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【摘 要】本文主要是对国内外的相关药品研发工艺验证的文献进行参考，分析了药品研发工艺验证过程中的基本内容，讨论了药品设计工艺验证必要性以及措施。
【关键词】药品；研发；工艺
引言：
针对目前现代制药工业发展的现状来看，验证技术不仅是支撑药品质量管理体系手段之一，同时也是其运行核心手段之一。产品的设计以及小试和产品的放大试、产品大生产，验证技术对全过程以及全部的细节早都已经渗透到。本文主要介绍的就是药品研发阶段中的工艺验证，并且进一步的对其必要性以及对策进行分析。
1.药品研发阶段中其工艺验证的必要性
1.1上市药品其质量能够得到保证的组成部分之一
保证药品质量能够立足之本就是工艺验证，同时也是GMP以及任何质量能够得到保证体系的主要基石，没有验证也就在一定程度上说没有相对有效的质量保证体系。药品在进行研发的过程中，其工艺验证是一个提前发现问题的过程，不仅是设计工艺的证实，同时也是确认的过程，在一定程度上是药品生命周期工艺验证的主要组成部分之一。
在此阶段中，其工艺亚稳定的合理投入的比较多，验证工作如果越全面、充分以及细致的话，其整体工艺的关键参数以及适应性理解的也就越多，批准上市后对工艺进行变更的可能性比较小，设备、环境以及安全等方面的条件具有着比较少的盲目性，上市产品的质量保证相对来说也就越多。
1.2研发的效能提高以及工艺优化
在某种程度上说，工艺优化的过程主要是具有着一定的可操作性以及目标性，同时也是工艺验证过程中对于工艺流程、性能以及关键参数等的理解以及经验获得过程中，只有在研究过程中对于生产工艺进行深入的研究，同时要充分的了解有那些环境和因素会影响到产品的质量，并且根据这个依据制造出一定粗放度并且产品依然恒定的工艺操作参数范围，在后续的生产中能够根据研究确定的工艺进行规模化生产，同时也会结合实际生产过程中的工艺合理调整留下足够的设计空间。
1.3能够更好的降低生产成本
在成本的角度上看，对比生产工艺的验证阶段，在研究过程中工艺费用最少，研究过程中的验证设计工艺是比较有效的工艺，同时也十分有利于后续生产，并且能够减少返工、废品以及浪费的现象，总体来说，就是根据最低的成本来得到质量最好的产品。
1.4能够满足国内外药品法规的要求
目前阶段每个国家的药检部门为了能够有效的控制以及监督药品的质量，对药品研发的过程中工艺验证提出了更为规范以及更为严格的要求。在有关部门都对药品研发过程中的工艺建立起相应的法规规范，在我国的药品研发单位以及制药单位必须要积极的学习有关的道德法规，以此来促进药品研发过程中对工艺验证的研究能够逐步的加深。
2工艺验证基本内容
2.1关于目标
药品在研发的过程中其工艺验证，一般情况下被认为是FDA工艺验证指南中的第一结算也就是工艺设计的验证。这个阶段的目标主要就是设计出一条相对来说比较合适的商业化生产以及能够始终如一的生产出满足其关键质量属性产品的工艺。也就是说验证为何选择这个生产工艺，主要包括：工艺参数、步骤以及条件等。例如：作为氨基的重要保护基团的叔丁氧羰基在有机合成中得到了比较广泛的应用，在实验室一般应用三氟乙酸作为叔丁氧羰基保护基试剂，由于三氟乙酸在一定程度上具有着比较强的腐蚀性，沸点低，不适合回收，并且存在分解成氢氟酸气体，有可能引起爆炸，所以该试剂在工业化大生产中不适合使用，在工业化生产工艺中也不会用盐酸或者是硫酸等代替实验室工艺中的三氟乙酸作为脱保护基试剂。
2.2关于基本内容
药品研发过程中的工艺设计实验以及工艺验证实施通常是不在GMP的条件下进行的，但是，应该根据合理可靠的科学方法以及原则、良好的文件编制管理规范来进行实施，FDA对于这个过程中工作内容描述为：在这个过程中要从开发以及工艺放大的过程中得到经验来确定商业化的生产工艺。
