忌，故没有在本病例中使用。
相关文献中报道：干扰素（IFN）-r在 HPS 的发病机制中扮演重要角色，被认为在治疗 HPS领域具有很好的应用前景。同时HPS治疗中也在尝试一些细胞因子的靶向生物制剂，如肿瘤坏死因子。[5]也可以作为今后治疗HLH的手段。
总结：HLH 病情凶险，病死率高，近几十年来随着对HLH的认识及诊断水平的提高，发病率明显上升。早期识别、早期诊断、早期治疗是提高HLH 生存率的关键， 必须要注意的是，HLH与其他疾病（如EB病毒感染、风湿病、脓毒症及肿瘤）的联系与区别，这是一个和各临床儿科医生应该学习掌握的，学以致用才能更好地服务临床。
参考文献：
[1] Morgan J M， Bachim A， Cruz A T， et al. Screening for hemophagocytic lymphohistiocytosis in child abuse evaluations： Twelve years of data[J]. Child Abuse & Neglect， 2021， 113： 104944.
[2] 王静，王珍珍，樊鹏. 儿童继发性噬血细胞综合征的临床特征及预后分析[J]. 中国保健营养， 2020， 30（4）： 326-327.
[3] 张垚，汤永民. 儿童噬血细胞综合征的研究进展[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志， 2020， 25（2）： 112-117.
[4] 杨颖，李志刚，王天有. 儿童噬血细胞综合征与脓毒症免疫学发病机制的研究进展[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志， 2018， 23（05）： 279-281.
[5] 张婷. 噬血细胞综合征治疗进展[J]. 医学信息， 2019， 32（22）： 46-48.
作者简介：金鹿，住院医师，青海大学附属医院在职研究生，西宁市第一人民医院儿科
通讯作者：周玲，主任医师，硕士生导师，青海大学附属医院儿科，研究方向：小儿风湿免疫疾病