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摘要 目的：探討痹祺胶囊联合西药治疗膝骨性关节炎的临床效果。方法：选取2018年2月至2021年1月亳州市中医院骨科接受治疗的膝骨性关节炎患者104例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组52例。对照组采用西药综合治疗。观察组在对照组西药治疗基础上给予痹祺胶囊治疗。比较2组的疗效、膝关节症状评分、生命质量（SF-36）评分、视觉模拟评分法（VAS）评分、骨关节炎指数（WOMAC）评分、环氧化酶-2（COX-2）、软骨寡聚基质蛋白（COMP）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、复发率及不良反应发生率。结果：观察组的治疗效果好于对照组;2组在治疗后的膝关节症状评分、VAS、WOMAC、COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9均降低，SF-36评分均增高，观察组的膝关节症状评分、VAS、WOMAC、COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9均低于对照组，SF-36评分高于对照组;观察组患者完成治疗后3个月的复发率低于对照组（均P<0.05）。2组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：采取西药联合治疗的基础上添加痹祺胶囊，可进一步促进膝骨性关节炎患者症状的改善，提升生命质量，改善多种血清相关指标，降低复发率，安全性良好。
关键词 痹祺胶囊;膝骨性关节炎;关节软骨;关节囊;韧带;骨质增生;疼痛;中医;膝关节症状评分
Clinical Effects of Biqi Capsules Combined with Western Medicine in the Treatment of Knee Osteoarthritis
HUANG Dunsheng1，LIU Tongming1，WAN Nengwen1，LIU Qingxue1，WANG Kun1，CHEN Jiafu2，ZHAO Deyu3
（1 Second Department of Orthopedics and Traumatology，Bozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Bozhou 236800，China; 2 Department of Orthopedics and Traumatology，Lu′an Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lu′an 237000，China; 3 Department of Orthopedics and Traumatology，First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230000，China）
Abstract Objective：To investigate the clinical effect of Biqi Capsules combined with western medicine in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：From February 2018 to January 2021，104 patients with knee osteoarthritis who were treated in the Department of Orthopedics，Bozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected as the research objects.According to the method of random number table，they were divided into control group（n=52） and observation group（n=52）.The control group was comprehensively treated with western medicine.The observation group was treated with Biqi Capsule on the basis of western medicine treatment in the control group.Compare the efficacy，knee symptom score，quality of life（SF-36） score，pain degree（VAS） score，osteoarthritis index（WOMAC） score，cyclooxygenase-2（COX-2），cartilage Polymatrix protein（COMP），matrix metalloproteinase-2（MMP-2），matrix metalloproteinase-9（MMP-9），recurrence rate，adverse reactions were compared.Results：The treatment effect of the observation group was better than that of the control group; after treatment，the knee symptom scores，VAS，WOMAC，COX-2，COMP，MMP-2，and MMP-9 of the two groups decreased，and the SF-36 scores increased.The knee symptom scores，VAS，WOMAC，COX-2，COMP，MMP-2，and MMP-9 of the observation group were lower than those of the control group，and the SF-36 score was higher than that of the control group.The