药品研发过程中的工艺应该确定药品关键质量的属性，确定关键工艺的步骤、关键工艺参数、范围、温度、压力以及时间等。通过对工艺的关键参数、耐用性以及过程控制点进行检验，以此来全面的评价工艺是否具有着比较好的重现性以及产品质量的稳定性。其中包括完成小试记录以及报告，中式记录和报告，并且分析方法开发以及确认，合格供应商选定和实施设备的预确认。
2.3关于一般的过程
根据药品生产来讲，虽然安全性评估不包括在FDA的工艺验证指南当中，但是安全性评估以及风险评估对于工艺控制也十分重要，同时也是设计开发适应生产工艺的首先考虑之一。研发开始时的适用性以及安全性评估主要是通过分析文献的资料可以获得。
合适的工艺路线选择确定之后，在实验室大同路线对于整个工艺有着一个初步的了解，便开始进行各种有可比性以及代表性的平行试验，可以借助于试验设计，尽量根据最小的试验总数来获取最大的工艺知识。从而来摸索出原料的投料方式、反应的温度以及时间的参数，并且要进行同类型原料或者是试剂的筛选，根据溶解度以及溶解的沸点情况来综合的考虑反应溶剂的选择，进而能够全面的了解每个工艺环节和影响反应收率的产品质量因素，并且也能够安排最差条件的试验以及破化性的试验。
通常来说，研发过程中可以允许失效模式以及效果分析的方法來对药品的质量影响和安全性危险因素进行评估，项目可以做出如下：第一是事实证明可以接收方安慰之外的可能性偏差。第二对产品关键质量属性可能影响的程度。第三检查偏差的可能性。综合的评估能够提供公益过程中控制每个关键工艺参数的风险值以及可接受的限度。其次就是根据不同风险的评估范围构成“假设”问题，经过工程、生产、化学以及安全等专业人员组成并且制定出应急的计划。
3工艺验证的现状及探讨
3.1工艺验证的重视
由于GDP在中国不断的发展，人们开始逐步的认识到所有的质量控制手段的成果在一定程度上都是建立在设计优良以及品质可控或者是适合大生产化药品的生产工艺基础上的，QbD理念也逐渐的被国人所接收，所以在药品研发中，工艺验证的实施情况在一定程度上对药品的最终质量进行决定，良好的工艺设计以及系统验证在一定程度上达到了质量控制的主要目标基础。通过研发工艺阶段验证以及工艺控制的验证，生产者更加的具有信心和把握生产出来并且符合标准的连续批号药品。
研发过程中的体系人员一定要对其进行充分的重视，最主要的就是对各级管理者。特别是企业的最高的管理者也要对其进行重视。虽然开始实施时。可能出现工作量暂时增加的现象或者是成本暂时也出现增加的现象，但是药品对于整个生命周期来说，其作为经济的就是对药品研发阶段的工艺进行有效的验证，它能够在一定程度上对易见的损耗或者是隐藏的风险进行杜绝。
3.2必须要建立起人才队伍以及实施项目的管理
在药品研发的过程中必须要组建来自不同专业其中包括了化学、制剂以及制药工程等的整合团队，然而不是目前我国药品研发人员和生产人员脱节以及机会没有工程和质量保证人员参与的研发模式。与此同时，整个研发的体现中，研发人员的思路必须要增加一个新的框架束缚，同时也要从开始就要遵循质量的管理原则。
结束语
总而言之，必须要建立起良好的项目管理，同时要拟定出项目研发实施的计划以及管理，以此来保证在今后工艺和产品生命周期中的使用价值。
参考文献：
[1]顾飞军.药品研发阶段的工艺验证[J].中国医药工业杂志.2012，12（24）：185-188
[2]程秀温.工艺验证[A].全国医药技术市场协会.2012新版GMP药品生产验证技术专题研讨会论文集[C].全国医药技术市场协会.2012，12（24）：132-135
[3]张跃丽，朱巧洪.药品注册生产现场核查助推药品研发全面融入GMP[J].中国药事.2014，12（24）：152-155
