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【摘要】 目的：探讨依达拉奉联合乌司他丁对急性百草枯中毒的治疗效果。方法：选择本院收治的急性百草枯中毒患者55例为研究对象，按治疗方法分为常规治疗组24例（A组）和依达拉奉联合乌司他丁治疗组31例（B组），A组采用常规治疗，B组在常规治疗组基础上加用依达拉奉和乌司他丁。比较两组患者发生肺纤维化、多器官功能障碍综合征（MODS）及病死率之间的差异。结果：与A组相比，B组肺纤维化、MODS的发生率及病死率均降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：依达拉奉联合乌司他丁治疗急性百草枯中毒能够有效改善脏器功能、降低肺纤维化及MODS的发生率，改善预后，降低病死率。
【关键词】 百草枯中毒； 依达拉奉； 乌司他丁； 肺纤维化； 多脏器功能障碍综合征
百草枯（paraquat，PQ）又名克芜踪，为联吡啶杂环化合物，是全球广泛使用的除草剂，环境危害小，但其对人畜均具有极强的毒性，口服少量后即可引起肺、心、肝、肾等多器官功能衰竭，病死率极高，成年人口服致死量2～6 g，目前尚无特效解毒剂。世界各国报道的百草枯中毒死亡率在25%～76%之间，因此如何提高急性百草枯中毒患者的抢救成功率，改善脏器功能，降低病死率是临床研究者面临的重要课题。为探讨对百草枯的治疗，本院在常规治疗基础上，采用依达拉奉联合乌司他汀治疗百草枯中毒，并取得了一定的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1月-2014年5月本院急诊ICU收治的急性百草枯中毒患者55例，均确认为口服20%百草枯溶液，且经百草枯尿检（连二亚硫酸钠显色法）确诊[1-2]，口服量20～150 mL，服毒剂量采用病史及口服清水模拟当时情形决定，均无酒后服毒情况。其中男21例，女34例，年龄14～60岁，平均（32.5±11.8）岁。排除标准：年龄<14岁或>60岁者，既往有心、肺、肝、肾基础疾病者，服毒量超过150 mL或合并其他药物中毒者，住院3 d内死亡者，服毒至就诊时间超过24 h者以及不能配合治疗者，此外考虑乙醇有降低百草枯中毒中毒的病死率的可能，酒后服毒者未纳入。本研究符合医学伦理学标准，经患者家属同意，获得医院伦理委员会批准。按治疗方法将患者分为常规治疗组（A组）24例和依达拉奉联合乌司他汀治疗组（B组）31例，两组患者的年龄、口服量、中毒至就诊时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
表1 两组一般资料比较（x±s）
组别 年龄（岁） 口服量（mL） 就诊时间（h）
A组（n=24） 32.17±11.84 58.3±29.2 7.2±4.1
B组（n=31） 32.68±11.19 57.6±28.9 6.7±3.6
P 值 0.871 0.812 0.710
1.2 方法
1.2.1 A组 采用常规洗胃，活性炭吸附（9 g，口服，每8小时一次）3 d，甘露醇（250 mL，口服，每8小时一次）导泄3 d，血液灌流3次，2 h/次，大剂量甲泼尼龙500 mg（1周后逐渐减量），使用还原型谷胱甘肽（3.0），大剂量补充维生素C、维生素B1、维生素E，应用氮乙酰半胱氨酸、普萘洛尔、氨溴索（60 mg，每6小时1次）、血必净等药物，基本遵循2013急性百草枯中毒诊治专家共识救治流程处理[3]。
1.2.2 B组 在常规治疗基础上加用依达拉奉和乌司他汀，依达拉奉30 mg，静脉滴注，2次/d，乌司他丁40万单位加入生理盐水100 mL静脉滴注，2次/d。
两组均常规应用保护胃黏膜的药物，补液利尿，初期入液量保持在4000 mL/d以上，注意水电解质平衡，两组均未预防应用抗生素，未使用免疫抑制剂。PaO2<40 mm Hg时给予低流量吸氧，通过吸氧仍不能改善缺氧者，通过气管插管或气管切开接呼吸机辅助呼吸。
1.3 监测指标及随访 所有患者详细询问服毒剂量、时间及曾经诊治情况，住院期间心电监护，常规检测血常规、血生化、凝血五项、血气分析、肺CT动态检查等。出院后随访至死亡或中毒后2个月。
