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【摘要】 老年痴呆是一种常见老年性疾病，严重威胁老年人群的生命健康，近年来，临床对于老年神经的生化、生理及药理研究等均不断深入，其治疗药物开发以及治疗方法均取得了较大的进展。本文简要综述了老年迟到的药物治疗现状，并分析了其发展前景。
【关键词】 老年痴呆；药物治疗；发病机制
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.11.589 文章编号：1004-7484（2013）-11-6615-01
老年痴呆是目前困扰老年人群生活、生存质量的常见疾病之一，患者常表现为计算能力障碍、定向能力障碍、记忆力障碍、表情淡漠、语言重复、固执甚至是道德伦理缺乏等[1]。近年来，随着老年痴呆发病机制研究的深入以及治疗经验的不断积累，老年痴呆症的治疗药物以及治疗方法的研究获得了较大的进展，部分药物在老年痴呆的治疗中体现出了较大的应用前景[2]。本文就老年痴呆治疗药物的临床应用现状以及发展前景作一综述，以飨读者。
1 老年痴呆发病机制简述
老年痴呆属于一种多病因所致的异质性疾病，患者多伴有特征性的神经化学以及神经病理变化。关于老年痴呆的病因及病机尚未完全阐明，主要认为其发生及发展可能是多因素共同作用的结果，例如环境因素、遗传因素、机体代谢、老龄化、缺乏雌激素以及头部创伤史等。目前，主要认可的发病机制包括微血管相关蛋白tau学说、Aβ毒性学说以及基因突变学说[1]。因tau蛋白能够合成并且稳定神经元细胞，当tau蛋白发生异常磷酸化时，可生成双乱选纤维丝，从而导致神经纤维缠结，诱发老年痴呆。有研究认为，Aβ可引起膜内的淀粉样前体蛋白（APP）发生异常水解或者错误折叠，可引起老年痴呆。相关研究认为，基因突变可致机体β类淀粉样蛋白大量沉积，引起神经元死亡，从而引发老年痴呆。此外，载脂蛋白酶E（ApoE）等位基因是发生老年痴呆的重要遗传危害因子，而等位基因ε2减少或者ε4增加等均将导致老年痴呆的发生危险性增加[2-3]。
2 老年痴呆的药物治疗现状分析
2.1 胆碱能药物 相关研究资料显示，多种神经中枢递质，例如5-羟色胺、乙酰胆碱（Ach）、多巴胺以及兴奋性氨基酸等发生异常与老年痴呆的发生及发展密切相关，其中，ACh已被证实在老年痴呆的发病中具有重要作用。故目前临床治疗老年痴呆中多应用胆碱能药物进行治疗[2]。
2.1.1 乙酰胆碱酯酶的抑制剂 大量动物试验以及临床实践研究证实，乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制剂能够有效抑制突触间隙之中的ACh神经递质降解，可提高Ach递质水平并延长其作用时间。AChE是目前唯一得到临床充分证实可有效改善患者临床症状的药物。目前常用的AChE抑制剂主要有多奈哌齐、石杉碱甲、利凡斯的明以及加兰他敏等[1]。
2.1.2 ACh前体以及其促释放剂 临床研究证实，胆碱以及卵磷脂均是ACh合成的主要前体，其能够促进ACh的合成以及释放，但临床应用效果不佳。而ACh的促生剂丙戊茶碱以及乙酰左旋肉毒碱能够提高脑内ACh的水平。目前，乙酰左旋肉毒碱在老年痴呆的治疗中获得了广泛应用[2]。
2.1.3 胆碱受体作用药物 临床实践证实，AChE抑制剂对于轻中度老年痴呆患者而言有效，而对于重度患者，其疗效有所降低。近年来，相关研究显示，药理学研究以及分子生物学研究显示，M-受体（突触后膜毒覃碱型受体）拮抗剂是一种有效的抗痴呆药物，目前应用最多的占诺美林以及米拉美林，其可显著改善老年痴呆患者的动作行为以及认知功能[2-3]。
2.2 分泌酶抑制剂 大脑认知功能相关部位（例如海马、皮层等）发生细胞外淀粉样斑块、神经元死亡以及细胞内神经纤维缠结等是老年痴呆的特征病理变化[1]。目前认为β分泌酶与患者的脑部病理变化密切相关，且动物实验研究证实，消除小鼠的β分泌酶基因后，其完全缺乏β淀粉样肽，但未见明显副作用，故认为β分泌酶抑制剂用于治疗老年痴呆具有较大的应用前景[2]。
