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【摘要】 目的：探讨先兆流产孕妇孕早期血清同型半胱氨酸（Hcy）、孕酮（P）、人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）水平对妊娠結局的预测价值。方法：选取2017年3月-2018年3月在本院就诊自然受孕的先兆流产孕妇98例，依据妊娠结局将其分成继续妊娠组（n=58）和妊娠失败组（n=40），另取同期在本院就诊的正常妊娠者为对照组（n=50）。三组分别于孕第6、8、10周检测血清P、β-hCG、E2、Hcy，观察各指标水平以及各项指标对早期先兆流产结局的影响。结果：第6、8周，继续妊娠组、妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均明显低于对照组，且妊娠失败组均低于继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；第10周，妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均低于对照组和继续妊娠组（P<0.05），但继续妊娠组与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）；第6、8、10周，对照组与继续妊娠组血清Hcy水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；而妊娠失败组血清Hcy水平均明显高于对照组与继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：血清Hcy联合P、β-hCG以及E2可有效地预测早期先兆流产结局，值得临床推广使用。
【关键词】 先兆流产； 同型半胱氨酸； β-hCG； 孕酮； 雌二醇
【Abstract】 Objective：To explore the predictive value of serum levels of homocysteine（Hcy），progesterone（P），human chorionic gonadotropin（β-hCG） and estradiol（E2） in early pregnancy of threatened abortion pregnant women.Method：A total of 98 cases of threatened abortion with natural pregnancy in our hospital from March 2017 to March 2018 were selected.According to pregnancy outcome，they were divided into continued pregnancy group（n=58） and failed pregnancy group（n=40）.The normal pregnant women who admitted to our hospital in the same period were taken as control group（n=50）.The serum levels of P，β-hCG，E2 and Hcy were detected in three groups at 6th，8th，10th weeks of gestation，the effects of each index and its indicators on the outcome of early threatened abortion were observed.Result：At 6th and 8th weeks，the levels of serum P，β-hCG and E2 in continued pregnancy group and failed pregnancy group were significantly lower than those of control group，and those in failed pregnancy group were lower than those of continued pregnancy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.At 10th weeks，the levels of serum P，β-hCG and E2 in failed pregnancy group were lower than those of control group and continued pregnancy group（P<0.05），but continued pregnancy group compared with control group，the differences were not statistically significant（P>0.05）.At 6th，8th，10th weeks，the Hcy levels in control group and continue pregnancy group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），the serum Hcy levels in failed pregnancy group were significantly higher than those of control group and continued pregnancy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Serum Hcy combined with P，β-hCG and E2 can effectively predict the outcome of early threatened abortion，which is worthy of clinical application.
【Key words】 Threatened abortion； Homocysteine； β-hCG； Progesterone； Estradiol First-author’s address：Dongguan Changping People’s Hospital Affiliated to Jinan University，Dongguan 523000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.006