recurrence rate of patients in the observation group 3 months after completing the treatment was lower than that of the control group（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：The addition of Biqi Capsules on the basis of western medicine combination therapy can further improve the symptoms of knee osteoarthritis patients，improve the quality of life，improve a variety of serum-related indicators，reduce the recurrence rate，and have good safety. Keywords Biqi Capsules; Knee osteoarthritis; Articular cartilage; Joint capsule; Ligament; Hyperosteogeny; Pain; Chinese medicine; Knee symptom scores
中图分类号：R274.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.017
膝骨性关节炎属于近些年我国人群中发病人数逐渐增多的一种关节疾病[1-2]。流行病学调查结果显示，膝骨性关节炎的高发人群中青年人群发病率增加，其中女性发病率略高于男性[3-4]。该疾病的病程漫长，被定义为典型的人体器官正常的慢性退行性改变导致的病理变化[5]。膝骨性关节炎的病变可导致人群关节软骨，软骨下骨，关节囊，韧带等组织的损伤，一般患者可表现为明显的膝关节骨质增生以及硬化等改变[6]。罹患膝骨性关节炎的患者绝大多数具有关节不同程度的疼痛，关节肿胀，活动功能障碍等，部分病情严重的患者可出现膝关节的畸形，对日常工作以及生活造成严重的影响[7]。有研究认为，全球范围内每年因膝骨性关节炎丧失劳动能力的人数比例占据全部患者的5%左右[8]，这对于患者个体以及整个社会均是十分沉重的负担。由于膝骨性关节炎的病因以及发病机制尚未完全明确，在治疗手段的选择方面也缺乏统一的标准。西医多使用非甾体抗炎止痛药物等对该类患者进行维持治疗，其主要目的是缓解患者的疼痛程度，不过该类药物的效果在患者中的差异极大，而且由于不是病因治疗，停药后病情非常容易出现反复，且无法阻止病情的进展。近些年所提倡的关节腔内透明质酸钠注射也是保护膝关节的一项重要措施，该种方法对滑膜保护具有明确的效果，可产生较好的润滑功效，缓冲关节的受力以及扩散屏障，在一定程度上具有保护关节的功能[9]。但是透明质酸钠关节腔注射的效果与实际预期仍然存在较大的差距。盐酸氨基葡萄糖能有效促进软骨内蛋白的合成，并对损伤软骨胶原酶起到明显的抑制作用，进而起到改善患者关节活动困难的作用[10]。中医认为膝骨性关节炎属于骨瘘以及骨痹的范畴，其病机在虚实两端，以对患者血瘀以及寒凝的调理为重要的治疗原理。痹祺胶囊属医治关节性骨病的中药，其具有活血益气，除湿祛风以及活血止痛等功效，并且对于人体的免疫能力以及肢体活动能力具有良好的促进作用[11]。本研究特选择部分膝骨性关节炎患者，分析痹祺胶囊的实际功效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年2月至2021年1月亳州市中医院骨科接受治疗的膝骨性关节炎患者104例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组52例。对照组中男24例，女28例。年龄47～71岁，平均年龄（59.61±11.35）岁。体质指数（Body Mass Index，BMI）17～31 kg/m2，平均BMI（24.63±6.39）kg/m2。病程1～8年，平均病程（4.12±2.70）年。病变部位在左侧膝关节27例，右侧膝关节25例。X线检查结果判定的Kellgren-Lawrence分级[12]中Ⅱ级31例，Ⅲ级21例。合并基础疾病中，血压异常21例，糖尿病13例，血脂异常18例。个人月收入平均（4 726.38±1 805.36）元。觀察组中男22例，女30例。年龄48～72岁，平均年龄（60.36±10.88）岁。BMI 18～31 kg/m2，平均BMI（24.93±5.61）kg/m2。病程1～9年，平均病程（4.83±2.57）年。病变部位在左侧膝关节26例，右侧膝关节26例。X线检查结果判定的Kellgren-Lawrence分级中，Ⅱ级33例，Ⅲ级19例。合并基础疾病中，血压异常18例，糖尿病14例，血脂异常20例。个人月收入平均（4 681.25±1 773.05）元。2组的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得亳州市中医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：HZSZYY2017091458）。
1.2 诊断标准 西医诊断参考《骨关节炎诊治指南》中的相关内容[13]：1）近4周之内出现反复发作的膝关节疼痛;2）膝部X线检查结果（站立位或负重位）显示，关节间隙较正常狭窄，软骨下骨出现硬化，可合并出现关节囊病变以及关节软骨赘生物;3）关节液抽取见清亮但黏稠，关节液白细胞计数低于2 000个/mL;4）患者年龄≥40周岁;5）膝关节晨起僵直时间≤3 min;6）在膝关节活动时出现骨摩擦感或骨摩擦音。若出现1）+3）+5）+6）、1）+2）、4）+5）+6）则可诊断;7）Kellgren-Lawrence分级中0级为正常，Ⅰ级为可疑膝关节间隙狭窄，存在骨刺唇样改变的可能，Ⅱ级为可见明显骨刺，可能存在膝关节间隙狭窄，Ⅲ级为可见多发骨刺，明确存在关节间隙狭窄，出现一定的关节僵硬，存在关节畸形的可能，Ⅳ级为存在严重骨刺，具有显著的关节间隙狭窄，具有关节僵硬以及关节畸形。
中医诊断参考《中医骨伤科学》[14]中所记录寒湿痹阻证：膝关节疼痛明显，遇冷则疼痛加剧，温则疼痛缓解，可伴有腰身重度疼痛，舌质淡而舌苔白腻，脉濡缓。
