论文部分内容阅读
目前全世界约有1.7亿HCV感染者,占全球总人口的3%。不同国家HCV感染率不同,在0.1%~10%之间[1]。资料显示,我国约有4000万HCV感染者,占我国人口的3.2%,且有增加的趋势[2]。丙型肝炎的发病机制复杂,病毒持续复制和机体免疫清除反应是发病的两个基本因素。发现并了解相关细胞因子表达水平在其病程中的变化,有助于开展进一步的针对性治疗与药物研究。随着对HCV感染的深入研究,血浆白介素10(IL-10)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)与骨桥蛋白(OPN)在HCV感染与治疗中的作用逐渐引起关注。
1 IL-10、sICAM-1、OPN与丙型肝炎的相关性
1.1 IL-10与丙型肝炎的相关性 在病毒性肝炎中,Th1及Th2相关的细胞因子与病毒清除及肝细胞损伤密切相关,丙型肝炎也不例外[3]。IL-10被认为是典型的Th2反应因子。成熟的IL-10分子含160个氨基酸,分子量为35~70 kD,可诱导Th1细胞产生相应的细胞因子,主要包括IFN-γ、IL-2和GM-CSF等;诱导免疫细胞产生IFN-γ和激活NK细胞;刺激T细胞增殖,增强淋巴细胞的细胞毒作用,诱导B细胞表达MHC-Ⅱ类抗原,主要促进体液免疫,中和细胞外病原体[4]。IL-10可抑制机体的抗病毒免疫,故它与HCV感染的慢性化的发生有关[5]。据报道,慢性丙型肝炎患者IL-10明显上升,在丙型肝炎患者肝细胞损伤的过程中,炎症因子大量被激活的同时,IL-10作为一种重要的抗炎因子也被激活,二者互相调节,共同参与发病[6]。
1.2 sICAM-1与丙型肝炎的相关性 sICAM-1属于细胞粘附分子(CAM)家族,据国外文献报告[7],丙型肝炎患者血清sICAM-1水平非常显著地高于正常人组(P<0.01)。根据相关报道[8],应用免疫组化技术在正常人肝脏sICAM-1仅在肝窦内皮细胞及门脉内皮细胞上微弱表达,而在肝细胞上持续阴性。而在慢性肝病的肝活检中,炎症部位肝窦内皮细胞和肝细胞上有强烈的sICAM-1表达,而且随病变的加重而加重,说明血清sICAM-1水平与肝脏受损的程度密切相关。相关分析显示,丙型肝炎患者血清sICAM-1与ALT、TBIL水平呈现明显的正相关。其升高的机理可能是产生于肝细胞、肝胆管和肝血窦内皮细胞及肝组织内活化的淋巴细胞。
1.3 OPN与丙型肝炎的相关性 OPN在正常人类组织中分布广泛,骨组织及非骨组织尤其是上皮组织均表达OPN,血液、尿液、乳汁及胆汁中均可检测到OPN。在正常肝脏组织,OPN表达很少。在病理过程中,OPN主要表达在活化的枯否细胞、肝巨噬细胞及星型细胞[9]。
目前对OPN在肝炎发病中的作用研究主要来自于丙型肝炎、自身免疫性肝炎的资料。对176例慢性丙型肝炎的患者研究发现[10],OPN增强子序列的-433位基因多态性与患者血清中ALT水平有关,可能是反映慢性丙型肝炎患者肝炎活动的一个有用标记。研究证实[11],NKT细胞分泌OPN,OPN能放大NKT细胞的激活作用,触发中性粒细胞浸润及活化,OPN及NKT缺陷鼠能抵抗ConA诱导的肝炎。进一步研究OPN在肝炎中的发病机制显示[9]:在OPN转基因鼠,给予ConA后,肝脏大片坏死,单核细胞浸润,而对照组给予同样处理后,只是轻微的肝脏损伤,局灶性肝坏死。在给予ConA后,血浆白介素10(IL-10)及γ-干扰素(IFN-γ)均上调,但转基因组IL-10上调小于对照组;IFN-γ上调大于对照组,故推测OPN可能引起Th1,Th2免疫平衡失调,诱发大片肝坏死。
2 展望
IL-10、sICAM-1、OPN三者表达水平在HCV感染病例中的相关性尚缺乏相关研究,仅有关于HBV感染研究资料,慢性乙型肝炎患者血清总胆红素水平与外周血OPN和IL-18表达水平呈正相关关系。无论是慢性乙型肝炎,还是乙型肝炎演变为肝硬化的这一发生发展过程,其始发因素均是HBV-DNA复制起动了机体免疫系统,T细胞介导的免疫反应,在清除病毒的同时也攻击了表面敷有HBV抗原的肝细胞,导致炎症反应发生。实验数据及相关文献提示OPN在慢性肝病过程中起着相当重要的作用。细胞因子的作用更是一把双刃剑,高表达有利于病毒清除,同时也可导致持续的炎症反应。在乙肝病毒感染慢性肝病发生发展中,免疫机制即免疫病理损伤贯穿始终,这在HBV携带者不同HBVDNA复制活跃程度对OPN、IL-18表达水平无明显影响的结果中亦得到了证实。因此,在临床上测定OPN、IL-18活性,在监测疾病的进展、预测预后等方面都具有一定的实用价值[12]。