早期先兆流产是孕妇最常见的疾病之一，多发生于孕12周以前。随着人们生活节奏的加快，工作压力的增加，先兆流产发生率呈上升的趋势，为20%～25%[1]。其病因比较复杂，与染色体异常、子宫畸形、内分泌异常、感染、自身免疫、焦虑抑郁及环境等因素有关[2-3]。孕酮（P）、人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）水平是维持孕早期妊娠的关键指标。近年来，研究发现高同型半胱氨酸（Hcy）水平可对胚胎的神经系统和结构发育有影响，增加孕妇血栓的形成，另外Hcy有胚胎毒性，引起胚胎发育异常，从而发生流产。本文通过动态监测早期先兆流产患者血清Hcy、P、β-hCG及E2水平变化，探讨Hcy联合P、β-hCG及E2在预测早期先兆流产预后中的临床意义。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年3月-2018年3月在本院就诊自然受孕的先兆流产孕妇98例，依据妊娠结局将其分成继续妊娠组（n=58）和妊娠失败组（n=40），另取同期在本院就诊的正常妊娠者为对照组（n=50）。临床早期先兆流产诊断主要采用《中药新药临床研究指导原则》以及《妇产科学》等相关要求和标准：临床患者停经天数在30 d以上，且小于10周；临床症状表现为阴道有少量出血，并伴有腰酸痛或者小腹坠痛现象；妇科检查为患者子宫体软、子宫颈口没有开，尿妊娠试验为阳性[1]。纳入标准：超声确診为宫内单活胎；孕6～10周（月经规律者按末次月经时间确定孕周，月经不规律者据监测排卵、B超、基础体温等联合确定孕周）；先兆流产者符合早期先兆流产的诊断标准；正常妊娠者为自然受孕及正常单胎妊娠[4]。排除标准：合并有心肝肾、血液及合并全身性等严重疾病的孕妇；合并宫颈机能不全、卵巢肿瘤的孕妇[5]。研究对象均对本研究知情同意，并经医院医学伦理委员会批准。
1.2 方法 先兆流产孕妇均接受常规产检，给予卧床休息，保胎治疗，同时常规进行补充叶酸、维生素等基础治疗。其中安胎成功标准：阴道出血以及腰酸痛和小腹疼痛临床症状消失，同时妊娠正常，超声显示胎心搏动正常，胎儿成长良好[6]。安胎失败标准：患者腰酸痛以及小腹疼痛增加，阴道出血量增加，或者患者已经清宫，妊娠组织排除；超声显示胎心搏动消失，发展成为不完全流产、过期流产等[7]。所有受试者分别于孕第6、8、10周早上空腹抽取静脉血3 mL，离心分离血清，采用化学发光法对血清P、β-hCG及E2进行检测，Hcy应用罗氏MODLARP全自动生化分析仪，采用循环酶法进行检测。
1.3 观察指标 观察三组孕第6、8、10周的Hcy、P、β-hCG及E2水平，以及各项指标对早期先兆流产结局的影响。
1.4 统计学处理 使用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组基线资料比较 继续妊娠组年龄21～36岁，平均（27.57±3.32）岁，停经43～71 d，平均（51.27±2.78）d。妊娠失败组年龄22～37岁，平均（27.36±3.58）岁；停经45～73 d，平均（52.42±3.44）d。
对照组年龄23～37岁，平均（28.57±2.74）岁，停经42～75 d，平均（52.47±2.38）d。三组孕妇年龄、停经时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 三组血清Hcy水平比较 第6、8、10周，对照组与继续妊娠组血清Hcy水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；而妊娠失败组血清Hcy水平均明显高于对照组与继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 三组P、β-hCG、E2水平比较 第6、8周，继续妊娠组、妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均明显低于对照组，且妊娠失败组均低于继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；第10周，妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均低于对照组和继续妊娠组（P<0.05），但继续妊娠组与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
3.1 P、β-hCG、E2对早孕先兆流产妊娠结局的影响 β-hCG由胎盘滋养叶细胞分泌产生，是一种糖蛋白激素，受精卵着床后约6 d开始分泌，与胚胎滋养细胞的数量以及对数生长相关，能比较直观、特异地反映胚胎的生长发育，是临床早期妊娠情况的重要监测指标之一。一般早孕期血β-hCG水平倍增时限为1.5 d。β-hCG水平对妊娠具有较高特异性，因为其代表滋养细胞活性状况[8]，有利于预测先兆流产结局[9-10]，若β-hCG指标持续降低，发生生长不良，停止生长或孕囊异常，进而引发流产[11]。但特别注意的是β-hCG在孕早期会有较大波动，单靠β-hCG诊断易误诊，故应结合其他指标共同分析[12]。还有另外一种情况，β-hCG上升缓慢也可能发生在良好的宫内妊娠，Seeber等[13]研究发现，伴有先兆流产症状的活力胚胎，β-hCG的48 h上升幅度最低为53%，有少数2 d上升幅度低至35%，约有15%β-hCG的48 h上升幅度<66%发生在正常妊娠中。故仅靠β-hCG倍增不良预测早期妊娠丢失容易发生误判。P有利于孕卵着床时适宜子宫内膜环境及充分恰当的免疫环境的建立。陈小美等[14]研究发现难免流产、先兆流产孕妇的血清P为12.2 ng/mL，并以此作为判定早期先兆流产的临界值，认为P变化对胎盘发育和黄体功能有衡量作用，属于可靠性指标之一。P过低，与血β-hCG水平不相符，提示胚胎无活力、流产不可避免，但需要与异位妊娠相鉴别。早孕期P有脉冲式分泌，故认为临床上单次检测P水平预测早期胚胎的结局缺乏科学性。血清E2是雌激素的主要成分，由血清β-hCG刺激黄体产生，对维持妊娠有重要意义[15]。E2随孕周增加而明显上升，显示胎儿发育正常，妊娠结局预期较好。E2不随孕周增加或变化幅度低于10%，提示妊娠结果预期不良[16]。 本研究结果显示，第6、8周，继续妊娠组、妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均明显低于对照组，且妊娠失败组均低于继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；第10周，妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均低于对照组和继续妊娠组（P<0.05），但继续妊娠组与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。由此可见，血清E2、P及β-hCG水平是维持孕早期妊娠正常的至关重要的指标，血清E2、P及β-hCG水平较低，增长缓慢则预示着发生流产的概率高。