1.4 观察指标 比较两组入院时一般资料及检查结果，多器官功能障碍综合征（MODS）、肺纤维化发生情况及病死率。MODS诊断为2个或2个以上器官功能障碍。肺纤维化诊断标准参照2012年《特发性肺（间质）纤维化诊断和指南（草案）》[4]。
1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用率和构成比，组间比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
B组的肺纤维化、MODS发生率及病死率均低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2 两组观察指标比较 例（%）
组别 MODS 肺纤维化 病死率
A组（n=24） 15（62.5） 11（45.8） 12（50.0）
B组（n=31） 10（32.3） 5（16.1） 7（22.6）
字2值 4.990 5.786 4.498
P 值 0.025 0.016 0.013
3 讨论
百草枯中毒的机制尚不完全清楚，主要参与体内氧化还原反应，形成大量活性氧自由基及过氧化离子，引起组织细胞膜脂质过氧化及多种炎症介质的释放，引起全身炎症反应综合征，导致MODS或肺纤维化。所以抑制炎症反应、清除自由基可能降低患者的病死率[5]。而依达拉奉和乌司他丁有清除自由基及抑制炎症反应的作用，本研究显示联合依达拉奉和乌司他丁治疗百草枯中毒降低了肺纤维化及肝肾功能损害的发生率，降低了病死率。
依达拉奉是强有力的自由基清除剂，广泛应用于缺血性脑血管病的治疗，清除羟自由基，保护脑神经细胞，近几年来发现依达拉奉能够抗氧化应激，减少细胞凋亡，抑制炎症反应，抗坏死等作用[6]。Zhi等[7]研究发现依达拉奉减少肺炎症细胞浸润，减轻肺间质水肿，从而防止百草枯中毒肺纤维化的发生。有动物研究显示依达拉奉能够改善氧自由基诱发的肾脏缺血再灌注损伤，抑制脂质过氧化反应，从而保护肾脏[8]。而最早Saibara等[9]的动物实验表明依达拉奉可以减低百草枯中毒小鼠的死亡率，推荐临床用于治疗百草枯中毒的患者。近年来国内临床应用依达拉奉治疗百草枯中毒显示了一定的疗效[10]。 经研究表明乌司他丁不仅仅是一种酶抑制剂，还具有抑制氧自由基和超氧化物产生，稳定多种细胞膜结构，抑制炎症介质的过度释放，参与炎症反应的调控，改善微循环，保护血管内皮细胞的作用[11]。Song等[12]在动物实验中显示百草枯中毒的新西兰白兔血管内皮细胞生长因子（VEGF）明显增加，血管渗透性增强，而乌司他丁干预组VEGF降低，血管渗透性减弱，从而显示乌司他丁对肺血管内皮细胞及肺脏的保护作用。临床应用上，潘莉等[13]的研究显示在常规治疗基础上，乌司他丁组MODS及肺纤维化的发生率降低，死亡率也降低（P<0.05），这也与B组的研究相符。
近年来由于依达拉奉及乌司他丁的清除自由基及抗氧化应激的作用，临床用于百草枯中毒的治疗逐步增多，王文生等[14]的研究显示大剂量氨溴索联合乌司他丁治疗百草枯中毒，发生低氧血症、急性肺损伤及呼吸窘迫综合征的比例较常规治疗的比例降低，而潘莉等[13]的研究也显示了乌司他丁的治疗优势。依达拉奉是一种新型抗氧化自由基清除剂，能抑制细胞膜的脂质过氧化抑制再灌注损伤，是目前治疗急性百草枯中毒有效的药物[15]。王龙等[16]在包含依达拉奉的对百草枯中毒的综合治疗中，也显示了各脏器损伤发生率的降低，而同济医学院的Long等[17]使用依达拉奉治愈了2例极重度急性百草枯中毒的患者。国内尚未见联合依达拉奉和乌司他丁治疗百草枯中毒的报道，笔者的研究显示联合治疗组肺纤维化及MODS的发生率均明显低于常规治疗组（P<0.05），此外常规治疗组死亡12例，病死率为50.0%，而依达拉奉联联合乌司他丁治疗组，死亡7例，病死率为22.6%，差异有统计学意义（P<0.05）。与以上研究一样，B组的研究降低了各脏器损伤发生率及病死率，取得了积极的意义。
总之，笔者的研究为百草枯中毒治疗提供了新的方法，且未见不良反应发生，有待于临床进一步推广。当然本研究由于样本量较少，尚需要大规模的临床验证。
参考文献
