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[摘要] 目的 研究入住ICU的結缔组织病（CTDs）并发重症肺炎患者的病原学特点，探讨其与临床表征和预后转归的关系，深化CTDs并发重症肺炎的临床认识。 方法 回顾2011年1月～2016年12月我院ICU收治的CTDs并发重症肺炎病例。收集患者病历资料，对比分析治疗成功与治疗失败患者的临床及微生物学特点。 结果 纳入39例CTDs并发重症肺炎患者，获取阳性病原学结果58份。治疗成功24例（61.5%），治疗失败15例（38.5%），其中死亡10例（25.6%）。肠道革兰阴性杆菌26例（44.8%）、非发酵革兰阴性杆菌12例（20.7%）、革兰阳性球菌7例（12.1%）、真菌感染9例（15.5%）、病毒感染4例（6.9%）。与治疗成功患者比较，治疗失败者APACHEⅡ评分更高（23分vs 19分，P=0.041）；罹患间质性肺病（73.3% vs 37.5%，P=0.048）、使用糖皮质激素（100.0% vs 70.8%，P=0.031）、有创机械通气（60.0% vs 20.8%，P=0.019）及耐药微生物感染比例更高；混合感染（≥2种病原微生物）更多见（66.7% vs 25.0%，P=0.018）。 结论 入住ICU的CTDs并发重症肺炎患者治疗失败风险高，合并间质性肺病、长期使用糖皮质激素、有创机械通气、耐药病原菌感染与不良预后有关。
[关键词] 结缔组织病；肺炎；重症；病原学
[中图分类号] R563.1；R593.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）01-0004-04
Clinicopathological analysis of 39 cases of connective tissue diseases complicated with severe pneumonia
WU Xiaomai1 LIN Ling1 CHEN Qiuying2 CUI Ke3
1.Department of Respiratory Medicine， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China； 2.Department of Surgery， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China； 3.Department of Intensive Medicine， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China
[Abstract] Objective To study the etiological characteristics of patients with connective tissue diseases （CTDs） complicated with severe pneumonia in ICU， to explore its relationship with clinical features and prognosis， and to deepen the clinical understanding of CTDs complicated with severe pneumonia. Methods Cases with CTDs complicated with severe pneumonia who were admitted to ICU in our hospital from January 2011 to December 2016 were retrospectively analyzed. Patients’ medical records were collected， and the clinical and microbiological characteristics of patients with successful treatment and failed treatment were compared and analyzed. Results 39 cases of CTDs complicated with severe pneumonia were included， and 58 pieces of results of positive pathogens were obtained. Successful treatment was in 24 cases （61.5%）， treatment failure was in 15 cases （38.5%）， and death was in 10 cases （25.6%）. Intestinal gram-negative bacilli were in 26 cases （44.8%）， non-fermented gram-negative bacilli were in 12 cases （20.7%）， gram-positive cocci were in 7 cases （12.1%）， fungal infection was in 9 cases （15.5%）， and virus infection was in 4 cases （6.9%）. Compared with the patients with successful treatment， the APACHE Ⅱ score was higher in the patients with failed treatment （23 points vs 19 points， P=0.041）， the proportions of interstitial lung disease（73.3% vs 37.5%， P=0.048）， administration of glucocorticoids （100.0% vs 70.8%， P=0.031）， invasive