2.3 谷氨酸受体的调控剂 大脑皮质皮层中的椎体细胞发生退化或者神经纤维混乱时，可致神经元受损，引起部分神经细胞功能丧失，从而引发老年痴呆。而如果其功能过度增强，可引起兴奋性毒性，导致神经元死亡，可引起神经退化性疾病。因此，调节退化以后的谷氨酸神经元突触活性对于老年痴呆的治疗可能具有一定的疗效。目前已有研究报道证实，谷氨酸受体调控剂美金刚胺用于治疗老年痴呆，疗效显著，尤其是对于中重度老年痴呆具有明显效果[2]。
2.4 脑代谢调节剂 老年痴呆患者多存在糖代谢、蛋白质、核酸以及脂质代谢障碍，其脑血流量以及耗氧量均显著低于同龄的健康人，故认为脑代谢激活剂以及脑循环改善剂能够用于该病的治疗[3]。目前常用药物有长春胺、长春西汀、钙拮抗剂脑益嗪、尼莫地平以及盐酸氟桂嗪等，这些药物均可能改善患者的环境适应能力以及记忆力等。
2.5 其他 近年来，大量临床研究证实，胰岛素可改善部分痴呆患者的认知功能障碍以及记忆力健体等症状，有望用于治疗老年痴呆。此外，一些非甾体抗炎药物，例如替尼达普、吲哚美辛、雌激素等被用于治疗老年痴呆，但关于其疗效以及作用机制目前尚不明确[3]。
3 老年痴呆药物治疗前景
近年来，随着临床医学的发展以及对老年痴呆发病原因、发病机制研究的不断深入，其病因已发展至免疫学、遗传学、神经学以及分子生物学等领域，并获得了许多新的药物研究靶点。目前，免疫治疗、神经干细胞移植治疗、基因治疗等均获得了一定的研究进展，但目前尚未得到充分的实践证实。在未来的药物研究及临床治疗中，尚待更加深入、广泛的研究和实践。
参考文献
[1] 谢雨礼.老年痴呆药物研究进展[J].药学与临床研究，2011，19（1）：1-7.
[2] 黄壮光，梁一波.抗老年痴呆药物利用情况的分析与比较[J].中国医药指南，2013，（16）：645-646.
[3] 梁汉周，梁雁，黄波，等.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].当代医学，2013，（22）：150-151.
【关键词】 老年痴呆；药物治疗；发病机制
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.11.589 文章编号：1004-7484（2013）-11-6615-01
老年痴呆是目前困扰老年人群生活、生存质量的常见疾病之一，患者常表现为计算能力障碍、定向能力障碍、记忆力障碍、表情淡漠、语言重复、固执甚至是道德伦理缺乏等[1]。近年来，随着老年痴呆发病机制研究的深入以及治疗经验的不断积累，老年痴呆症的治疗药物以及治疗方法的研究获得了较大的进展，部分药物在老年痴呆的治疗中体现出了较大的应用前景[2]。本文就老年痴呆治疗药物的临床应用现状以及发展前景作一综述，以飨读者。
1 老年痴呆发病机制简述
老年痴呆属于一种多病因所致的异质性疾病，患者多伴有特征性的神经化学以及神经病理变化。关于老年痴呆的病因及病机尚未完全阐明，主要认为其发生及发展可能是多因素共同作用的结果，例如环境因素、遗传因素、机体代谢、老龄化、缺乏雌激素以及头部创伤史等。目前，主要认可的发病机制包括微血管相关蛋白tau学说、Aβ毒性学说以及基因突变学说[1]。因tau蛋白能够合成并且稳定神经元细胞，当tau蛋白发生异常磷酸化时，可生成双乱选纤维丝，从而导致神经纤维缠结，诱发老年痴呆。有研究认为，Aβ可引起膜内的淀粉样前体蛋白（APP）发生异常水解或者错误折叠，可引起老年痴呆。相关研究认为，基因突变可致机体β类淀粉样蛋白大量沉积，引起神经元死亡，从而引发老年痴呆。此外，载脂蛋白酶E（ApoE）等位基因是发生老年痴呆的重要遗传危害因子，而等位基因ε2减少或者ε4增加等均将导致老年痴呆的发生危险性增加[2-3]。