[1] Seok S，Kim Y H，Gil H W，et al.The time between paraquat ingestion and a negative dithionite urine test in an independent risk factor for death and organ failure in acute paraquat intoxication[J].J Korean Med Sci，2012，27（9）：993-998.
[2]刘尊奇，记洪斌，王海石，等.急性肾损伤网络分期在急性百草枯中毒中的诊断价值[J].中华危重病急救医学，2014，26（4）：223-227.
[3]中国医师协会急诊医师分会.急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）[J].中国急救医学，2013，33（6）：484-489.
[4]中华医学会呼吸病学分会.特发性肺（间质）纤维化诊断和指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，2002，25（7）：387-389.
[5] Lin J L，Lin-Tan D T，Chen K H，et al.Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning[J].Crit Care Med，2006，34（2）：368-373.
[6] Kikuchi K，Takeshige N，Miura N，et al.Beyond free radical scavenging： beneficial effects of edaravone （radicut） in various diseases （Review）[J].Exp Ther Med，2012，3（1）：3-8.
[7] Zhi Q，Sun H，Qian X，et al.Edaravone a novel antidote against lung injury and pulmonary fibrosis induced by paraquat？[J].Int Immunopharmacol，2011，11（6）：96-102.
[8] Doi K，Suzuki Y，Nakao A，et al.Radical scavenger edaravone developed for clinical use ameliorates ischemia/reperfusion injury in rat kidney[J].Kidney Int，2004，65（8）：1714-1723.
[9] Saibara T，Toda K，Wakatsuki A.Protective effect of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one， a free radical scavenger， on acute toxicity of paraquat in mice[J].Toxicol Lett，2003，143（1）：51-54.
[10]庄福聚，吕毅，姜海明，等.依达拉奉治疗急性百草枯中毒85例临床观察[J].内科急危重症杂志，2012，18（5）：303.
[11]蔡军，李定刚.乌司他丁的药理学研究与临床应用[J].中华临床医药杂志，2003，12（4）：106-107.
[12] Song Z，Chen G，Lin G，et al.The ultra-early protective effect of ulinastatin on rabbit acute lung injury induced by paraquat[J].BMC Emerg Med，2013，13（Suppl 7）：S7.
[13]潘莉，刘媛媛，吴晓飞.乌司他丁对急性百草枯中毒的疗效观察[J].中华全科医学，2012，10（8）：1308.
[14]王文生，关敬尧，卢清龙，等.大剂量盐酸氨溴索联用乌司他丁改善百草枯中毒患者肺组织损伤的临床研究[J].中华劳动卫生职业病杂志，2010，28（1）：58-60.
[15]曾富荣，徐国华，杨发春，等.依达拉奉治疗急性百草枯中毒疗效观察[J].中国医学创新，2009，6（34）：43.