mechanical ventilation （60.0% vs 20.8%， P=0.019）， drug-resistant microbial infection were higher. Mixed infection（≥2 kinds of pathogenic microorganisms） was more common （66.7% vs 25.0%， P=0.018）. Conclusion The patients with CTDs complicated with severe pneumonia who are admitted to ICU has a higher risk of treatment failure， which are correlated with the complications of interstitial lung disease， long-term use of glucocorticoids， invasive mechanical ventilation， drug-resistant pathogen infection and poor prognosis. [Key words] Connective tissue diseases （CTDs）； Pneumonia； Severe； Etiology
肺部感染是结缔组织病（connective tissue diseases，CTDs）患者住院的常见原因之一。自身免疫功能紊乱、肺实质结构损坏（如间质性肺损伤、牵拉性支气管扩张等）、糖皮质激素和（或）其他免疫调节药物的应用等显著增加CTDs患者并发肺部感染的风险，也增加了临床诊治的难度[1]。
CTDs并发重症肺炎病原学复杂多样、预后差，临床诊治极具挑战。初始经验性抗感染的失败往往导致患者住院时间延长、住院费用增加、死亡风险增大。本研究回顾性分析收住ICU的CTDs并发重症肺炎患者的病原学特点，探讨其与临床表征及疾病转归的关系，以深化CTDs并发重症肺炎的临床认识，提高抗感染治疗的成功率。
1资料与方法
1.1一般资料
回顾2011年1月～2016年12月我院三個重症监护病房（包括综合ICU、呼吸ICU和急诊ICU）收治的所有CTDs并发重症肺炎病例。CTDs包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化病（SSc）、原发性干燥综合征（pSS）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、混合性结缔组织病（MCTD）以及未分化结缔组织病（UCTD）。SLE、RA、SSc、pSS、PM/DM、MCTD诊断依据中华医学会风湿病学分会相关指南[2-7]，UCTD诊断参考Mosca M等[8]提出的诊断条件。重症肺炎诊断依据中华医学会呼吸病学分会制定的相关指南[9]。符合以下标准的病例纳入本研究：（1）年龄≥18岁；（2）病原学诊断明确；（3）临床及实验室资料完整。
收集患者病历资料，包括人口学信息、基础疾病、合并疾病、临床表现、实验室检查、微生物学资料、机械通气情况、ICU住院时间、疾病转归等。对比分析治疗成功与治疗失败患者的临床及微生物学特点。
1.2 微生物学诊断
符合以下微生物学诊断标准之一视为病原学诊断明确[9，10]：（1）血或其他无菌标本（胸水、肺组织活检）培养阳性，血培养曲霉阳性除外；（2）下呼吸道标本[气管导管吸引物和（或）支气管肺泡灌洗液]半定量培养同一病原菌2次≥3 ；（3）呼吸道病毒核酸检测阳性，或呼吸道病毒特异性IgM阳性；（4）合格下呼吸道标本涂片隐球菌或肺孢子菌镜检阳性；（5）血清隐球菌荚膜多糖抗原阳性。
Vitek 2 Compact 全自动微生物鉴定仪（法国生物梅里埃公司）行菌株鉴定和药敏试验。质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌ATCC 27853。药敏结果参照美国临床实验室标准化研究所（CLSI）标准判断[11]。
1.3 疗效判断标准
临床治疗成功定义为经治疗后感染相关的临床表现和实验室指标恢复正常（伴或不伴有影像学好转），顺利转出ICU或出院。若感染相关临床表现持续存在或恶化，因感染导致死亡，或自动出院，则视为治疗失败。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。数据正态性检验采用Shapiro-Wilk检验。计量资料的正态分布连续变量以均数±标准差（x±s）表示，应用Student’s t检验进行比较；非正态分布数据以中位数和四分位数间距（IQR）表示，应用Mann-Whitney U检验进行比较。计数资料分类变量以百分比表示，应用Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床资料
2011年1月～2016年12月，三个ICU共收治符合上述纳入标准的CTDs并发重症肺炎患者39例，男11例（28.2%），女28例（71.8%），年龄25～81岁，平均（56.6±9.2）岁。其中，SLE 12例（30.8%）、RA 7例（17.9%）、PM/DM 7例（17.9%）、SSc 5例（12.8%）、pSS 4例（10.3%）、MCTD和UCTD各2例（5.1%）。39例患者中并发间质性肺病20例（51.3%）。此次发病前使用糖皮质激素32例（82.1%），使用免疫抑制剂23例（60.0%），包括环磷酰胺9例、硫唑嘌呤8例，甲氨喋呤5例，环孢素1例，使用抗疟药羟氯喹8例（20.5%）。超过2/3患者（71.8%）治疗期间曾接受正压通气治疗，其中有创机械通气14例（35.9%）。见表1。
2.2 病原学分析
全部39例患者获取阳性病原学结果58份。下呼吸道标本33份（56.7%），其中，气管导管吸引物培养13份（22.4%），肺泡灌洗液培养18份（31.0%），肺泡灌洗液涂片检出耶氏肺孢子菌2份（3.4%）；血培养9份（15.5%）；胸水培养9份（15.5%）；肺穿刺组织培养2份（3.4%）；血清新型隐球菌荚膜多糖抗原阳性1份（1.7%）；血清巨细胞病毒IgM抗体阳性2份（3.4%）；咽拭子甲型流感病毒核酸检测阳性2份（3.4%）。