1.3 纳入标准 1）符合上述1.2诊断标准;2）年龄45～75岁，双下肢完整且解剖结构正常;3）3个月之内未使用糖皮质激素或其他对疗效产生干扰药物;4）未使用手术治疗的方法，且具有良好的药物保守治疗适应证;5）可保证治疗过程的依从性，并能提供研究结果分析所需要数据;6）患者本人以及家属同意接受本研究的治疗计划，签署关于治疗的知情同意书;7）Kellgren-Lawrence分级中为Ⅱ级或Ⅲ级。
1.4 排除标准 1）对所使用药物过敏;2）存在严重内科疾病或传染病，无法接受本研究中所使用的治疗方法，如恶性肿瘤术后或晚期，脑卒中后遗症，急性感染期，消化道出血，强直性脊柱炎等;3）患侧膝关节具有破损、化脓等情况需要合并处理;4）具有精神障碍或视听功能障碍等，无法正常沟通与交流;5）入组时同时接受其他针对膝骨性关节炎药物治疗。 1.5 脱落与剔除标准 1）用药期间出现严重不良反应，无法继续用药;2）患者中途退出、改变原有设计的用药方法或参加其他医学研究试验;3）患者死亡。
1.6 治疗方法 对照组采用西药综合治疗的方法：1）给予玻璃酸钠注射液（上海昊海生物科技股份有限公司，国药准字H20051837）膝关节腔内注射：要求患者患侧膝关节屈曲平卧在治疗床，膝部常规消毒铺巾，在髌骨外上缘穿刺进入膝关节腔内，感到针尖落空后回抽未见血液或关节积液，将玻璃酸钠注射液2 mL缓慢注入，将注射器拔出后按压针孔5 min，再次消毒后利用敷料覆盖加压，要求患者主动完成膝关节屈伸运动持续5 min。每周进行1次膝关节腔注射。2）给予双氯芬酸钠缓释片（北京诺华制药有限公司，国药准字H10980297）口服，1次/d，75 mg/次。3）给予盐酸氨基葡萄糖胶囊（浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H20060748）口服，3次/d，0.48 g/次。如果在治疗过程中患者发生严重的消化道异常反应，则给予替普瑞酮胶囊[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20093656]口服，3次/d，50 mg/次，在消化道症状缓解后停止使用。观察组患者在西药治疗基础上给予痹祺胶囊（天津达仁堂京万红药业有限公司，国药准字Z10910026，200310）口服，3次/d，1.2 g/次。2组治疗均持续5周。
1.7 观察指标 相关评分指标：膝关节症状评分、生命质量评分、疼痛程度评分、骨关节炎指数（the Western Ontario and McMaster Universities Index，WOMAC）评分。1）膝关节症状评分。治疗前后使用《中药新药临床研究指导原则》[15]中骨性关节炎的相关内容对症状进行测评，包括关节肿胀、关节活动度、肌力、舌苔、脉象等多个维度，总分在0～50分，分数低表示患者的症状更为轻微。2）利用健康调查简表（the MOS Item Short From Health Survey，SF-36）对患者的生命质量进行测评，该量表的标准积分最终转化为0～100分，以分数低表示生命质量差。3）利用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）测评患者的膝部疼痛程度，分值在0～10分，分数低表示疼痛程度低。4）WOMAC评分。WOMAC含有24个条目，其中包括疼痛（5条）、关节僵硬（2条）、活动能力（17条），分值在0～240分，分数低表示膝骨性关节炎的相关症状严重程度低。
血清相关指标：治疗前和治疗后，分别采集患者的外周静脉血3 mL，离心（3 000 r/min，15 min，半径10 cm）后取上层血清。以酶联免疫吸附试验法，利用北京普朗医疗公司的PUZS-300X/A全自动生化分析仪以及配套试剂盒，测量血清环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、软骨寡聚基质蛋白（Cartilage Oligomeric Matrix Protein，COMP）、基质金属蛋白酶-2（Matrix Metalloproteinase-2，MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9）的水平。
比較2组患者完成治疗后3个月的复发率。记录患者用药治疗过程中的不良反应情况。
1.8 疗效判定标准 以《中药新药临床研究指导原则》[15]中的标准为参考。痊愈：治疗后患者的膝部疼痛、晨僵、活动摩擦音等典型临床症状完全消失，关节活动度恢复正常（≥140°），疾病症状积分降低幅度≥90%。显效：治疗后患者的膝部疼痛、晨僵、活动摩擦音等典型临床症状明显缓解，关节活动度基本正常（≥120°且<140°），疾病症状积分降低幅度≥60%且<90%。有效：治疗后患者的膝部疼痛、晨僵、活动摩擦音等典型临床症状出现改善，关节活动度仍然受到限制（≥90°且<120°），疾病症状积分降低幅度≥30%且<60%。无效：未达到以上所述任意标准。治疗有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。
1.9 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，呈正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以例数及百分率表示，比较采用χ2检验，等级资料使用秩和检验比较，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者的治疗效果比较 对照组的治疗有效率84.62%，观察组的治疗有效率96.15%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患者治疗前后相关评分指标比较 治疗前，2组患者的膝关节症状评分、SF-36评分、VAS和WOMAC评分的差异无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，2组患者的膝关节症状评分、VAS、WOMAC均降低，SF-36均增高，观察组的膝关节症状评分、VAS、WOMAC均低于对照组（均P<0.05），SF-36评分高于对照组（P<0.05）。见表2。