[16]王龙.综合疗法治疗百草枯中毒疗效分析[J].中华全科医学，2011，9（8）：1303-1304.
[17] Long X，Shi B，Liu L，et al.Combined edaravone and D1-3-n-butylphthalide antioxidant therapy for paraquat poisoning[J].Eur J Emerg Med，2014，21（2）：148-150.
（收稿日期：2014-06-18） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 百草枯中毒； 依达拉奉； 乌司他丁； 肺纤维化； 多脏器功能障碍综合征
百草枯（paraquat，PQ）又名克芜踪，为联吡啶杂环化合物，是全球广泛使用的除草剂，环境危害小，但其对人畜均具有极强的毒性，口服少量后即可引起肺、心、肝、肾等多器官功能衰竭，病死率极高，成年人口服致死量2～6 g，目前尚无特效解毒剂。世界各国报道的百草枯中毒死亡率在25%～76%之间，因此如何提高急性百草枯中毒患者的抢救成功率，改善脏器功能，降低病死率是临床研究者面临的重要课题。为探讨对百草枯的治疗，本院在常规治疗基础上，采用依达拉奉联合乌司他汀治疗百草枯中毒，并取得了一定的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年1月-2014年5月本院急诊ICU收治的急性百草枯中毒患者55例，均确认为口服20%百草枯溶液，且经百草枯尿检（连二亚硫酸钠显色法）确诊[1-2]，口服量20～150 mL，服毒剂量采用病史及口服清水模拟当时情形决定，均无酒后服毒情况。其中男21例，女34例，年龄14～60岁，平均（32.5±11.8）岁。排除标准：年龄<14岁或>60岁者，既往有心、肺、肝、肾基础疾病者，服毒量超过150 mL或合并其他药物中毒者，住院3 d内死亡者，服毒至就诊时间超过24 h者以及不能配合治疗者，此外考虑乙醇有降低百草枯中毒中毒的病死率的可能，酒后服毒者未纳入。本研究符合医学伦理学标准，经患者家属同意，获得医院伦理委员会批准。按治疗方法将患者分为常规治疗组（A组）24例和依达拉奉联合乌司他汀治疗组（B组）31例，两组患者的年龄、口服量、中毒至就诊时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
表1 两组一般资料比较（x±s）
组别 年龄（岁） 口服量（mL） 就诊时间（h）
A组（n=24） 32.17±11.84 58.3±29.2 7.2±4.1
B组（n=31） 32.68±11.19 57.6±28.9 6.7±3.6
P 值 0.871 0.812 0.710
1.2 方法
1.2.1 A组 采用常规洗胃，活性炭吸附（9 g，口服，每8小时一次）3 d，甘露醇（250 mL，口服，每8小时一次）导泄3 d，血液灌流3次，2 h/次，大剂量甲泼尼龙500 mg（1周后逐渐减量），使用还原型谷胱甘肽（3.0），大剂量补充维生素C、维生素B1、维生素E，应用氮乙酰半胱氨酸、普萘洛尔、氨溴索（60 mg，每6小时1次）、血必净等药物，基本遵循2013急性百草枯中毒诊治专家共识救治流程处理[3]。
1.2.2 B组 在常规治疗基础上加用依达拉奉和乌司他汀，依达拉奉30 mg，静脉滴注，2次/d，乌司他丁40万单位加入生理盐水100 mL静脉滴注，2次/d。
两组均常规应用保护胃黏膜的药物，补液利尿，初期入液量保持在4000 mL/d以上，注意水电解质平衡，两组均未预防应用抗生素，未使用免疫抑制剂。PaO2<40 mm Hg时给予低流量吸氧，通过吸氧仍不能改善缺氧者，通过气管插管或气管切开接呼吸机辅助呼吸。
1.3 监测指标及随访 所有患者详细询问服毒剂量、时间及曾经诊治情况，住院期间心电监护，常规检测血常规、血生化、凝血五项、血气分析、肺CT动态检查等。出院后随访至死亡或中毒后2个月。
1.4 观察指标 比较两组入院时一般资料及检查结果，多器官功能障碍综合征（MODS）、肺纤维化发生情况及病死率。MODS诊断为2个或2个以上器官功能障碍。肺纤维化诊断标准参照2012年《特发性肺（间质）纤维化诊断和指南（草案）》[4]。