3.2 Hcy对先兆流产妊娠结局的影响 Hcy作为合成蛋白质的必需氨基酸，是葉酸、维生素B12共同作用诱导Hcy合成甲硫氨酸，是含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸的代谢过程中产生的重要中间产物[17]。骆婵珍等[18]提出95%的女性在正常妊娠情况下，Hcy为1.57～12.93 μmol/L，其中早孕期>7.53 μmol/L（P75），中孕期>7.21 μmol/L（P75），晚孕期>8.32 μmol/L（P75），则提示高同型半胱氨酸血症。
Hcy可选择性抑制血栓调节素的表达，降低抗血栓形成因子Ⅵ和因子Ⅶ的活性，干扰内皮细胞相关的蛋白C的调节，增加因子Ⅴ的活性及因子Ⅹa对凝血酶的激活，从而成为一种血栓形成剂。有研究发现妊娠期妇女当有轻度的Hcy升高时，便可能引起血管病变，对Hcy水平的升髙敏感性较孕前增强。有学者发现与正常人流的绒毛组织做组织学比较，自然流产的绒毛血管多发育异常，胎盘血管密度偏低[19]。李勇等[20]通过人工给予鸡胚L-Hcy干预，发现干预后的鸡胚神经管及心血管均发生畸变，且其致畸影响与Hcy浓度呈正相关关系。根据Hcy生理代谢可知，妊娠期的叶酸和维生素摄入不足，既会增加Hcy水平，进一步影响绒毛血管生理功能，导致胚胎灌注不足，产生不良妊娠结局[21]。廖秀梅等[22]临床研究也证实了Hcy具有早期先兆流产及其妊娠结局的预测价值。本研究结果显示，第6、8、10周，对照组与继续妊娠组血清Hcy水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；而妊娠失败组血清Hcy水平均明显高于对照组与继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。其机制可能是高Hcy水平诱发体内高凝状态，血栓形成，进而影响孕妇体内胎盘血供，导致血管内皮损伤和绒毛坏死，影响胎儿发育，发生不良妊娠结局。
综上所述，血清Hcy联合P、β-hCG以及E2能够有效反映出孕妇体内不同孕周激素增长情况，能够真实、有效地预测早期先兆流产结局，值得临床推广使用。
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（收稿日期：2018-08-29） （本文编辑：董悦）
【关键词】 先兆流产； 同型半胱氨酸； β-hCG； 孕酮； 雌二醇
【Abstract】 Objective：To explore the predictive value of serum levels of homocysteine（Hcy），progesterone（P），human chorionic gonadotropin（β-hCG） and estradiol（E2） in early pregnancy of threatened abortion pregnant women.Method：A total of 98 cases of threatened abortion with natural pregnancy in our hospital from March 2017 to March 2018 were selected.According to pregnancy outcome，they were divided into continued pregnancy group（n=58） and failed pregnancy group（n=40）.The normal pregnant women who admitted to our hospital in the same period were taken as control group（n=50）.The serum levels of P，β-hCG，E2 and Hcy were detected in three groups at 6th，8th，10th weeks of gestation，the effects of each index and its indicators on the outcome of early threatened abortion were observed.Result：At 6th and 8th weeks，the levels of serum P，β-hCG and E2 in continued pregnancy group and failed pregnancy group were significantly lower than those of control group，and those in failed pregnancy group were lower than those of continued pregnancy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.At 10th weeks，the levels of serum P，β-hCG and E2 in failed pregnancy group were lower than those of control group and continued pregnancy group（P<0.05），but continued pregnancy group compared with control group，the differences were not statistically significant（P>0.05）.At 6th，8th，10th weeks，the Hcy levels in control group and continue pregnancy group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05），the serum Hcy levels in failed pregnancy group were significantly higher than those of control group and continued pregnancy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Serum Hcy combined with P，β-hCG and E2 can effectively predict the outcome of early threatened abortion，which is worthy of clinical application.