肠道革兰阴性杆菌为最多见致病菌（26例，44.8%），其次为非发酵革兰阴性杆菌（12例，20.7%）及革兰阳性球菌（7例，12.1%）。9例真菌感染中以曲霉菌多见（4例，6.9%），耶氏肺孢子菌2例（3.4%），白色念珠菌、马尔尼菲青霉、新型隐球菌各1例。病毒感染4例（6.9%，巨细胞病毒和甲型流感病毒各2例）均为混合感染。见表2。
药敏结果显示，耐药菌株感染比例高。产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科10株（10/26，38.5%），其中肺炎克雷伯杆菌5株（5/26，19.2%）、大肠埃希菌3株（3/26，11.5%）、阴沟肠杆菌2株（2/26，7.7%）；碳青霉烯类耐药肠杆菌科3株（3/26，11.5%），均为肺炎克雷伯杆菌；碳青霉烯类耐药非发酵菌6株（6/12，50.0%），其中鲍曼不动杆菌4株均为碳青霉烯类耐药菌株（4/12，33.3%），铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌各1株；甲氧西林耐药葡萄球菌5株（5/7，71.4%）。 2.3 临床转归和分析
39例患者中，治疗成功24例（61.5%），治疗失败15例（38.5%），包括死亡10例（25.6%）、病情恶化自动出院5例（12.8%）。治疗成功与治疗失败患者在年龄、性别、CTDs类型、SOFA评分及严重脓毒症/脓毒症休克比例方面差异无统计学意义。与治疗成功患者比较，治疗失败者APACHEⅡ评分更高，罹患间质性肺病、使用糖皮质激素、有创机械通气的比例更高，见表1。治疗失败患者耐药微生物感染更为多见：70.0%产ESBL肠道革兰阴性杆菌（7株/10株）、全部（3株）碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯杆菌及4株碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染患者均治疗失败。治疗失败患者中，混合感染（≥2种病原微生物）的比例（10/15， 66.7%）显著高于治疗成功患者（6/24，25.0%），P=0.018。
3 讨论
急性肺部感染是CTDs最常见和最具破坏性的急性呼吸道事件，也是最常见的导致CTDs患者住院和入住ICU的原因，更是導致CTDs患者死亡的主要原因之一[12，13]。本研究回顾性分析6年间收住本单位ICU的39例CTDs并发重症肺炎患者的临床和微生物学资料。结果表明，并发间质性肺疾病、长期使用糖皮质激素的CTDs患者罹患重症肺炎的治疗失败风险显著增加。多重耐药病原菌感染和≥2种病原微生物混合感染也是CTDs患者重症肺炎不良转归的危险因素。
相较于普通健康人群，CTDs患者感染风险显著增加。主要与三方面因素有关：内源性免疫失衡、慢性特异性CTDs相关肺受累（比如支气管扩张、纤维化性间质性肺损伤）导致肺部微生物环境变化及糖皮质激素等免疫调节药物使用导致患者免疫功能损害[1]。研究报道，所有CTDs中，以SLE对免疫功能的影响最为典型，RA和SSc患者也同样存在内源性的对感染微生物的反应缺陷[14-16]。本研究纳入的39例CTDs中，以SLE、RA、PM/DM为主，提示不同CTDs合并重症肺炎的风险可能有所不同。但治疗成功和治疗失败两组患者比较，并未发现CTDs类型与重症肺炎的临床转归存在显著性差异。这可能与本研究样本量较小、各种CTDs病例数过少有关。
免疫调节药物的使用是CTDs患者感染风险增加的另一主要因素。大于20 mg/d的泼尼松剂量时，感染风险增加2～4倍[16，17]。本研究中治疗失败的15例患者发生肺炎之前均有长期使用糖皮质激素，提示激素使用后发生重症肺炎治疗失败的风险更高，与文献报道一致[17，18]。其他生物性制剂也会增加普通细菌、分枝杆菌及机会性感染风险。这些生物制剂和大剂量糖皮质激素联合使用更会放大感染风险[17]。本研究中的患者多数接受糖皮质激素联合免疫抑制剂和（或）羟氯喹治疗CTDs。本文未发现不同免疫调节药物对CTDs并发重症肺炎的临床表型和转归的影响存在差异，这可能由于回顾性分析的内在不足和队列样本过少。
肠道革兰阴性杆菌和非发酵革兰阴性杆菌是本研究中CTDs并发重症肺炎最常见的病原微生物。此外，机会性真菌感染和病毒感染也有相当比例，与相关文献[18，19]报道一致。值得注意的是，多重耐药和泛耐药病原菌感染、多种病原菌混合感染是导致CTDs并发重症肺炎治疗失败的重要危险因素。研究表明，初始经验性抗感染治疗往往难以覆盖高耐药病原菌[20]；而且当发生肺部感染后，即使停用免疫抑制药物并不能快速重建宿主免疫系统[21]。提示对于CTDs患者，一旦出现重症肺部感染，尽早及时明确病原学诊断以指导正确抗感染方案的制定尤为重要。
本研究显示，罹患间质性肺病、接受有创机械通气是CTDs并发重症肺炎患者治疗失败的危险因素。间质性肺损伤基础上的肺部感染极易发生呼吸衰竭，常需要呼吸支持治疗[22]。但有创正压机械通气是间质性肺病预后不良的独立危险因素，提示对于存在间质性肺病的CTDs并发重症肺炎患者在呼吸支持治疗方案的选择上需要谨慎，气管插管和（或）气管切开等有创人工气道尤需慎重考虑。
综上，本研究表明，入住ICU的CTDs并发重症肺炎患者救治难度大，合并间质性肺病、长期使用糖皮质激素与不良预后有关，耐药病原菌感染风险高，要审慎选择呼吸支持治疗方式。
[参考文献]
[1] Papiris SA，Manali ED，Kolilekas L，et al.Acute respiratory events in connective tissue disorders[J]. Respiration，2016， 91（3）：181-201.
[2] 中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（5）：342-346.
[3] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265-270.