1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用率和构成比，组间比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
B组的肺纤维化、MODS发生率及病死率均低于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2 两组观察指标比较 例（%）
组别 MODS 肺纤维化 病死率
A组（n=24） 15（62.5） 11（45.8） 12（50.0）
B组（n=31） 10（32.3） 5（16.1） 7（22.6）
字2值 4.990 5.786 4.498
P 值 0.025 0.016 0.013
3 讨论
百草枯中毒的机制尚不完全清楚，主要参与体内氧化还原反应，形成大量活性氧自由基及过氧化离子，引起组织细胞膜脂质过氧化及多种炎症介质的释放，引起全身炎症反应综合征，导致MODS或肺纤维化。所以抑制炎症反应、清除自由基可能降低患者的病死率[5]。而依达拉奉和乌司他丁有清除自由基及抑制炎症反应的作用，本研究显示联合依达拉奉和乌司他丁治疗百草枯中毒降低了肺纤维化及肝肾功能损害的发生率，降低了病死率。
依达拉奉是强有力的自由基清除剂，广泛应用于缺血性脑血管病的治疗，清除羟自由基，保护脑神经细胞，近几年来发现依达拉奉能够抗氧化应激，减少细胞凋亡，抑制炎症反应，抗坏死等作用[6]。Zhi等[7]研究发现依达拉奉减少肺炎症细胞浸润，减轻肺间质水肿，从而防止百草枯中毒肺纤维化的发生。有动物研究显示依达拉奉能够改善氧自由基诱发的肾脏缺血再灌注损伤，抑制脂质过氧化反应，从而保护肾脏[8]。而最早Saibara等[9]的动物实验表明依达拉奉可以减低百草枯中毒小鼠的死亡率，推荐临床用于治疗百草枯中毒的患者。近年来国内临床应用依达拉奉治疗百草枯中毒显示了一定的疗效[10]。 经研究表明乌司他丁不仅仅是一种酶抑制剂，还具有抑制氧自由基和超氧化物产生，稳定多种细胞膜结构，抑制炎症介质的过度释放，参与炎症反应的调控，改善微循环，保护血管内皮细胞的作用[11]。Song等[12]在动物实验中显示百草枯中毒的新西兰白兔血管内皮细胞生长因子（VEGF）明显增加，血管渗透性增强，而乌司他丁干预组VEGF降低，血管渗透性减弱，从而显示乌司他丁对肺血管内皮细胞及肺脏的保护作用。临床应用上，潘莉等[13]的研究显示在常规治疗基础上，乌司他丁组MODS及肺纤维化的发生率降低，死亡率也降低（P<0.05），这也与B组的研究相符。
近年来由于依达拉奉及乌司他丁的清除自由基及抗氧化应激的作用，临床用于百草枯中毒的治疗逐步增多，王文生等[14]的研究显示大剂量氨溴索联合乌司他丁治疗百草枯中毒，发生低氧血症、急性肺损伤及呼吸窘迫综合征的比例较常规治疗的比例降低，而潘莉等[13]的研究也显示了乌司他丁的治疗优势。依达拉奉是一种新型抗氧化自由基清除剂，能抑制细胞膜的脂质过氧化抑制再灌注损伤，是目前治疗急性百草枯中毒有效的药物[15]。王龙等[16]在包含依达拉奉的对百草枯中毒的综合治疗中，也显示了各脏器损伤发生率的降低，而同济医学院的Long等[17]使用依达拉奉治愈了2例极重度急性百草枯中毒的患者。国内尚未见联合依达拉奉和乌司他丁治疗百草枯中毒的报道，笔者的研究显示联合治疗组肺纤维化及MODS的发生率均明显低于常规治疗组（P<0.05），此外常规治疗组死亡12例，病死率为50.0%，而依达拉奉联联合乌司他丁治疗组，死亡7例，病死率为22.6%，差异有统计学意义（P<0.05）。与以上研究一样，B组的研究降低了各脏器损伤发生率及病死率，取得了积极的意义。
总之，笔者的研究为百草枯中毒治疗提供了新的方法，且未见不良反应发生，有待于临床进一步推广。当然本研究由于样本量较少，尚需要大规模的临床验证。
参考文献
[1] Seok S，Kim Y H，Gil H W，et al.The time between paraquat ingestion and a negative dithionite urine test in an independent risk factor for death and organ failure in acute paraquat intoxication[J].J Korean Med Sci，2012，27（9）：993-998.