2.3 2组患者治疗前后的血清相关指标比较 治疗前，2组患者的COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9差异无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，2组患者的COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9均降低，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。
2.4 2组患者完成治疗后3个月内复发率比较 观察组患者完成治疗后3个月内的复发率（0例，0.00%）低于对照组（6例，11.54%），差异有统计学意义（χ2=4.422，P<0.05）。
2.5 2组患者治疗过程中的不良反应发生率比较 对照组和观察组的不良反应总发生率分别为25.00%、26.92%，2组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。 3 讨论
膝骨性关节炎的病因以及病理机制十分复杂，现有的研究结果显示，膝骨性关节炎的发病与炎症反应、人体内激素水平紊乱、循环系统不稳定、软骨退行性变等多种因素相关[16]。人体具有一定的软骨基质和细胞修复能力，随着年龄增加，该种能力逐步衰减，人体的修复能力自然退化，如果蛋白聚糖过度降解，膝关节的胶原纤维结构损伤，软骨细胞和基质成分损伤，可构成膝关节软骨退化而诱发关节炎。而人体免疫反应也会对软骨细胞以及胶原纤维构成损伤，致使抗原抗体复合物直接对透明质酸形成攻击，这也是膝骨性关节炎的重要病理变化机制[17]。罹患膝骨性关节炎的患者大多具有膝关节的肿胀、疼痛、行动不利、晨起僵直、关节畸形等问题，由于人体膝关节独特的构造以及生理功能，导致患者的病情往往迁延不愈，对日常生活以及工作形成严重的干扰。
对于膝骨性关节炎的治疗方案选择一直就是被关注的热点问题之一。由于该种疾病的病因尚未完全明确，西医多采用缓解病情的方法进行干预，虽然有一定的效果，但仍然存在部分缺陷。从对照组所使用的方法可见，首先关节腔内注射透明质酸钠，透明质酸是关节中滑膜细胞分泌的黏多糖，是人體关节软骨以及关节腔滑液的主要成分，具有较高的黏性，在关节软骨异常应力的情况下，能够降低震动和润滑、保护关节，有助于维持软骨的完整性以及滑膜细胞的平衡稳态。透明质酸可以抑制滑膜下痛觉感受器的信号转导，降低神经纤维的兴奋性，缓解疼痛的感觉。在膝骨性关节炎发作的情况下，关节腔中透明质酸的分泌和代谢出现异常，软骨和关节滑液中透明质酸的水平降低，软骨发生退变以及损伤，关节功能障碍。在关节腔内人工注射外源性透明质酸钠能够补充关节液，降低炎症反应剧烈程度，辅助软骨修复，促进滑膜细胞合成透明质酸[18]。而双氯芬酸钠为典型的非选择性非甾体抗炎药物，能够抑制环氧化酶活性，抑制体内前列腺素合成以及炎症介质的分泌，同时减少白三烯以及缓激肽等的形成，从而在人体内达到抗炎症反应以及缓解疼痛等目的。氨基葡萄糖属于软骨保护药物，该物质属于蛋白质糖基化反应中具有重要作用的前体物质，能够增加蛋白质的合成，促进人体软骨组织的修复[19]。氨基葡萄糖在实际临床应用中逐渐成为0～Ⅱ级膝骨性关节炎的常规用药，其治疗效果在国际范围内已得到逐步的认可[20]。
中医对于膝骨性关节炎的研究也有多年历史，中医将该疾病归属到历节风、痹证等范畴。中医理论认为，膝骨性关节炎的发病是风、寒、湿等邪气阻塞经络，人体气血亏虚，肝肾虚损，筋骨不坚而邪袭骨脉，血气凝滞而邪滞聚留，人体血气不畅且血不荣筋，关节活动受限，筋络不通则关节疼痛。总之该病的发生以肝肾亏虚为本，以瘀血阻滞为标，因此一般认为止痛通络，除湿祛风，养血益气，补益肝肾，活血除寒等是调理该病的关键所在。研究中观察组所使用的痹祺胶囊属于现代技术合成的中成药制剂。在该药物的组方中，马钱子作为君药，主要起到散结通络、止痛消肿、开通经络、透达关节的作用[21]。三七、川芎以及丹参，三者共为臣药，均为治疗痹证的良药，三者结合使用可以增添消肿活血之功，其中三七可以止血化瘀、镇痛活血，川芎可活血行气、止痛祛风，丹参可以活血化瘀。党参善养血益气。牛膝能够强壮筋骨，补益肝肾，活血通经[22]。全方组合到一起，养血益气，除湿祛风，止痛活血，扶正祛邪而除痹。有研究显示，痹祺胶囊中所含有的党参具有抗氧化、抗肿瘤、调节免疫功能等多种功效，另外党参中含有的皂苷以及党参多糖可以拮抗过氧化氢的损伤，激活补体途径以及免疫细胞[23]。
研究发现，痹祺胶囊对于膝骨性关节炎的治疗有效率可超过90%，另外可以改善关节的炎症反应[24]，部分实验结果还显示痹祺胶囊对于动物模型的关节软骨破坏具有保护效果，这与本研究所得到的结果十分相似[25]。本研究结果显示，观察组患者的治疗有效率高于对照组，且观察组患者膝关节症状评分、SF-36评分、VAS评分和WOMAC评分在治疗后的改善情况均优于对照组，提示在西药综合干预下，患者的临床症状出现明显的好转，同时将痹祺胶囊联合应用在治疗过程中，可进一步提高患者的膝关节功能和生命质量，减轻患者疼痛感。在中西医2种不同理论指导下对患者进行调理，可达到优势互补、取长补短之功[26]。但本研究中，仍然有少数患者的治疗无效，本研究所定义的“无效”并非绝对的任何效果都没有，而是指症状的改善或膝关节的活动程度改善尚没有达到有效的范围，其变化的幅度较小。这几例患者均为病程较长，且身体合并多种基础性疾病，如糖尿病等。因此，在今后的工作中也需要进行特殊的关注，可通过适当调整治疗方法或者改变用药剂量等进行治疗。
本研究不仅对治疗前后的各类评分情况进行了分析，同时也仔细分析了血清学客观指标的变化。其中MMP-2和MMP-9均为基质金属蛋白酶家族中的成员。MMP-2能够通过降解多种类型的基底膜胶原，在细胞以及基质之间形成黏附效果，此外，还能够特异性地裂解胶原分子。目前认为MMP-2的升高是关节软骨降解的标志。MMP-9在滑膜和关节软骨中具有破坏胶原网和软骨细胞的功效，可以让胶原网丧失作用，导致关节腔内的细胞软骨发生不可逆的损伤。一般认为膝骨性关节炎患者的软骨破坏严重程度同体内MMPs表达水平正相关[27]。COX-2是前列腺素合成的限速酶，经过多种炎症介质诱导可形成异常的高表达状态。关节局部的COX-2高表达成为引发膝骨性关节炎的关键点。COMP属于非胶原糖蛋白类物质，分布在人体的关节软骨细胞外基质，同软骨的代谢具有密切联系，该物质可以由成软骨细胞和滑膜细胞产生，在膝骨性关节炎发病早期，血清COMP明显增高[28]。本研究中，观察组的各类血清因子均出现比对照组更为明显的改善，提示在西医联合中药痹祺胶囊的治疗下，可更为有效地降低体内炎症介质水平，减轻炎症反应的剧烈程度，缓解病情。此结论与马士超等[29]在使用独活寄生汤治疗膝骨性关节炎中具有较好的疗效的研究结果相一致。当然，由于膝骨性关节炎的病理机制十分复杂，具体的药物作用机制需要更加深入的分析。观察组在复发率的比较中同样占据优势，中药使用的核心意义并不是尽快改善患者的症状，而是对其身体出现的问题进行调理，这种从病因角度进行干预的方法，能够从根本上治疗疾病，这就很好地避免了西药使用过程中用药见效、停药复发的问题。虽然观察组多使用了一种药物，但在不良反应方面没有发生明显的变化，提示中药使用的安全性良好。 综上所述，在使用保守治疗的膝骨性关节炎患者人群中，在西药联合治疗的基础上添加痹祺胶囊，可进一步促进患者症状的改善，提升生命质量，改善多种血清相关指标，降低复发率，安全性良好。
