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[摘 要]目的 确定秋水仙碱滴丸的成型工艺。方法 以滴丸的成型外观和成丸的重量差异为评价指标，采用正交试验法研究滴丸成型工艺的较优工艺条件。结果 工艺条件为：药物∶聚乙二醇6000质量比为1∶10， 药料温度60 ℃，冷却剂的温度10 ℃，冷却柱长90 cm。 结论 本文所确定的成型工艺合理，制备得到的滴丸均符合中国药典质量标准。
[关键词]秋水仙碱滴丸 成型工艺 正交试验
中图分类号：G111 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）25-0377-01
秋水仙碱为百合科植物秋水仙（ColchicumautumnaleL.）中含有的一种酚酮类生物碱，为高效抗痛风药，临床应用已有200多年历史。在我国，1974年秋水仙碱被收入《云南省药品标准》，1977年收入《中国药典》，现今已被收入2005版《中国药典》。作为抗痛风药，秋水仙碱还有抗肿瘤作用，可用于乳腺癌、肺癌、胃癌、皮肤癌及慢性粒细胞白血病，但由于毒性大，临床应用受到限制。此外，秋水仙碱在治疗晚期血吸虫病、系统性红斑狼疮血管炎、腰椎间盘突出症等方面亦有一定作用。目前临床常用制剂有秋水仙碱片，主要治疗痛风性关节炎的急性发作，预防复发性痛风性关节炎的急性发作。滴丸是近年来发展较快的新型固体剂型，释药速度快，可增加药物的稳定性，减少刺激性，提高生物利用度，同时还有操作方便，工序少，周期短，成本低等优点。秋水仙碱每次服用剂量小，适宜制成滴丸，方便痛风性关节炎急性发作的治疗。因此，本实验进行秋水仙碱滴丸的工艺筛选，以得到最佳的成型工艺。
1 材料与仪器
1.1 材料
秋水仙碱（自制），聚乙二醇6000、聚乙二醇4000（广东汕头市西陇化工厂），液状石蜡（天津市化学试剂二厂），二甲硅油（杭州经济技术开发区博洋工贸有限公司），甘油（南京中恒化工材料有限公司），乙醇（石家庄新宇三阳实业有限公司），均为药用规格。
1.2 仪器
滴丸装置（自制），水浴箱（天津市泰斯特仪器有限公司），电子天平（天津市天平仪器有限公司）。
2 方法与结果
2.1 秋水仙碱提取工艺
取山慈菇40目粉末，乙醇加热回流提取3次，提取液过滤并减压浓缩。在浓缩物中加入5倍量水，搅匀后放置，将沉淀得到的胶质用水洗涤3次，洗液与滤液合并。滤液用10%（ω）硫酸调至pH为2，加三氯甲烷进行萃取，合并三氯甲烷液，用5%（ω）氢氧化钠溶液洗涤，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠脱水，蒸馏三氯甲烷至近干。将所得胶状物加乙酸乙酯加热溶解后过滤，放置结晶，抽滤，将所得粗品加2倍三氯甲烷，加热溶解后过滤，滤液回收1/2三氯甲烷，放置过夜，抽滤至干。挥去残留三氯甲烷，低温干燥，得结晶，然后加入乙酸乙酯重结晶，过滤，60℃以下干燥，得秋水仙碱成品。
2.2 滴丸成型工艺
将基质在油浴上加热熔融，加入药物，搅拌混匀，保温下倒入滴丸器中，以适宜的滴速滴入互不相溶的冷却剂中，冷却固化成丸，取出，擦干，即得。
2.3 基质和冷却剂的选择
以正交试验优选秋水仙碱滴丸中基质、冷却剂的种类、药物与基质的质量比以及药液滴制温度等条件，选用L9（34）正交表进行试验，因素水平见表1，试验结果见表2。
根据实验结果，A3B2C1D3条件下成型的滴丸外观和溶散最好，即药物与聚乙二醇6000的质量比为1∶10，药液温度保持在60℃。
冷却剂的种类是影响滴丸质量的主要因素之一。本文的实验结果表明，采用植物油作冷却剂得到的滴丸硬度好，但滴丸在下沉时会有气泡出现，成型后表面形成空洞；采用液状石蜡作冷却剂时沉降速度快，致使丸形不圆整，得到的滴丸成型差，且会产生少量气泡，成型后表面形成空洞；采用二甲硅油做冷却剂时滴丸下沉无气泡，得到的滴丸硬度好，表面光滑。因此选择二甲硅油作为冷却剂。