随着HCV感染药物治疗手段的发展,对于相关细胞因子表达水平对于治疗影响方面的研究日益引起关注。国外研究已发现细胞因子表达水平可以影响IFN的疗效[13]。IFN用药6个月后,IL-10水平较治疗前明显降低,这可能是由于IFN通过免疫调节及直接抗病毒作用来消除HCV,而机体的免疫系统也随之逐渐稳定的结果。治疗完全应答组、部分应答组、无应答组在治疗前IL-10水平依次增高,并且有显著差别。推测体内高水平的IL-10可抑制HCV抗原刺激所引起的促炎因子的合成及分泌,抑制CTL细胞、NK细胞等炎性细胞的增殖、分化,使得免疫反应的效应降低,导致抗病毒治疗失败。部分应答组较高水平的IL-10同样较大程度地抑制了T细胞的增殖,使得免疫反应的效应降低,导致抗病毒治疗效果欠佳。因此,IL-10对预测抗病毒疗效有重要意义。
参考文献
[1] Cohen J.The scientific challenge of hepatitis C.Science,1999,285(5424):26230.
[2] 凌世淦.丙型肝炎疫苗研究的挑战与希望.中华微生物学和免疫学杂志,2004,24(11):921-922.
[3] Graham CS,Wells A,Liu T,et al.Relationships between cellular immune responses and t reatment outcomes with inter feron and ribavirin in HIV/hepatitis C virus co2infection.AIDS,2006,20(3):345-351.
[4] Vecchiet J,Falasca K,Cacciatore P,et al.Association be tween plasma interleukin218 levels and liver injury inchronic hepatitis C virus infection and non2alcoholic fatty liver disease.Ann Clin Lab Sci,2005,35(4):415-422.
[5] Tsai S L,Liaw Y F,Chem M H,et al.Detection of type 2like T-helper cells in hepatitis C virus infection:implications for hepatitis virus chronicity.Hepatology,1997,25:449-458.
[6] Cacciarelli T V,Martinez O M,Gish R G,et al.Immunoreg ulatory cytokines in chronic hepatitis C virus infection:pre and post t reatment wit h interferon alpha.Hepatology,1996,24:6-9.
[7] PirisiM,Falleti E,Fabrise N,et al.Circulation intercellular adhesion molecule(CICAM-1)concentration in liver disease.Am Clin Pathol,1994,102(3):600.
[8] Lukita AW,Machen NW.Effect of intravenous immunoglobulin G on the TNF plpha-medicated hepatic microvascular inflammatory response.Shock,1999,11(2):291.
[9] Mimura S,Mochida S,Inao M,et al.Massive liver necrosis after provocation of imbalance between Th1 and Th2immune reactions in osteopontin transgenic mice.Gastroenterol,2004,39(9):867-872.
[10] Mochida S,Hashimoto M,Matsui A,et al.Genetic polymorphims in promoter region of osteopontin gene may be a marker reflecting hepatitis activity in chronic hepatitis C patients.Biochem Biophys Res Commun,2004,313(4):1079-1085.
[11] Diao H,Kon S,Iwabuchi K,et al.Osteopontin as a mediator of NKT cell function in T cell-mediated liver diseases.Immunity,2004,21(4):539-550.