[4] 中华医学会风湿病学分会.系统性硬化病诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志， 2011， 15（4）：250-254.
[5] 中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2011，15（4）：256-259.
[6] 中华医学会风湿病学分会.多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（12）：828-831.
[7] 中华医学会风湿病学分会.混合性结缔组织病诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志， 2011，15（1）：42-45.
[8] Mosca M，Tani C，Vagnani S，et al. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases[J]. J Autoimmun，2014，48（49）：50-52. [9] 中華医学会呼吸病学分会.中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2016，39（4）：1-27.
[10] Chung DR，Song JH，Kim SH，et al.High prevalence ofmultidrug-resistant nonfermenters in hospital-acquired pneumoniain Asia[J]. American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，2011，184（12）：1409-1417.
[11] Clinical and Laboratory Standards Institute.M100-S27.performance standards forantimicrobial susceptibility test-ing：Twenty-seventh informational supplement[S].Wayne， PA：CLSI，2017.
[12] Heijnen T，Wilmer A，Blockmans D，et al. Outcome of patients with systemic diseases admitted to the medical intensive care unit of a tertiary referral hospital：A single-centre retrospective study[J]. Scand J Rheumatol，2016，45（2）：146-150.
[13] Antón JM，Castro P，Espinosa G，et al. Mortality and long term survival prognostic factors of patients with systemic autoimmune diseases admitted to an intensive care unit：A retrospective study[J]. Clin Exp Rheumatol，2012，30（3）：338-344.
[14] Rúa-Figueroa ，López-Longo J，Galindo-Izquierdo M，et al.Incidence， associated factors and clinical impact of severe infections in a large，multicentric cohort of patients with systemic lupus erythematosus[J]. Semin Arthritis Rheum，2017，47（1）：38-45.
[15] Sparks JA，Costenbader KH. Genetics，environment，and gene-environment interactions in the development of systemic rheumatic diseases[J]. Rheum Dis Clin North Am，2014，40（4）：637-657.
[16] Barrett O，Abramovich E，Dreiher J，et al. Mortality due to sepsis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J]. Isr Med Assoc J， 2014，16（10）： 634-635.
[17] Haraoui B，Jovaisas A，Bensen WG，et al.Use of corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab：Treatment implications based on a real-world Canadian population[J]. RMD Open，2015，1（1）：e000078.
[18] Mecoli CA，Saylor D，Gelber AC，et al.Pneumocystis jiroveci pneumonia in rheumatic disease：A 20-year single-centre experience[J].Clin Exp Rheumatol，2017，35（4）：671-673.
[19] Cavallasca JA，Costa CA，Maliandi Mdel R，et al. Severe infections in patients with autoimmune diseases treated with cyclophosphamide[J]. Reumatol Clin，2015，11（4）：221-223.