【Key words】 Threatened abortion； Homocysteine； β-hCG； Progesterone； Estradiol First-author’s address：Dongguan Changping People’s Hospital Affiliated to Jinan University，Dongguan 523000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.006
早期先兆流产是孕妇最常见的疾病之一，多发生于孕12周以前。随着人们生活节奏的加快，工作压力的增加，先兆流产发生率呈上升的趋势，为20%～25%[1]。其病因比较复杂，与染色体异常、子宫畸形、内分泌异常、感染、自身免疫、焦虑抑郁及环境等因素有关[2-3]。孕酮（P）、人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、雌二醇（E2）水平是维持孕早期妊娠的关键指标。近年来，研究发现高同型半胱氨酸（Hcy）水平可对胚胎的神经系统和结构发育有影响，增加孕妇血栓的形成，另外Hcy有胚胎毒性，引起胚胎发育异常，从而发生流产。本文通过动态监测早期先兆流产患者血清Hcy、P、β-hCG及E2水平变化，探讨Hcy联合P、β-hCG及E2在预测早期先兆流产预后中的临床意义。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年3月-2018年3月在本院就诊自然受孕的先兆流产孕妇98例，依据妊娠结局将其分成继续妊娠组（n=58）和妊娠失败组（n=40），另取同期在本院就诊的正常妊娠者为对照组（n=50）。临床早期先兆流产诊断主要采用《中药新药临床研究指导原则》以及《妇产科学》等相关要求和标准：临床患者停经天数在30 d以上，且小于10周；临床症状表现为阴道有少量出血，并伴有腰酸痛或者小腹坠痛现象；妇科检查为患者子宫体软、子宫颈口没有开，尿妊娠试验为阳性[1]。纳入标准：超声确診为宫内单活胎；孕6～10周（月经规律者按末次月经时间确定孕周，月经不规律者据监测排卵、B超、基础体温等联合确定孕周）；先兆流产者符合早期先兆流产的诊断标准；正常妊娠者为自然受孕及正常单胎妊娠[4]。排除标准：合并有心肝肾、血液及合并全身性等严重疾病的孕妇；合并宫颈机能不全、卵巢肿瘤的孕妇[5]。研究对象均对本研究知情同意，并经医院医学伦理委员会批准。
1.2 方法 先兆流产孕妇均接受常规产检，给予卧床休息，保胎治疗，同时常规进行补充叶酸、维生素等基础治疗。其中安胎成功标准：阴道出血以及腰酸痛和小腹疼痛临床症状消失，同时妊娠正常，超声显示胎心搏动正常，胎儿成长良好[6]。安胎失败标准：患者腰酸痛以及小腹疼痛增加，阴道出血量增加，或者患者已经清宫，妊娠组织排除；超声显示胎心搏动消失，发展成为不完全流产、过期流产等[7]。所有受试者分别于孕第6、8、10周早上空腹抽取静脉血3 mL，离心分离血清，采用化学发光法对血清P、β-hCG及E2进行检测，Hcy应用罗氏MODLARP全自动生化分析仪，采用循环酶法进行检测。
1.3 观察指标 观察三组孕第6、8、10周的Hcy、P、β-hCG及E2水平，以及各项指标对早期先兆流产结局的影响。
1.4 统计学处理 使用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组基线资料比较 继续妊娠组年龄21～36岁，平均（27.57±3.32）岁，停经43～71 d，平均（51.27±2.78）d。妊娠失败组年龄22～37岁，平均（27.36±3.58）岁；停经45～73 d，平均（52.42±3.44）d。
对照组年龄23～37岁，平均（28.57±2.74）岁，停经42～75 d，平均（52.47±2.38）d。三组孕妇年龄、停经时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 三组血清Hcy水平比较 第6、8、10周，对照组与继续妊娠组血清Hcy水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；而妊娠失败组血清Hcy水平均明显高于对照组与继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.3 三组P、β-hCG、E2水平比较 第6、8周，继续妊娠组、妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均明显低于对照组，且妊娠失败组均低于继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；第10周，妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均低于对照组和继续妊娠组（P<0.05），但继续妊娠组与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