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（2021-07-05收稿 责任编辑：杨觉雄）
关键词 痹祺胶囊;膝骨性关节炎;关节软骨;关节囊;韧带;骨质增生;疼痛;中医;膝关节症状评分
Clinical Effects of Biqi Capsules Combined with Western Medicine in the Treatment of Knee Osteoarthritis
HUANG Dunsheng1，LIU Tongming1，WAN Nengwen1，LIU Qingxue1，WANG Kun1，CHEN Jiafu2，ZHAO Deyu3
（1 Second Department of Orthopedics and Traumatology，Bozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Bozhou 236800，China; 2 Department of Orthopedics and Traumatology，Lu′an Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lu′an 237000，China; 3 Department of Orthopedics and Traumatology，First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230000，China）
Abstract Objective：To investigate the clinical effect of Biqi Capsules combined with western medicine in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：From February 2018 to January 2021，104 patients with knee osteoarthritis who were treated in the Department of Orthopedics，Bozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected as the research objects.According to the method of random number table，they were divided into control group（n=52） and observation group（n=52）.The control group was comprehensively treated with western medicine.The observation group was treated with Biqi Capsule on the basis of western medicine treatment in the control group.Compare the efficacy，knee symptom score，quality of life（SF-36） score，pain degree（VAS） score，osteoarthritis index（WOMAC） score，cyclooxygenase-2（COX-2），cartilage Polymatrix protein（COMP），matrix metalloproteinase-2（MMP-2），matrix metalloproteinase-9（MMP-9），recurrence rate，adverse reactions were compared.Results：The treatment effect of the observation group was better than that of the control group; after treatment，the knee symptom scores，VAS，WOMAC，COX-2，COMP，MMP-2，and MMP-9 of the two groups decreased，and the SF-36 scores increased.The knee symptom scores，VAS，WOMAC，COX-2，COMP，MMP-2，and MMP-9 of the observation group were lower than those of the control group，and the SF-36 score was higher than that of the control group.The recurrence rate of patients in the observation group 3 months after completing the treatment was lower than that of the control group（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：The addition of Biqi Capsules on the basis of western medicine combination therapy can further improve the symptoms of knee osteoarthritis patients，improve the quality of life，improve a variety of serum-related indicators，reduce the recurrence rate，and have good safety. Keywords Biqi Capsules; Knee osteoarthritis; Articular cartilage; Joint capsule; Ligament; Hyperosteogeny; Pain; Chinese medicine; Knee symptom scores