[12] Ramaiah S K,Rittling S.Pathophysiological role of osteopontin in hepatic inflammation,toxicity,and cancer.Toxicol Sci,2008,103(1):4213.
[13] Asakawa M,Kono H,Amemiya H,et al.Role of inter leukin-18 and it s receptor in hepatocellular carcinomaassociated with hepatitis C virus infection.Cancer,2006,118(3):564-570.
1 IL-10、sICAM-1、OPN与丙型肝炎的相关性
1.1 IL-10与丙型肝炎的相关性 在病毒性肝炎中,Th1及Th2相关的细胞因子与病毒清除及肝细胞损伤密切相关,丙型肝炎也不例外[3]。IL-10被认为是典型的Th2反应因子。成熟的IL-10分子含160个氨基酸,分子量为35~70 kD,可诱导Th1细胞产生相应的细胞因子,主要包括IFN-γ、IL-2和GM-CSF等;诱导免疫细胞产生IFN-γ和激活NK细胞;刺激T细胞增殖,增强淋巴细胞的细胞毒作用,诱导B细胞表达MHC-Ⅱ类抗原,主要促进体液免疫,中和细胞外病原体[4]。IL-10可抑制机体的抗病毒免疫,故它与HCV感染的慢性化的发生有关[5]。据报道,慢性丙型肝炎患者IL-10明显上升,在丙型肝炎患者肝细胞损伤的过程中,炎症因子大量被激活的同时,IL-10作为一种重要的抗炎因子也被激活,二者互相调节,共同参与发病[6]。
1.2 sICAM-1与丙型肝炎的相关性 sICAM-1属于细胞粘附分子(CAM)家族,据国外文献报告[7],丙型肝炎患者血清sICAM-1水平非常显著地高于正常人组(P<0.01)。根据相关报道[8],应用免疫组化技术在正常人肝脏sICAM-1仅在肝窦内皮细胞及门脉内皮细胞上微弱表达,而在肝细胞上持续阴性。而在慢性肝病的肝活检中,炎症部位肝窦内皮细胞和肝细胞上有强烈的sICAM-1表达,而且随病变的加重而加重,说明血清sICAM-1水平与肝脏受损的程度密切相关。相关分析显示,丙型肝炎患者血清sICAM-1与ALT、TBIL水平呈现明显的正相关。其升高的机理可能是产生于肝细胞、肝胆管和肝血窦内皮细胞及肝组织内活化的淋巴细胞。
1.3 OPN与丙型肝炎的相关性 OPN在正常人类组织中分布广泛,骨组织及非骨组织尤其是上皮组织均表达OPN,血液、尿液、乳汁及胆汁中均可检测到OPN。在正常肝脏组织,OPN表达很少。在病理过程中,OPN主要表达在活化的枯否细胞、肝巨噬细胞及星型细胞[9]。
目前对OPN在肝炎发病中的作用研究主要来自于丙型肝炎、自身免疫性肝炎的资料。对176例慢性丙型肝炎的患者研究发现[10],OPN增强子序列的-433位基因多态性与患者血清中ALT水平有关,可能是反映慢性丙型肝炎患者肝炎活动的一个有用标记。研究证实[11],NKT细胞分泌OPN,OPN能放大NKT细胞的激活作用,触发中性粒细胞浸润及活化,OPN及NKT缺陷鼠能抵抗ConA诱导的肝炎。进一步研究OPN在肝炎中的发病机制显示[9]:在OPN转基因鼠,给予ConA后,肝脏大片坏死,单核细胞浸润,而对照组给予同样处理后,只是轻微的肝脏损伤,局灶性肝坏死。在给予ConA后,血浆白介素10(IL-10)及γ-干扰素(IFN-γ)均上调,但转基因组IL-10上调小于对照组;IFN-γ上调大于对照组,故推测OPN可能引起Th1,Th2免疫平衡失调,诱发大片肝坏死。
2 展望
IL-10、sICAM-1、OPN三者表达水平在HCV感染病例中的相关性尚缺乏相关研究,仅有关于HBV感染研究资料,慢性乙型肝炎患者血清总胆红素水平与外周血OPN和IL-18表达水平呈正相关关系。无论是慢性乙型肝炎,还是乙型肝炎演变为肝硬化的这一发生发展过程,其始发因素均是HBV-DNA复制起动了机体免疫系统,T细胞介导的免疫反应,在清除病毒的同时也攻击了表面敷有HBV抗原的肝细胞,导致炎症反应发生。实验数据及相关文献提示OPN在慢性肝病过程中起着相当重要的作用。细胞因子的作用更是一把双刃剑,高表达有利于病毒清除,同时也可导致持续的炎症反应。在乙肝病毒感染慢性肝病发生发展中,免疫机制即免疫病理损伤贯穿始终,这在HBV携带者不同HBVDNA复制活跃程度对OPN、IL-18表达水平无明显影响的结果中亦得到了证实。因此,在临床上测定OPN、IL-18活性,在监测疾病的进展、预测预后等方面都具有一定的实用价值[12]。
随着HCV感染药物治疗手段的发展,对于相关细胞因子表达水平对于治疗影响方面的研究日益引起关注。国外研究已发现细胞因子表达水平可以影响IFN的疗效[13]。IFN用药6个月后,IL-10水平较治疗前明显降低,这可能是由于IFN通过免疫调节及直接抗病毒作用来消除HCV,而机体的免疫系统也随之逐渐稳定的结果。治疗完全应答组、部分应答组、无应答组在治疗前IL-10水平依次增高,并且有显著差别。推测体内高水平的IL-10可抑制HCV抗原刺激所引起的促炎因子的合成及分泌,抑制CTL细胞、NK细胞等炎性细胞的增殖、分化,使得免疫反应的效应降低,导致抗病毒治疗失败。部分应答组较高水平的IL-10同样较大程度地抑制了T细胞的增殖,使得免疫反应的效应降低,导致抗病毒治疗效果欠佳。因此,IL-10对预测抗病毒疗效有重要意义。