[20] Barbier F，Pommier C，Essaied W，et al. Colonization and infection with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in ICU patients：What impact on outcomes and carbapenem exposure？[J]. J Antimicrob Chemother，2016，71（4）：1088-1097.
[21] Youssef J，Novosad SA，Winthrop KL. Infection risk and safety of corticosteroid use[J]. Rheum Dis Clin North Am，2016，42（1）：157-176.
[22] Solomon JJ，Fischer A.Connective tissue disease-associated interstitial lung disease：A focused review[J].J Intensive Care Med，2015，30（7）：392-400.
（收稿日期：2017-09-11）
[关键词] 结缔组织病；肺炎；重症；病原学
[中图分类号] R563.1；R593.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）01-0004-04
Clinicopathological analysis of 39 cases of connective tissue diseases complicated with severe pneumonia
WU Xiaomai1 LIN Ling1 CHEN Qiuying2 CUI Ke3
1.Department of Respiratory Medicine， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China； 2.Department of Surgery， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China； 3.Department of Intensive Medicine， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China
[Abstract] Objective To study the etiological characteristics of patients with connective tissue diseases （CTDs） complicated with severe pneumonia in ICU， to explore its relationship with clinical features and prognosis， and to deepen the clinical understanding of CTDs complicated with severe pneumonia. Methods Cases with CTDs complicated with severe pneumonia who were admitted to ICU in our hospital from January 2011 to December 2016 were retrospectively analyzed. Patients’ medical records were collected， and the clinical and microbiological characteristics of patients with successful treatment and failed treatment were compared and analyzed. Results 39 cases of CTDs complicated with severe pneumonia were included， and 58 pieces of results of positive pathogens were obtained. Successful treatment was in 24 cases （61.5%）， treatment failure was in 15 cases （38.5%）， and death was in 10 cases （25.6%）. Intestinal gram-negative bacilli were in 26 cases （44.8%）， non-fermented gram-negative bacilli were in 12 cases （20.7%）， gram-positive cocci were in 7 cases （12.1%）， fungal infection was in 9 cases （15.5%）， and virus infection was in 4 cases （6.9%）. Compared with the patients with successful treatment， the APACHE Ⅱ score was higher in the patients with failed treatment （23 points vs 19 points， P=0.041）， the proportions of interstitial lung disease（73.3% vs 37.5%， P=0.048）， administration of glucocorticoids （100.0% vs 70.8%， P=0.031）， invasive mechanical ventilation （60.0% vs 20.8%， P=0.019）， drug-resistant microbial infection were higher. Mixed infection（≥2 kinds of pathogenic microorganisms） was more common （66.7% vs 25.0%， P=0.018）. Conclusion The patients with CTDs complicated with severe pneumonia who are admitted to ICU has a higher risk of treatment failure， which are correlated with the complications of interstitial lung disease， long-term use of glucocorticoids， invasive mechanical ventilation， drug-resistant pathogen infection and poor prognosis. [Key words] Connective tissue diseases （CTDs）； Pneumonia； Severe； Etiology
肺部感染是结缔组织病（connective tissue diseases，CTDs）患者住院的常见原因之一。自身免疫功能紊乱、肺实质结构损坏（如间质性肺损伤、牵拉性支气管扩张等）、糖皮质激素和（或）其他免疫调节药物的应用等显著增加CTDs患者并发肺部感染的风险，也增加了临床诊治的难度[1]。
CTDs并发重症肺炎病原学复杂多样、预后差，临床诊治极具挑战。初始经验性抗感染的失败往往导致患者住院时间延长、住院费用增加、死亡风险增大。本研究回顾性分析收住ICU的CTDs并发重症肺炎患者的病原学特点，探讨其与临床表征及疾病转归的关系，以深化CTDs并发重症肺炎的临床认识，提高抗感染治疗的成功率。
1资料与方法
1.1一般资料
回顾2011年1月～2016年12月我院三個重症监护病房（包括综合ICU、呼吸ICU和急诊ICU）收治的所有CTDs并发重症肺炎病例。CTDs包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化病（SSc）、原发性干燥综合征（pSS）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、混合性结缔组织病（MCTD）以及未分化结缔组织病（UCTD）。SLE、RA、SSc、pSS、PM/DM、MCTD诊断依据中华医学会风湿病学分会相关指南[2-7]，UCTD诊断参考Mosca M等[8]提出的诊断条件。重症肺炎诊断依据中华医学会呼吸病学分会制定的相关指南[9]。符合以下标准的病例纳入本研究：（1）年龄≥18岁；（2）病原学诊断明确；（3）临床及实验室资料完整。
收集患者病历资料，包括人口学信息、基础疾病、合并疾病、临床表现、实验室检查、微生物学资料、机械通气情况、ICU住院时间、疾病转归等。对比分析治疗成功与治疗失败患者的临床及微生物学特点。
1.2 微生物学诊断
符合以下微生物学诊断标准之一视为病原学诊断明确[9，10]：（1）血或其他无菌标本（胸水、肺组织活检）培养阳性，血培养曲霉阳性除外；（2）下呼吸道标本[气管导管吸引物和（或）支气管肺泡灌洗液]半定量培养同一病原菌2次≥3 ；（3）呼吸道病毒核酸检测阳性，或呼吸道病毒特异性IgM阳性；（4）合格下呼吸道标本涂片隐球菌或肺孢子菌镜检阳性；（5）血清隐球菌荚膜多糖抗原阳性。
Vitek 2 Compact 全自动微生物鉴定仪（法国生物梅里埃公司）行菌株鉴定和药敏试验。质控菌株为大肠埃希菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌ATCC 27853。药敏结果参照美国临床实验室标准化研究所（CLSI）标准判断[11]。
1.3 疗效判断标准
临床治疗成功定义为经治疗后感染相关的临床表现和实验室指标恢复正常（伴或不伴有影像学好转），顺利转出ICU或出院。若感染相关临床表现持续存在或恶化，因感染导致死亡，或自动出院，则视为治疗失败。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。数据正态性检验采用Shapiro-Wilk检验。计量资料的正态分布连续变量以均数±标准差（x±s）表示，应用Student’s t检验进行比较；非正态分布数据以中位数和四分位数间距（IQR）表示，应用Mann-Whitney U检验进行比较。计数资料分类变量以百分比表示，应用Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床资料
2011年1月～2016年12月，三个ICU共收治符合上述纳入标准的CTDs并发重症肺炎患者39例，男11例（28.2%），女28例（71.8%），年龄25～81岁，平均（56.6±9.2）岁。其中，SLE 12例（30.8%）、RA 7例（17.9%）、PM/DM 7例（17.9%）、SSc 5例（12.8%）、pSS 4例（10.3%）、MCTD和UCTD各2例（5.1%）。39例患者中并发间质性肺病20例（51.3%）。此次发病前使用糖皮质激素32例（82.1%），使用免疫抑制剂23例（60.0%），包括环磷酰胺9例、硫唑嘌呤8例，甲氨喋呤5例，环孢素1例，使用抗疟药羟氯喹8例（20.5%）。超过2/3患者（71.8%）治疗期间曾接受正压通气治疗，其中有创机械通气14例（35.9%）。见表1。
2.2 病原学分析