中图分类号：R274.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.017
膝骨性关节炎属于近些年我国人群中发病人数逐渐增多的一种关节疾病[1-2]。流行病学调查结果显示，膝骨性关节炎的高发人群中青年人群发病率增加，其中女性发病率略高于男性[3-4]。该疾病的病程漫长，被定义为典型的人体器官正常的慢性退行性改变导致的病理变化[5]。膝骨性关节炎的病变可导致人群关节软骨，软骨下骨，关节囊，韧带等组织的损伤，一般患者可表现为明显的膝关节骨质增生以及硬化等改变[6]。罹患膝骨性关节炎的患者绝大多数具有关节不同程度的疼痛，关节肿胀，活动功能障碍等，部分病情严重的患者可出现膝关节的畸形，对日常工作以及生活造成严重的影响[7]。有研究认为，全球范围内每年因膝骨性关节炎丧失劳动能力的人数比例占据全部患者的5%左右[8]，这对于患者个体以及整个社会均是十分沉重的负担。由于膝骨性关节炎的病因以及发病机制尚未完全明确，在治疗手段的选择方面也缺乏统一的标准。西医多使用非甾体抗炎止痛药物等对该类患者进行维持治疗，其主要目的是缓解患者的疼痛程度，不过该类药物的效果在患者中的差异极大，而且由于不是病因治疗，停药后病情非常容易出现反复，且无法阻止病情的进展。近些年所提倡的关节腔内透明质酸钠注射也是保护膝关节的一项重要措施，该种方法对滑膜保护具有明确的效果，可产生较好的润滑功效，缓冲关节的受力以及扩散屏障，在一定程度上具有保护关节的功能[9]。但是透明质酸钠关节腔注射的效果与实际预期仍然存在较大的差距。盐酸氨基葡萄糖能有效促进软骨内蛋白的合成，并对损伤软骨胶原酶起到明显的抑制作用，进而起到改善患者关节活动困难的作用[10]。中医认为膝骨性关节炎属于骨瘘以及骨痹的范畴，其病机在虚实两端，以对患者血瘀以及寒凝的调理为重要的治疗原理。痹祺胶囊属医治关节性骨病的中药，其具有活血益气，除湿祛风以及活血止痛等功效，并且对于人体的免疫能力以及肢体活动能力具有良好的促进作用[11]。本研究特选择部分膝骨性关节炎患者，分析痹祺胶囊的实际功效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年2月至2021年1月亳州市中医院骨科接受治疗的膝骨性关节炎患者104例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组52例。对照组中男24例，女28例。年龄47～71岁，平均年龄（59.61±11.35）岁。体质指数（Body Mass Index，BMI）17～31 kg/m2，平均BMI（24.63±6.39）kg/m2。病程1～8年，平均病程（4.12±2.70）年。病变部位在左侧膝关节27例，右侧膝关节25例。X线检查结果判定的Kellgren-Lawrence分级[12]中Ⅱ级31例，Ⅲ级21例。合并基础疾病中，血压异常21例，糖尿病13例，血脂异常18例。个人月收入平均（4 726.38±1 805.36）元。觀察组中男22例，女30例。年龄48～72岁，平均年龄（60.36±10.88）岁。BMI 18～31 kg/m2，平均BMI（24.93±5.61）kg/m2。病程1～9年，平均病程（4.83±2.57）年。病变部位在左侧膝关节26例，右侧膝关节26例。X线检查结果判定的Kellgren-Lawrence分级中，Ⅱ级33例，Ⅲ级19例。合并基础疾病中，血压异常18例，糖尿病14例，血脂异常20例。个人月收入平均（4 681.25±1 773.05）元。2组的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得亳州市中医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：HZSZYY2017091458）。
1.2 诊断标准 西医诊断参考《骨关节炎诊治指南》中的相关内容[13]：1）近4周之内出现反复发作的膝关节疼痛;2）膝部X线检查结果（站立位或负重位）显示，关节间隙较正常狭窄，软骨下骨出现硬化，可合并出现关节囊病变以及关节软骨赘生物;3）关节液抽取见清亮但黏稠，关节液白细胞计数低于2 000个/mL;4）患者年龄≥40周岁;5）膝关节晨起僵直时间≤3 min;6）在膝关节活动时出现骨摩擦感或骨摩擦音。若出现1）+3）+5）+6）、1）+2）、4）+5）+6）则可诊断;7）Kellgren-Lawrence分级中0级为正常，Ⅰ级为可疑膝关节间隙狭窄，存在骨刺唇样改变的可能，Ⅱ级为可见明显骨刺，可能存在膝关节间隙狭窄，Ⅲ级为可见多发骨刺，明确存在关节间隙狭窄，出现一定的关节僵硬，存在关节畸形的可能，Ⅳ级为存在严重骨刺，具有显著的关节间隙狭窄，具有关节僵硬以及关节畸形。
中医诊断参考《中医骨伤科学》[14]中所记录寒湿痹阻证：膝关节疼痛明显，遇冷则疼痛加剧，温则疼痛缓解，可伴有腰身重度疼痛，舌质淡而舌苔白腻，脉濡缓。
1.3 纳入标准 1）符合上述1.2诊断标准;2）年龄45～75岁，双下肢完整且解剖结构正常;3）3个月之内未使用糖皮质激素或其他对疗效产生干扰药物;4）未使用手术治疗的方法，且具有良好的药物保守治疗适应证;5）可保证治疗过程的依从性，并能提供研究结果分析所需要数据;6）患者本人以及家属同意接受本研究的治疗计划，签署关于治疗的知情同意书;7）Kellgren-Lawrence分级中为Ⅱ级或Ⅲ级。
1.4 排除标准 1）对所使用药物过敏;2）存在严重内科疾病或传染病，无法接受本研究中所使用的治疗方法，如恶性肿瘤术后或晚期，脑卒中后遗症，急性感染期，消化道出血，强直性脊柱炎等;3）患侧膝关节具有破损、化脓等情况需要合并处理;4）具有精神障碍或视听功能障碍等，无法正常沟通与交流;5）入组时同时接受其他针对膝骨性关节炎药物治疗。 1.5 脱落与剔除标准 1）用药期间出现严重不良反应，无法继续用药;2）患者中途退出、改变原有设计的用药方法或参加其他医学研究试验;3）患者死亡。