[2]刘尊奇，记洪斌，王海石，等.急性肾损伤网络分期在急性百草枯中毒中的诊断价值[J].中华危重病急救医学，2014，26（4）：223-227.
[3]中国医师协会急诊医师分会.急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）[J].中国急救医学，2013，33（6）：484-489.
[4]中华医学会呼吸病学分会.特发性肺（间质）纤维化诊断和指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，2002，25（7）：387-389.
[5] Lin J L，Lin-Tan D T，Chen K H，et al.Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning[J].Crit Care Med，2006，34（2）：368-373.
[6] Kikuchi K，Takeshige N，Miura N，et al.Beyond free radical scavenging： beneficial effects of edaravone （radicut） in various diseases （Review）[J].Exp Ther Med，2012，3（1）：3-8.
[7] Zhi Q，Sun H，Qian X，et al.Edaravone a novel antidote against lung injury and pulmonary fibrosis induced by paraquat？[J].Int Immunopharmacol，2011，11（6）：96-102.
[8] Doi K，Suzuki Y，Nakao A，et al.Radical scavenger edaravone developed for clinical use ameliorates ischemia/reperfusion injury in rat kidney[J].Kidney Int，2004，65（8）：1714-1723.
[9] Saibara T，Toda K，Wakatsuki A.Protective effect of 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one， a free radical scavenger， on acute toxicity of paraquat in mice[J].Toxicol Lett，2003，143（1）：51-54.
[10]庄福聚，吕毅，姜海明，等.依达拉奉治疗急性百草枯中毒85例临床观察[J].内科急危重症杂志，2012，18（5）：303.
[11]蔡军，李定刚.乌司他丁的药理学研究与临床应用[J].中华临床医药杂志，2003，12（4）：106-107.
[12] Song Z，Chen G，Lin G，et al.The ultra-early protective effect of ulinastatin on rabbit acute lung injury induced by paraquat[J].BMC Emerg Med，2013，13（Suppl 7）：S7.
[13]潘莉，刘媛媛，吴晓飞.乌司他丁对急性百草枯中毒的疗效观察[J].中华全科医学，2012，10（8）：1308.
[14]王文生，关敬尧，卢清龙，等.大剂量盐酸氨溴索联用乌司他丁改善百草枯中毒患者肺组织损伤的临床研究[J].中华劳动卫生职业病杂志，2010，28（1）：58-60.
[15]曾富荣，徐国华，杨发春，等.依达拉奉治疗急性百草枯中毒疗效观察[J].中国医学创新，2009，6（34）：43.
[16]王龙.综合疗法治疗百草枯中毒疗效分析[J].中华全科医学，2011，9（8）：1303-1304.
[17] Long X，Shi B，Liu L，et al.Combined edaravone and D1-3-n-butylphthalide antioxidant therapy for paraquat poisoning[J].Eur J Emerg Med，2014，21（2）：148-150.
（收稿日期：2014-06-18） （本文编辑：蔡元元）