2.4 滴制条件的筛选
以聚乙二醇6000为基质，二甲硅油为冷却剂滴制成丸，以成丸的重量差异变异系数为指标，筛选冷却柱长、滴速、滴距以及冷却剂的温度，因素、水平表选择见表3，结果见表4。
结果表明：最佳滴制条件为A2B3C2D3，即冷却剂温度为10℃，冷却柱长为90cm，滴速为20d/min，滴距为2cm。各因素对实验结果重要性顺序为B>D>A>C。
4 讨论
4.1本文将不同的基质与药物按比例混溶，滴入80cm长的不同种类的冷却剂中，观察滴丸的混合状况及成型情况，以滴制的难易程度、丸形圆整度及成型情况和成丸的溶散时间为指标来选择最适宜的基质及冷却剂。结果表明，秋水仙碱在聚乙二醇6000的溶解度较好，滴丸溶散时间很短并且崩解时间很快，明显达到滴丸剂速效的目的，故采用聚乙二醇6000作为基质；选择二甲硅油作冷却剂所制成的滴丸外形圆整，光滑，不拖尾，且无气泡产生，圆整度最好，冷却剂与液滴比重相近，以利逐渐下沉及凝固。
4.2由本文结果可见，秋水仙碱与聚乙二醇6000以1∶10（质量比）配比加热熔融，保温至60℃以20d/min的滴速滴入，冷却柱长为90cm，冷却剂使用二甲硅油，此条件下滴制的丸外观和质量都比较理想。制备了3批不同含量的样品，通过初步稳定性试验表明，样品质量稳定，又经外观性状鉴别、丸重差异检查、崩解时限及含量测定、卫生学检查等各项指标的考核，均符合《2005年版中国药典二部》附录IH丸剂（滴丸部分）项下的规定。说明本工艺稳定，重复性好。
参考文献
[1] 何红平，刘夏初.秋水仙碱类化学成分的研究概况[J].天然产物研究与开发，2000，12（2）：87-94.
[2] 方坤，余新超.秋水仙碱的临床应用[J].中级医刊，1994，29（7）：41-43.
[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：化学工业出版社，2005：411-412.
[4] 何咏梅.中药滴丸发展概况[J].中华医学写作杂志，2005，12（5）：440-441.
[关键词]秋水仙碱滴丸 成型工艺 正交试验
中图分类号：G111 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）25-0377-01
秋水仙碱为百合科植物秋水仙（ColchicumautumnaleL.）中含有的一种酚酮类生物碱，为高效抗痛风药，临床应用已有200多年历史。在我国，1974年秋水仙碱被收入《云南省药品标准》，1977年收入《中国药典》，现今已被收入2005版《中国药典》。作为抗痛风药，秋水仙碱还有抗肿瘤作用，可用于乳腺癌、肺癌、胃癌、皮肤癌及慢性粒细胞白血病，但由于毒性大，临床应用受到限制。此外，秋水仙碱在治疗晚期血吸虫病、系统性红斑狼疮血管炎、腰椎间盘突出症等方面亦有一定作用。目前临床常用制剂有秋水仙碱片，主要治疗痛风性关节炎的急性发作，预防复发性痛风性关节炎的急性发作。滴丸是近年来发展较快的新型固体剂型，释药速度快，可增加药物的稳定性，减少刺激性，提高生物利用度，同时还有操作方便，工序少，周期短，成本低等优点。秋水仙碱每次服用剂量小，适宜制成滴丸，方便痛风性关节炎急性发作的治疗。因此，本实验进行秋水仙碱滴丸的工艺筛选，以得到最佳的成型工艺。
1 材料与仪器
1.1 材料
秋水仙碱（自制），聚乙二醇6000、聚乙二醇4000（广东汕头市西陇化工厂），液状石蜡（天津市化学试剂二厂），二甲硅油（杭州经济技术开发区博洋工贸有限公司），甘油（南京中恒化工材料有限公司），乙醇（石家庄新宇三阳实业有限公司），均为药用规格。
1.2 仪器
滴丸装置（自制），水浴箱（天津市泰斯特仪器有限公司），电子天平（天津市天平仪器有限公司）。