[4]刘哲鹏，杨世霆，徐鸽.质量管理在药品研发过程中的应用[J].药学实践杂志.2009，12（24）：169-172
【关键词】药品；研发；工艺
引言：
针对目前现代制药工业发展的现状来看，验证技术不仅是支撑药品质量管理体系手段之一，同时也是其运行核心手段之一。产品的设计以及小试和产品的放大试、产品大生产，验证技术对全过程以及全部的细节早都已经渗透到。本文主要介绍的就是药品研发阶段中的工艺验证，并且进一步的对其必要性以及对策进行分析。
1.药品研发阶段中其工艺验证的必要性
1.1上市药品其质量能够得到保证的组成部分之一
保证药品质量能够立足之本就是工艺验证，同时也是GMP以及任何质量能够得到保证体系的主要基石，没有验证也就在一定程度上说没有相对有效的质量保证体系。药品在进行研发的过程中，其工艺验证是一个提前发现问题的过程，不仅是设计工艺的证实，同时也是确认的过程，在一定程度上是药品生命周期工艺验证的主要组成部分之一。
在此阶段中，其工艺亚稳定的合理投入的比较多，验证工作如果越全面、充分以及细致的话，其整体工艺的关键参数以及适应性理解的也就越多，批准上市后对工艺进行变更的可能性比较小，设备、环境以及安全等方面的条件具有着比较少的盲目性，上市产品的质量保证相对来说也就越多。
1.2研发的效能提高以及工艺优化
在某种程度上说，工艺优化的过程主要是具有着一定的可操作性以及目标性，同时也是工艺验证过程中对于工艺流程、性能以及关键参数等的理解以及经验获得过程中，只有在研究过程中对于生产工艺进行深入的研究，同时要充分的了解有那些环境和因素会影响到产品的质量，并且根据这个依据制造出一定粗放度并且产品依然恒定的工艺操作参数范围，在后续的生产中能够根据研究确定的工艺进行规模化生产，同时也会结合实际生产过程中的工艺合理调整留下足够的设计空间。
1.3能够更好的降低生产成本
在成本的角度上看，对比生产工艺的验证阶段，在研究过程中工艺费用最少，研究过程中的验证设计工艺是比较有效的工艺，同时也十分有利于后续生产，并且能够减少返工、废品以及浪费的现象，总体来说，就是根据最低的成本来得到质量最好的产品。
1.4能够满足国内外药品法规的要求
目前阶段每个国家的药检部门为了能够有效的控制以及监督药品的质量，对药品研发的过程中工艺验证提出了更为规范以及更为严格的要求。在有关部门都对药品研发过程中的工艺建立起相应的法规规范，在我国的药品研发单位以及制药单位必须要积极的学习有关的道德法规，以此来促进药品研发过程中对工艺验证的研究能够逐步的加深。
2工艺验证基本内容
2.1关于目标
药品在研发的过程中其工艺验证，一般情况下被认为是FDA工艺验证指南中的第一结算也就是工艺设计的验证。这个阶段的目标主要就是设计出一条相对来说比较合适的商业化生产以及能够始终如一的生产出满足其关键质量属性产品的工艺。也就是说验证为何选择这个生产工艺，主要包括：工艺参数、步骤以及条件等。例如：作为氨基的重要保护基团的叔丁氧羰基在有机合成中得到了比较广泛的应用，在实验室一般应用三氟乙酸作为叔丁氧羰基保护基试剂，由于三氟乙酸在一定程度上具有着比较强的腐蚀性，沸点低，不适合回收，并且存在分解成氢氟酸气体，有可能引起爆炸，所以该试剂在工业化大生产中不适合使用，在工业化生产工艺中也不会用盐酸或者是硫酸等代替实验室工艺中的三氟乙酸作为脱保护基试剂。
2.2关于基本内容
药品研发过程中的工艺设计实验以及工艺验证实施通常是不在GMP的条件下进行的，但是，应该根据合理可靠的科学方法以及原则、良好的文件编制管理规范来进行实施，FDA对于这个过程中工作内容描述为：在这个过程中要从开发以及工艺放大的过程中得到经验来确定商业化的生产工艺。