全部39例患者获取阳性病原学结果58份。下呼吸道标本33份（56.7%），其中，气管导管吸引物培养13份（22.4%），肺泡灌洗液培养18份（31.0%），肺泡灌洗液涂片检出耶氏肺孢子菌2份（3.4%）；血培养9份（15.5%）；胸水培养9份（15.5%）；肺穿刺组织培养2份（3.4%）；血清新型隐球菌荚膜多糖抗原阳性1份（1.7%）；血清巨细胞病毒IgM抗体阳性2份（3.4%）；咽拭子甲型流感病毒核酸检测阳性2份（3.4%）。
肠道革兰阴性杆菌为最多见致病菌（26例，44.8%），其次为非发酵革兰阴性杆菌（12例，20.7%）及革兰阳性球菌（7例，12.1%）。9例真菌感染中以曲霉菌多见（4例，6.9%），耶氏肺孢子菌2例（3.4%），白色念珠菌、马尔尼菲青霉、新型隐球菌各1例。病毒感染4例（6.9%，巨细胞病毒和甲型流感病毒各2例）均为混合感染。见表2。
药敏结果显示，耐药菌株感染比例高。产超广谱β内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科10株（10/26，38.5%），其中肺炎克雷伯杆菌5株（5/26，19.2%）、大肠埃希菌3株（3/26，11.5%）、阴沟肠杆菌2株（2/26，7.7%）；碳青霉烯类耐药肠杆菌科3株（3/26，11.5%），均为肺炎克雷伯杆菌；碳青霉烯类耐药非发酵菌6株（6/12，50.0%），其中鲍曼不动杆菌4株均为碳青霉烯类耐药菌株（4/12，33.3%），铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌各1株；甲氧西林耐药葡萄球菌5株（5/7，71.4%）。 2.3 临床转归和分析
39例患者中，治疗成功24例（61.5%），治疗失败15例（38.5%），包括死亡10例（25.6%）、病情恶化自动出院5例（12.8%）。治疗成功与治疗失败患者在年龄、性别、CTDs类型、SOFA评分及严重脓毒症/脓毒症休克比例方面差异无统计学意义。与治疗成功患者比较，治疗失败者APACHEⅡ评分更高，罹患间质性肺病、使用糖皮质激素、有创机械通气的比例更高，见表1。治疗失败患者耐药微生物感染更为多见：70.0%产ESBL肠道革兰阴性杆菌（7株/10株）、全部（3株）碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯杆菌及4株碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染患者均治疗失败。治疗失败患者中，混合感染（≥2种病原微生物）的比例（10/15， 66.7%）显著高于治疗成功患者（6/24，25.0%），P=0.018。
3 讨论
急性肺部感染是CTDs最常见和最具破坏性的急性呼吸道事件，也是最常见的导致CTDs患者住院和入住ICU的原因，更是導致CTDs患者死亡的主要原因之一[12，13]。本研究回顾性分析6年间收住本单位ICU的39例CTDs并发重症肺炎患者的临床和微生物学资料。结果表明，并发间质性肺疾病、长期使用糖皮质激素的CTDs患者罹患重症肺炎的治疗失败风险显著增加。多重耐药病原菌感染和≥2种病原微生物混合感染也是CTDs患者重症肺炎不良转归的危险因素。
相较于普通健康人群，CTDs患者感染风险显著增加。主要与三方面因素有关：内源性免疫失衡、慢性特异性CTDs相关肺受累（比如支气管扩张、纤维化性间质性肺损伤）导致肺部微生物环境变化及糖皮质激素等免疫调节药物使用导致患者免疫功能损害[1]。研究报道，所有CTDs中，以SLE对免疫功能的影响最为典型，RA和SSc患者也同样存在内源性的对感染微生物的反应缺陷[14-16]。本研究纳入的39例CTDs中，以SLE、RA、PM/DM为主，提示不同CTDs合并重症肺炎的风险可能有所不同。但治疗成功和治疗失败两组患者比较，并未发现CTDs类型与重症肺炎的临床转归存在显著性差异。这可能与本研究样本量较小、各种CTDs病例数过少有关。
免疫调节药物的使用是CTDs患者感染风险增加的另一主要因素。大于20 mg/d的泼尼松剂量时，感染风险增加2～4倍[16，17]。本研究中治疗失败的15例患者发生肺炎之前均有长期使用糖皮质激素，提示激素使用后发生重症肺炎治疗失败的风险更高，与文献报道一致[17，18]。其他生物性制剂也会增加普通细菌、分枝杆菌及机会性感染风险。这些生物制剂和大剂量糖皮质激素联合使用更会放大感染风险[17]。本研究中的患者多数接受糖皮质激素联合免疫抑制剂和（或）羟氯喹治疗CTDs。本文未发现不同免疫调节药物对CTDs并发重症肺炎的临床表型和转归的影响存在差异，这可能由于回顾性分析的内在不足和队列样本过少。
肠道革兰阴性杆菌和非发酵革兰阴性杆菌是本研究中CTDs并发重症肺炎最常见的病原微生物。此外，机会性真菌感染和病毒感染也有相当比例，与相关文献[18，19]报道一致。值得注意的是，多重耐药和泛耐药病原菌感染、多种病原菌混合感染是导致CTDs并发重症肺炎治疗失败的重要危险因素。研究表明，初始经验性抗感染治疗往往难以覆盖高耐药病原菌[20]；而且当发生肺部感染后，即使停用免疫抑制药物并不能快速重建宿主免疫系统[21]。提示对于CTDs患者，一旦出现重症肺部感染，尽早及时明确病原学诊断以指导正确抗感染方案的制定尤为重要。
本研究显示，罹患间质性肺病、接受有创机械通气是CTDs并发重症肺炎患者治疗失败的危险因素。间质性肺损伤基础上的肺部感染极易发生呼吸衰竭，常需要呼吸支持治疗[22]。但有创正压机械通气是间质性肺病预后不良的独立危险因素，提示对于存在间质性肺病的CTDs并发重症肺炎患者在呼吸支持治疗方案的选择上需要谨慎，气管插管和（或）气管切开等有创人工气道尤需慎重考虑。
综上，本研究表明，入住ICU的CTDs并发重症肺炎患者救治难度大，合并间质性肺病、长期使用糖皮质激素与不良预后有关，耐药病原菌感染风险高，要审慎选择呼吸支持治疗方式。
[参考文献]
[1] Papiris SA，Manali ED，Kolilekas L，et al.Acute respiratory events in connective tissue disorders[J]. Respiration，2016， 91（3）：181-201.