2 方法与结果
2.1 秋水仙碱提取工艺
取山慈菇40目粉末，乙醇加热回流提取3次，提取液过滤并减压浓缩。在浓缩物中加入5倍量水，搅匀后放置，将沉淀得到的胶质用水洗涤3次，洗液与滤液合并。滤液用10%（ω）硫酸调至pH为2，加三氯甲烷进行萃取，合并三氯甲烷液，用5%（ω）氢氧化钠溶液洗涤，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠脱水，蒸馏三氯甲烷至近干。将所得胶状物加乙酸乙酯加热溶解后过滤，放置结晶，抽滤，将所得粗品加2倍三氯甲烷，加热溶解后过滤，滤液回收1/2三氯甲烷，放置过夜，抽滤至干。挥去残留三氯甲烷，低温干燥，得结晶，然后加入乙酸乙酯重结晶，过滤，60℃以下干燥，得秋水仙碱成品。
2.2 滴丸成型工艺
将基质在油浴上加热熔融，加入药物，搅拌混匀，保温下倒入滴丸器中，以适宜的滴速滴入互不相溶的冷却剂中，冷却固化成丸，取出，擦干，即得。
2.3 基质和冷却剂的选择
以正交试验优选秋水仙碱滴丸中基质、冷却剂的种类、药物与基质的质量比以及药液滴制温度等条件，选用L9（34）正交表进行试验，因素水平见表1，试验结果见表2。
根据实验结果，A3B2C1D3条件下成型的滴丸外观和溶散最好，即药物与聚乙二醇6000的质量比为1∶10，药液温度保持在60℃。
冷却剂的种类是影响滴丸质量的主要因素之一。本文的实验结果表明，采用植物油作冷却剂得到的滴丸硬度好，但滴丸在下沉时会有气泡出现，成型后表面形成空洞；采用液状石蜡作冷却剂时沉降速度快，致使丸形不圆整，得到的滴丸成型差，且会产生少量气泡，成型后表面形成空洞；采用二甲硅油做冷却剂时滴丸下沉无气泡，得到的滴丸硬度好，表面光滑。因此选择二甲硅油作为冷却剂。
2.4 滴制条件的筛选
以聚乙二醇6000为基质，二甲硅油为冷却剂滴制成丸，以成丸的重量差异变异系数为指标，筛选冷却柱长、滴速、滴距以及冷却剂的温度，因素、水平表选择见表3，结果见表4。
结果表明：最佳滴制条件为A2B3C2D3，即冷却剂温度为10℃，冷却柱长为90cm，滴速为20d/min，滴距为2cm。各因素对实验结果重要性顺序为B>D>A>C。
4 讨论
4.1本文将不同的基质与药物按比例混溶，滴入80cm长的不同种类的冷却剂中，观察滴丸的混合状况及成型情况，以滴制的难易程度、丸形圆整度及成型情况和成丸的溶散时间为指标来选择最适宜的基质及冷却剂。结果表明，秋水仙碱在聚乙二醇6000的溶解度较好，滴丸溶散时间很短并且崩解时间很快，明显达到滴丸剂速效的目的，故采用聚乙二醇6000作为基质；选择二甲硅油作冷却剂所制成的滴丸外形圆整，光滑，不拖尾，且无气泡产生，圆整度最好，冷却剂与液滴比重相近，以利逐渐下沉及凝固。
4.2由本文结果可见，秋水仙碱与聚乙二醇6000以1∶10（质量比）配比加热熔融，保温至60℃以20d/min的滴速滴入，冷却柱长为90cm，冷却剂使用二甲硅油，此条件下滴制的丸外观和质量都比较理想。制备了3批不同含量的样品，通过初步稳定性试验表明，样品质量稳定，又经外观性状鉴别、丸重差异检查、崩解时限及含量测定、卫生学检查等各项指标的考核，均符合《2005年版中国药典二部》附录IH丸剂（滴丸部分）项下的规定。说明本工艺稳定，重复性好。
参考文献
[1] 何红平，刘夏初.秋水仙碱类化学成分的研究概况[J].天然产物研究与开发，2000，12（2）：87-94.
[2] 方坤，余新超.秋水仙碱的临床应用[J].中级医刊，1994，29（7）：41-43.
[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：化学工业出版社，2005：411-412.
[4] 何咏梅.中药滴丸发展概况[J].中华医学写作杂志，2005，12（5）：440-441.