1.6 治疗方法 对照组采用西药综合治疗的方法：1）给予玻璃酸钠注射液（上海昊海生物科技股份有限公司，国药准字H20051837）膝关节腔内注射：要求患者患侧膝关节屈曲平卧在治疗床，膝部常规消毒铺巾，在髌骨外上缘穿刺进入膝关节腔内，感到针尖落空后回抽未见血液或关节积液，将玻璃酸钠注射液2 mL缓慢注入，将注射器拔出后按压针孔5 min，再次消毒后利用敷料覆盖加压，要求患者主动完成膝关节屈伸运动持续5 min。每周进行1次膝关节腔注射。2）给予双氯芬酸钠缓释片（北京诺华制药有限公司，国药准字H10980297）口服，1次/d，75 mg/次。3）给予盐酸氨基葡萄糖胶囊（浙江诚意药业股份有限公司，国药准字H20060748）口服，3次/d，0.48 g/次。如果在治疗过程中患者发生严重的消化道异常反应，则给予替普瑞酮胶囊[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20093656]口服，3次/d，50 mg/次，在消化道症状缓解后停止使用。观察组患者在西药治疗基础上给予痹祺胶囊（天津达仁堂京万红药业有限公司，国药准字Z10910026，200310）口服，3次/d，1.2 g/次。2组治疗均持续5周。
1.7 观察指标 相关评分指标：膝关节症状评分、生命质量评分、疼痛程度评分、骨关节炎指数（the Western Ontario and McMaster Universities Index，WOMAC）评分。1）膝关节症状评分。治疗前后使用《中药新药临床研究指导原则》[15]中骨性关节炎的相关内容对症状进行测评，包括关节肿胀、关节活动度、肌力、舌苔、脉象等多个维度，总分在0～50分，分数低表示患者的症状更为轻微。2）利用健康调查简表（the MOS Item Short From Health Survey，SF-36）对患者的生命质量进行测评，该量表的标准积分最终转化为0～100分，以分数低表示生命质量差。3）利用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）测评患者的膝部疼痛程度，分值在0～10分，分数低表示疼痛程度低。4）WOMAC评分。WOMAC含有24个条目，其中包括疼痛（5条）、关节僵硬（2条）、活动能力（17条），分值在0～240分，分数低表示膝骨性关节炎的相关症状严重程度低。
血清相关指标：治疗前和治疗后，分别采集患者的外周静脉血3 mL，离心（3 000 r/min，15 min，半径10 cm）后取上层血清。以酶联免疫吸附试验法，利用北京普朗医疗公司的PUZS-300X/A全自动生化分析仪以及配套试剂盒，测量血清环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）、软骨寡聚基质蛋白（Cartilage Oligomeric Matrix Protein，COMP）、基质金属蛋白酶-2（Matrix Metalloproteinase-2，MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9）的水平。
比較2组患者完成治疗后3个月的复发率。记录患者用药治疗过程中的不良反应情况。
1.8 疗效判定标准 以《中药新药临床研究指导原则》[15]中的标准为参考。痊愈：治疗后患者的膝部疼痛、晨僵、活动摩擦音等典型临床症状完全消失，关节活动度恢复正常（≥140°），疾病症状积分降低幅度≥90%。显效：治疗后患者的膝部疼痛、晨僵、活动摩擦音等典型临床症状明显缓解，关节活动度基本正常（≥120°且<140°），疾病症状积分降低幅度≥60%且<90%。有效：治疗后患者的膝部疼痛、晨僵、活动摩擦音等典型临床症状出现改善，关节活动度仍然受到限制（≥90°且<120°），疾病症状积分降低幅度≥30%且<60%。无效：未达到以上所述任意标准。治疗有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。
1.9 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，呈正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以例数及百分率表示，比较采用χ2检验，等级资料使用秩和检验比较，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者的治疗效果比较 对照组的治疗有效率84.62%，观察组的治疗有效率96.15%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患者治疗前后相关评分指标比较 治疗前，2组患者的膝关节症状评分、SF-36评分、VAS和WOMAC评分的差异无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，2组患者的膝关节症状评分、VAS、WOMAC均降低，SF-36均增高，观察组的膝关节症状评分、VAS、WOMAC均低于对照组（均P<0.05），SF-36评分高于对照组（P<0.05）。见表2。
2.3 2组患者治疗前后的血清相关指标比较 治疗前，2组患者的COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9差异无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，2组患者的COX-2、COMP、MMP-2、MMP-9均降低，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。
2.4 2组患者完成治疗后3个月内复发率比较 观察组患者完成治疗后3个月内的复发率（0例，0.00%）低于对照组（6例，11.54%），差异有统计学意义（χ2=4.422，P<0.05）。
2.5 2组患者治疗过程中的不良反应发生率比较 对照组和观察组的不良反应总发生率分别为25.00%、26.92%，2组的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。 3 讨论