2 老年痴呆的药物治疗现状分析
2.1 胆碱能药物 相关研究资料显示，多种神经中枢递质，例如5-羟色胺、乙酰胆碱（Ach）、多巴胺以及兴奋性氨基酸等发生异常与老年痴呆的发生及发展密切相关，其中，ACh已被证实在老年痴呆的发病中具有重要作用。故目前临床治疗老年痴呆中多应用胆碱能药物进行治疗[2]。
2.1.1 乙酰胆碱酯酶的抑制剂 大量动物试验以及临床实践研究证实，乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制剂能够有效抑制突触间隙之中的ACh神经递质降解，可提高Ach递质水平并延长其作用时间。AChE是目前唯一得到临床充分证实可有效改善患者临床症状的药物。目前常用的AChE抑制剂主要有多奈哌齐、石杉碱甲、利凡斯的明以及加兰他敏等[1]。
2.1.2 ACh前体以及其促释放剂 临床研究证实，胆碱以及卵磷脂均是ACh合成的主要前体，其能够促进ACh的合成以及释放，但临床应用效果不佳。而ACh的促生剂丙戊茶碱以及乙酰左旋肉毒碱能够提高脑内ACh的水平。目前，乙酰左旋肉毒碱在老年痴呆的治疗中获得了广泛应用[2]。
2.1.3 胆碱受体作用药物 临床实践证实，AChE抑制剂对于轻中度老年痴呆患者而言有效，而对于重度患者，其疗效有所降低。近年来，相关研究显示，药理学研究以及分子生物学研究显示，M-受体（突触后膜毒覃碱型受体）拮抗剂是一种有效的抗痴呆药物，目前应用最多的占诺美林以及米拉美林，其可显著改善老年痴呆患者的动作行为以及认知功能[2-3]。
2.2 分泌酶抑制剂 大脑认知功能相关部位（例如海马、皮层等）发生细胞外淀粉样斑块、神经元死亡以及细胞内神经纤维缠结等是老年痴呆的特征病理变化[1]。目前认为β分泌酶与患者的脑部病理变化密切相关，且动物实验研究证实，消除小鼠的β分泌酶基因后，其完全缺乏β淀粉样肽，但未见明显副作用，故认为β分泌酶抑制剂用于治疗老年痴呆具有较大的应用前景[2]。
2.3 谷氨酸受体的调控剂 大脑皮质皮层中的椎体细胞发生退化或者神经纤维混乱时，可致神经元受损，引起部分神经细胞功能丧失，从而引发老年痴呆。而如果其功能过度增强，可引起兴奋性毒性，导致神经元死亡，可引起神经退化性疾病。因此，调节退化以后的谷氨酸神经元突触活性对于老年痴呆的治疗可能具有一定的疗效。目前已有研究报道证实，谷氨酸受体调控剂美金刚胺用于治疗老年痴呆，疗效显著，尤其是对于中重度老年痴呆具有明显效果[2]。
2.4 脑代谢调节剂 老年痴呆患者多存在糖代谢、蛋白质、核酸以及脂质代谢障碍，其脑血流量以及耗氧量均显著低于同龄的健康人，故认为脑代谢激活剂以及脑循环改善剂能够用于该病的治疗[3]。目前常用药物有长春胺、长春西汀、钙拮抗剂脑益嗪、尼莫地平以及盐酸氟桂嗪等，这些药物均可能改善患者的环境适应能力以及记忆力等。
2.5 其他 近年来，大量临床研究证实，胰岛素可改善部分痴呆患者的认知功能障碍以及记忆力健体等症状，有望用于治疗老年痴呆。此外，一些非甾体抗炎药物，例如替尼达普、吲哚美辛、雌激素等被用于治疗老年痴呆，但关于其疗效以及作用机制目前尚不明确[3]。
3 老年痴呆药物治疗前景
近年来，随着临床医学的发展以及对老年痴呆发病原因、发病机制研究的不断深入，其病因已发展至免疫学、遗传学、神经学以及分子生物学等领域，并获得了许多新的药物研究靶点。目前，免疫治疗、神经干细胞移植治疗、基因治疗等均获得了一定的研究进展，但目前尚未得到充分的实践证实。在未来的药物研究及临床治疗中，尚待更加深入、广泛的研究和实践。
参考文献
[1] 谢雨礼.老年痴呆药物研究进展[J].药学与临床研究，2011，19（1）：1-7.
[2] 黄壮光，梁一波.抗老年痴呆药物利用情况的分析与比较[J].中国医药指南，2013，（16）：645-646.
[3] 梁汉周，梁雁，黄波，等.老年痴呆病的发病机制及临床药物治疗分析[J].当代医学，2013，（22）：150-151.