3.1 P、β-hCG、E2对早孕先兆流产妊娠结局的影响 β-hCG由胎盘滋养叶细胞分泌产生，是一种糖蛋白激素，受精卵着床后约6 d开始分泌，与胚胎滋养细胞的数量以及对数生长相关，能比较直观、特异地反映胚胎的生长发育，是临床早期妊娠情况的重要监测指标之一。一般早孕期血β-hCG水平倍增时限为1.5 d。β-hCG水平对妊娠具有较高特异性，因为其代表滋养细胞活性状况[8]，有利于预测先兆流产结局[9-10]，若β-hCG指标持续降低，发生生长不良，停止生长或孕囊异常，进而引发流产[11]。但特别注意的是β-hCG在孕早期会有较大波动，单靠β-hCG诊断易误诊，故应结合其他指标共同分析[12]。还有另外一种情况，β-hCG上升缓慢也可能发生在良好的宫内妊娠，Seeber等[13]研究发现，伴有先兆流产症状的活力胚胎，β-hCG的48 h上升幅度最低为53%，有少数2 d上升幅度低至35%，约有15%β-hCG的48 h上升幅度<66%发生在正常妊娠中。故仅靠β-hCG倍增不良预测早期妊娠丢失容易发生误判。P有利于孕卵着床时适宜子宫内膜环境及充分恰当的免疫环境的建立。陈小美等[14]研究发现难免流产、先兆流产孕妇的血清P为12.2 ng/mL，并以此作为判定早期先兆流产的临界值，认为P变化对胎盘发育和黄体功能有衡量作用，属于可靠性指标之一。P过低，与血β-hCG水平不相符，提示胚胎无活力、流产不可避免，但需要与异位妊娠相鉴别。早孕期P有脉冲式分泌，故认为临床上单次检测P水平预测早期胚胎的结局缺乏科学性。血清E2是雌激素的主要成分，由血清β-hCG刺激黄体产生，对维持妊娠有重要意义[15]。E2随孕周增加而明显上升，显示胎儿发育正常，妊娠结局预期较好。E2不随孕周增加或变化幅度低于10%，提示妊娠结果预期不良[16]。 本研究结果显示，第6、8周，继续妊娠组、妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均明显低于对照组，且妊娠失败组均低于继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；第10周，妊娠失败组血清P、β-hCG、E2水平均低于对照组和继续妊娠组（P<0.05），但继续妊娠组与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。由此可见，血清E2、P及β-hCG水平是维持孕早期妊娠正常的至关重要的指标，血清E2、P及β-hCG水平较低，增长缓慢则预示着发生流产的概率高。
3.2 Hcy对先兆流产妊娠结局的影响 Hcy作为合成蛋白质的必需氨基酸，是葉酸、维生素B12共同作用诱导Hcy合成甲硫氨酸，是含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸的代谢过程中产生的重要中间产物[17]。骆婵珍等[18]提出95%的女性在正常妊娠情况下，Hcy为1.57～12.93 μmol/L，其中早孕期>7.53 μmol/L（P75），中孕期>7.21 μmol/L（P75），晚孕期>8.32 μmol/L（P75），则提示高同型半胱氨酸血症。
Hcy可选择性抑制血栓调节素的表达，降低抗血栓形成因子Ⅵ和因子Ⅶ的活性，干扰内皮细胞相关的蛋白C的调节，增加因子Ⅴ的活性及因子Ⅹa对凝血酶的激活，从而成为一种血栓形成剂。有研究发现妊娠期妇女当有轻度的Hcy升高时，便可能引起血管病变，对Hcy水平的升髙敏感性较孕前增强。有学者发现与正常人流的绒毛组织做组织学比较，自然流产的绒毛血管多发育异常，胎盘血管密度偏低[19]。李勇等[20]通过人工给予鸡胚L-Hcy干预，发现干预后的鸡胚神经管及心血管均发生畸变，且其致畸影响与Hcy浓度呈正相关关系。根据Hcy生理代谢可知，妊娠期的叶酸和维生素摄入不足，既会增加Hcy水平，进一步影响绒毛血管生理功能，导致胚胎灌注不足，产生不良妊娠结局[21]。廖秀梅等[22]临床研究也证实了Hcy具有早期先兆流产及其妊娠结局的预测价值。本研究结果显示，第6、8、10周，对照组与继续妊娠组血清Hcy水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；而妊娠失败组血清Hcy水平均明显高于对照组与继续妊娠组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。其机制可能是高Hcy水平诱发体内高凝状态，血栓形成，进而影响孕妇体内胎盘血供，导致血管内皮损伤和绒毛坏死，影响胎儿发育，发生不良妊娠结局。
综上所述，血清Hcy联合P、β-hCG以及E2能够有效反映出孕妇体内不同孕周激素增长情况，能够真实、有效地预测早期先兆流产结局，值得临床推广使用。
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（收稿日期：2018-08-29） （本文编辑：董悦）