[2] 中华医学会风湿病学分会.系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（5）：342-346.
[3] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265-270.
[4] 中华医学会风湿病学分会.系统性硬化病诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志， 2011， 15（4）：250-254.
[5] 中华医学会风湿病学分会.干燥综合征诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2011，15（4）：256-259.
[6] 中华医学会风湿病学分会.多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（12）：828-831.
[7] 中华医学会风湿病学分会.混合性结缔组织病诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志， 2011，15（1）：42-45.
[8] Mosca M，Tani C，Vagnani S，et al. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases[J]. J Autoimmun，2014，48（49）：50-52. [9] 中華医学会呼吸病学分会.中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志，2016，39（4）：1-27.
[10] Chung DR，Song JH，Kim SH，et al.High prevalence ofmultidrug-resistant nonfermenters in hospital-acquired pneumoniain Asia[J]. American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，2011，184（12）：1409-1417.
[11] Clinical and Laboratory Standards Institute.M100-S27.performance standards forantimicrobial susceptibility test-ing：Twenty-seventh informational supplement[S].Wayne， PA：CLSI，2017.
[12] Heijnen T，Wilmer A，Blockmans D，et al. Outcome of patients with systemic diseases admitted to the medical intensive care unit of a tertiary referral hospital：A single-centre retrospective study[J]. Scand J Rheumatol，2016，45（2）：146-150.
[13] Antón JM，Castro P，Espinosa G，et al. Mortality and long term survival prognostic factors of patients with systemic autoimmune diseases admitted to an intensive care unit：A retrospective study[J]. Clin Exp Rheumatol，2012，30（3）：338-344.
[14] Rúa-Figueroa ，López-Longo J，Galindo-Izquierdo M，et al.Incidence， associated factors and clinical impact of severe infections in a large，multicentric cohort of patients with systemic lupus erythematosus[J]. Semin Arthritis Rheum，2017，47（1）：38-45.
[15] Sparks JA，Costenbader KH. Genetics，environment，and gene-environment interactions in the development of systemic rheumatic diseases[J]. Rheum Dis Clin North Am，2014，40（4）：637-657.
[16] Barrett O，Abramovich E，Dreiher J，et al. Mortality due to sepsis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J]. Isr Med Assoc J， 2014，16（10）： 634-635.
[17] Haraoui B，Jovaisas A，Bensen WG，et al.Use of corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab：Treatment implications based on a real-world Canadian population[J]. RMD Open，2015，1（1）：e000078.
[18] Mecoli CA，Saylor D，Gelber AC，et al.Pneumocystis jiroveci pneumonia in rheumatic disease：A 20-year single-centre experience[J].Clin Exp Rheumatol，2017，35（4）：671-673.
[19] Cavallasca JA，Costa CA，Maliandi Mdel R，et al. Severe infections in patients with autoimmune diseases treated with cyclophosphamide[J]. Reumatol Clin，2015，11（4）：221-223.
[20] Barbier F，Pommier C，Essaied W，et al. Colonization and infection with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in ICU patients：What impact on outcomes and carbapenem exposure？[J]. J Antimicrob Chemother，2016，71（4）：1088-1097.
[21] Youssef J，Novosad SA，Winthrop KL. Infection risk and safety of corticosteroid use[J]. Rheum Dis Clin North Am，2016，42（1）：157-176.
[22] Solomon JJ，Fischer A.Connective tissue disease-associated interstitial lung disease：A focused review[J].J Intensive Care Med，2015，30（7）：392-400.
（收稿日期：2017-09-11）