药品研发过程中的工艺应该确定药品关键质量的属性，确定关键工艺的步骤、关键工艺参数、范围、温度、压力以及时间等。通过对工艺的关键参数、耐用性以及过程控制点进行检验，以此来全面的评价工艺是否具有着比较好的重现性以及产品质量的稳定性。其中包括完成小试记录以及报告，中式记录和报告，并且分析方法开发以及确认，合格供应商选定和实施设备的预确认。
2.3关于一般的过程
根据药品生产来讲，虽然安全性评估不包括在FDA的工艺验证指南当中，但是安全性评估以及风险评估对于工艺控制也十分重要，同时也是设计开发适应生产工艺的首先考虑之一。研发开始时的适用性以及安全性评估主要是通过分析文献的资料可以获得。
合适的工艺路线选择确定之后，在实验室大同路线对于整个工艺有着一个初步的了解，便开始进行各种有可比性以及代表性的平行试验，可以借助于试验设计，尽量根据最小的试验总数来获取最大的工艺知识。从而来摸索出原料的投料方式、反应的温度以及时间的参数，并且要进行同类型原料或者是试剂的筛选，根据溶解度以及溶解的沸点情况来综合的考虑反应溶剂的选择，进而能够全面的了解每个工艺环节和影响反应收率的产品质量因素，并且也能够安排最差条件的试验以及破化性的试验。
通常来说，研发过程中可以允许失效模式以及效果分析的方法來对药品的质量影响和安全性危险因素进行评估，项目可以做出如下：第一是事实证明可以接收方安慰之外的可能性偏差。第二对产品关键质量属性可能影响的程度。第三检查偏差的可能性。综合的评估能够提供公益过程中控制每个关键工艺参数的风险值以及可接受的限度。其次就是根据不同风险的评估范围构成“假设”问题，经过工程、生产、化学以及安全等专业人员组成并且制定出应急的计划。
3工艺验证的现状及探讨
3.1工艺验证的重视
由于GDP在中国不断的发展，人们开始逐步的认识到所有的质量控制手段的成果在一定程度上都是建立在设计优良以及品质可控或者是适合大生产化药品的生产工艺基础上的，QbD理念也逐渐的被国人所接收，所以在药品研发中，工艺验证的实施情况在一定程度上对药品的最终质量进行决定，良好的工艺设计以及系统验证在一定程度上达到了质量控制的主要目标基础。通过研发工艺阶段验证以及工艺控制的验证，生产者更加的具有信心和把握生产出来并且符合标准的连续批号药品。
研发过程中的体系人员一定要对其进行充分的重视，最主要的就是对各级管理者。特别是企业的最高的管理者也要对其进行重视。虽然开始实施时。可能出现工作量暂时增加的现象或者是成本暂时也出现增加的现象，但是药品对于整个生命周期来说，其作为经济的就是对药品研发阶段的工艺进行有效的验证，它能够在一定程度上对易见的损耗或者是隐藏的风险进行杜绝。
3.2必须要建立起人才队伍以及实施项目的管理
在药品研发的过程中必须要组建来自不同专业其中包括了化学、制剂以及制药工程等的整合团队，然而不是目前我国药品研发人员和生产人员脱节以及机会没有工程和质量保证人员参与的研发模式。与此同时，整个研发的体现中，研发人员的思路必须要增加一个新的框架束缚，同时也要从开始就要遵循质量的管理原则。
结束语
总而言之，必须要建立起良好的项目管理，同时要拟定出项目研发实施的计划以及管理，以此来保证在今后工艺和产品生命周期中的使用价值。
参考文献：
[1]顾飞军.药品研发阶段的工艺验证[J].中国医药工业杂志.2012，12（24）：185-188
[2]程秀温.工艺验证[A].全国医药技术市场协会.2012新版GMP药品生产验证技术专题研讨会论文集[C].全国医药技术市场协会.2012，12（24）：132-135
[3]张跃丽，朱巧洪.药品注册生产现场核查助推药品研发全面融入GMP[J].中国药事.2014，12（24）：152-155
[4]刘哲鹏，杨世霆，徐鸽.质量管理在药品研发过程中的应用[J].药学实践杂志.2009，12（24）：169-172