膝骨性关节炎的病因以及病理机制十分复杂，现有的研究结果显示，膝骨性关节炎的发病与炎症反应、人体内激素水平紊乱、循环系统不稳定、软骨退行性变等多种因素相关[16]。人体具有一定的软骨基质和细胞修复能力，随着年龄增加，该种能力逐步衰减，人体的修复能力自然退化，如果蛋白聚糖过度降解，膝关节的胶原纤维结构损伤，软骨细胞和基质成分损伤，可构成膝关节软骨退化而诱发关节炎。而人体免疫反应也会对软骨细胞以及胶原纤维构成损伤，致使抗原抗体复合物直接对透明质酸形成攻击，这也是膝骨性关节炎的重要病理变化机制[17]。罹患膝骨性关节炎的患者大多具有膝关节的肿胀、疼痛、行动不利、晨起僵直、关节畸形等问题，由于人体膝关节独特的构造以及生理功能，导致患者的病情往往迁延不愈，对日常生活以及工作形成严重的干扰。
对于膝骨性关节炎的治疗方案选择一直就是被关注的热点问题之一。由于该种疾病的病因尚未完全明确，西医多采用缓解病情的方法进行干预，虽然有一定的效果，但仍然存在部分缺陷。从对照组所使用的方法可见，首先关节腔内注射透明质酸钠，透明质酸是关节中滑膜细胞分泌的黏多糖，是人體关节软骨以及关节腔滑液的主要成分，具有较高的黏性，在关节软骨异常应力的情况下，能够降低震动和润滑、保护关节，有助于维持软骨的完整性以及滑膜细胞的平衡稳态。透明质酸可以抑制滑膜下痛觉感受器的信号转导，降低神经纤维的兴奋性，缓解疼痛的感觉。在膝骨性关节炎发作的情况下，关节腔中透明质酸的分泌和代谢出现异常，软骨和关节滑液中透明质酸的水平降低，软骨发生退变以及损伤，关节功能障碍。在关节腔内人工注射外源性透明质酸钠能够补充关节液，降低炎症反应剧烈程度，辅助软骨修复，促进滑膜细胞合成透明质酸[18]。而双氯芬酸钠为典型的非选择性非甾体抗炎药物，能够抑制环氧化酶活性，抑制体内前列腺素合成以及炎症介质的分泌，同时减少白三烯以及缓激肽等的形成，从而在人体内达到抗炎症反应以及缓解疼痛等目的。氨基葡萄糖属于软骨保护药物，该物质属于蛋白质糖基化反应中具有重要作用的前体物质，能够增加蛋白质的合成，促进人体软骨组织的修复[19]。氨基葡萄糖在实际临床应用中逐渐成为0～Ⅱ级膝骨性关节炎的常规用药，其治疗效果在国际范围内已得到逐步的认可[20]。
中医对于膝骨性关节炎的研究也有多年历史，中医将该疾病归属到历节风、痹证等范畴。中医理论认为，膝骨性关节炎的发病是风、寒、湿等邪气阻塞经络，人体气血亏虚，肝肾虚损，筋骨不坚而邪袭骨脉，血气凝滞而邪滞聚留，人体血气不畅且血不荣筋，关节活动受限，筋络不通则关节疼痛。总之该病的发生以肝肾亏虚为本，以瘀血阻滞为标，因此一般认为止痛通络，除湿祛风，养血益气，补益肝肾，活血除寒等是调理该病的关键所在。研究中观察组所使用的痹祺胶囊属于现代技术合成的中成药制剂。在该药物的组方中，马钱子作为君药，主要起到散结通络、止痛消肿、开通经络、透达关节的作用[21]。三七、川芎以及丹参，三者共为臣药，均为治疗痹证的良药，三者结合使用可以增添消肿活血之功，其中三七可以止血化瘀、镇痛活血，川芎可活血行气、止痛祛风，丹参可以活血化瘀。党参善养血益气。牛膝能够强壮筋骨，补益肝肾，活血通经[22]。全方组合到一起，养血益气，除湿祛风，止痛活血，扶正祛邪而除痹。有研究显示，痹祺胶囊中所含有的党参具有抗氧化、抗肿瘤、调节免疫功能等多种功效，另外党参中含有的皂苷以及党参多糖可以拮抗过氧化氢的损伤，激活补体途径以及免疫细胞[23]。
研究发现，痹祺胶囊对于膝骨性关节炎的治疗有效率可超过90%，另外可以改善关节的炎症反应[24]，部分实验结果还显示痹祺胶囊对于动物模型的关节软骨破坏具有保护效果，这与本研究所得到的结果十分相似[25]。本研究结果显示，观察组患者的治疗有效率高于对照组，且观察组患者膝关节症状评分、SF-36评分、VAS评分和WOMAC评分在治疗后的改善情况均优于对照组，提示在西药综合干预下，患者的临床症状出现明显的好转，同时将痹祺胶囊联合应用在治疗过程中，可进一步提高患者的膝关节功能和生命质量，减轻患者疼痛感。在中西医2种不同理论指导下对患者进行调理，可达到优势互补、取长补短之功[26]。但本研究中，仍然有少数患者的治疗无效，本研究所定义的“无效”并非绝对的任何效果都没有，而是指症状的改善或膝关节的活动程度改善尚没有达到有效的范围，其变化的幅度较小。这几例患者均为病程较长，且身体合并多种基础性疾病，如糖尿病等。因此，在今后的工作中也需要进行特殊的关注，可通过适当调整治疗方法或者改变用药剂量等进行治疗。
本研究不仅对治疗前后的各类评分情况进行了分析，同时也仔细分析了血清学客观指标的变化。其中MMP-2和MMP-9均为基质金属蛋白酶家族中的成员。MMP-2能够通过降解多种类型的基底膜胶原，在细胞以及基质之间形成黏附效果，此外，还能够特异性地裂解胶原分子。目前认为MMP-2的升高是关节软骨降解的标志。MMP-9在滑膜和关节软骨中具有破坏胶原网和软骨细胞的功效，可以让胶原网丧失作用，导致关节腔内的细胞软骨发生不可逆的损伤。一般认为膝骨性关节炎患者的软骨破坏严重程度同体内MMPs表达水平正相关[27]。COX-2是前列腺素合成的限速酶，经过多种炎症介质诱导可形成异常的高表达状态。关节局部的COX-2高表达成为引发膝骨性关节炎的关键点。COMP属于非胶原糖蛋白类物质，分布在人体的关节软骨细胞外基质，同软骨的代谢具有密切联系，该物质可以由成软骨细胞和滑膜细胞产生，在膝骨性关节炎发病早期，血清COMP明显增高[28]。本研究中，观察组的各类血清因子均出现比对照组更为明显的改善，提示在西医联合中药痹祺胶囊的治疗下，可更为有效地降低体内炎症介质水平，减轻炎症反应的剧烈程度，缓解病情。此结论与马士超等[29]在使用独活寄生汤治疗膝骨性关节炎中具有较好的疗效的研究结果相一致。当然，由于膝骨性关节炎的病理机制十分复杂，具体的药物作用机制需要更加深入的分析。观察组在复发率的比较中同样占据优势，中药使用的核心意义并不是尽快改善患者的症状，而是对其身体出现的问题进行调理，这种从病因角度进行干预的方法，能够从根本上治疗疾病，这就很好地避免了西药使用过程中用药见效、停药复发的问题。虽然观察组多使用了一种药物，但在不良反应方面没有发生明显的变化，提示中药使用的安全性良好。 综上所述，在使用保守治疗的膝骨性关节炎患者人群中，在西药联合治疗的基础上添加痹祺胶囊，可进一步促进患者症状的改善，提升生命质量，改善多种血清相关指标，降低复发率，安全性良好。
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（2021-07-05收稿 责任编辑：杨觉雄）