参考文献
[1] Cohen J.The scientific challenge of hepatitis C.Science,1999,285(5424):26230.
[2] 凌世淦.丙型肝炎疫苗研究的挑战与希望.中华微生物学和免疫学杂志,2004,24(11):921-922.
[3] Graham CS,Wells A,Liu T,et al.Relationships between cellular immune responses and t reatment outcomes with inter feron and ribavirin in HIV/hepatitis C virus co2infection.AIDS,2006,20(3):345-351.
[4] Vecchiet J,Falasca K,Cacciatore P,et al.Association be tween plasma interleukin218 levels and liver injury inchronic hepatitis C virus infection and non2alcoholic fatty liver disease.Ann Clin Lab Sci,2005,35(4):415-422.
[5] Tsai S L,Liaw Y F,Chem M H,et al.Detection of type 2like T-helper cells in hepatitis C virus infection:implications for hepatitis virus chronicity.Hepatology,1997,25:449-458.
[6] Cacciarelli T V,Martinez O M,Gish R G,et al.Immunoreg ulatory cytokines in chronic hepatitis C virus infection:pre and post t reatment wit h interferon alpha.Hepatology,1996,24:6-9.
[7] PirisiM,Falleti E,Fabrise N,et al.Circulation intercellular adhesion molecule(CICAM-1)concentration in liver disease.Am Clin Pathol,1994,102(3):600.
[8] Lukita AW,Machen NW.Effect of intravenous immunoglobulin G on the TNF plpha-medicated hepatic microvascular inflammatory response.Shock,1999,11(2):291.
[9] Mimura S,Mochida S,Inao M,et al.Massive liver necrosis after provocation of imbalance between Th1 and Th2immune reactions in osteopontin transgenic mice.Gastroenterol,2004,39(9):867-872.
[10] Mochida S,Hashimoto M,Matsui A,et al.Genetic polymorphims in promoter region of osteopontin gene may be a marker reflecting hepatitis activity in chronic hepatitis C patients.Biochem Biophys Res Commun,2004,313(4):1079-1085.
[11] Diao H,Kon S,Iwabuchi K,et al.Osteopontin as a mediator of NKT cell function in T cell-mediated liver diseases.Immunity,2004,21(4):539-550.
[12] Ramaiah S K,Rittling S.Pathophysiological role of osteopontin in hepatic inflammation,toxicity,and cancer.Toxicol Sci,2008,103(1):4213.
[13] Asakawa M,Kono H,Amemiya H,et al.Role of inter leukin-18 and it s receptor in hepatocellular carcinomaassociated with hepatitis C virus infection.Cancer,2006,118(3):564-570.