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【摘要】 目的 探讨 米非司酮及米索前列醇在妇产科的临床应有。米非司酮及米索前列醇在妇产科领域越来越显示出其旺盛的生命力，它们以其使用方便，效果明显，副作用小，价格合理受到广大妇女的青睐。随着研究的深入，它的作用已不仅限于早期妊娠终止，其终止中期妊娠及死胎引产的临床效果也比较肯定。作为紧急避孕药正在大规模地进行临床研究。用于避孕的潜在可能正在研究，利用其抗孕激素活性治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症初显效果。还有其抗肿瘤作用，试图用于乳腺癌、脑膜瘤等有孕激素受体的肿瘤治疗。
【关键词】 米非司酮；米索前列醇；妇产科；临床应用
米非司酮（商品名）息隐，是一种新型的抗孕酮药物，它在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体，从而产生较强的抗孕酮作用。是妊娠的绒毛组织及蜕毛变性，内源性前列醇释放，发生流产，它还作用于下丘脑，抑制LH峰为此被用于紧急避孕和新型口服避孕药的研制，还被试用于治疗于子宫肌瘤和子宫内膜异位症，它破坏孕酮维持妊娠子宫处于静息状态的作用，被用于中期妊娠引产和足月妊娠诱导分娩。米索前列醇属于前列腺素E类。它的作用机理是使宫颈结缔组织中胶原纤维降解，将贮存在细胞中的胶原蛋白酶及弹力蛋白酶释放出来，通过前列腺素受体（PG-R）或激活宫颈胶原纤维酶，在短时间内使宫颈软化，同时可引起子宫平滑肌收缩。现将目前米非司酮及米索前列醇在妇产科领域临床应用的几种方法介绍如下:
1 资料与方法
1.1 米非司酮及米索前列醇应用中最成熟的是用于停经49天以内的早期妊娠 。 已经通过国家食品药品监督管理局正式批准。 目前常规的抗早孕用法是①分次服法：空腹或进食2小时后，口服25mg-50mg米非司酮片，一日2次，连服2-3天，总量150mg（6片）每次服药后进食2小时，第3-4天清晨空腹口服米索前列醇600ug.②顿服法：用药第一天顿服米非司酮150mg，服药后36-48小时加服米索前列醇600ug.我院2010年1月-2010年12月31日门诊共450例早孕妇女，用米非司酮配伍米索前列醇用于抗早孕，结果完全流产405人占90％.不完全流产36人占8％，无效9人占2％。
1.2 米非司酮配伍米索前列醇用于中期妊娠。 米非司酮为受体水平孕激素降低孕酮活性，使蜕膜失去支持，子宫肌肉失去抑制作用引起蜕膜蜕化脱落，子宫肌肉兴奋收缩，子宫颈张力下降，米非司酮降低前列腺素的分解是子宫对前列腺素敏感性增强而子宫收缩可进一步刺激前列腺素的产生，形成外源性前列腺素启动内源性前列腺素合成的循环，这些作用更有利于终止中期妊娠〔1〕，米索前列醇可软化妊娠子宫，扩张宫颈，兴奋子宫肌层，刺激内源性前列腺素持续增加，引起内似正常分娩时有节律的收缩，使妊娠物排出。达到流产或引产目的。我院应用米非司酮配伍米索前列醇终止中期妊娠，成功率100％. 用法米非司酮总剂150mg晚6时顿服，第二天早晨6时服米索前列醇600ug,7小时后穹窿放米索前列醇200ug,间隔4小时重复放药，视宫缩必要时4小时追加放药1次。以往终止中期妊娠12-16周行钳刮术，16周以上利凡诺尔引产并常规清宫，均为侵入性操作，有引产时间长，腹痛较重，胎盘胎膜残留率高，产时产后出血多，宫颈损伤，术后感染等情况，而本法有胃肠道不良反应轻，引产时间短，出血少，组织残留率降低，并发症少，成功率高等优点，是一种简便安全有效的方法〔2〕。值得临床推广应用。
1.3 米非司酮及米索前列醇在死胎引产的应用：胎死宫内是产科常见的问题之一，可导致妊娠妇女心理压力，感染和凝血功能障碍等并发症。虽然有些胎死宫内的妊娠妇女几周内可以自然流产，但多数需要引产。最常使用的引产药物---缩宫素往往无效，尤其在妊娠不足月时。米索前列醇为死胎引产提供了可选择的治疗手段。妊娠晚期胎儿死亡后用米索前列醇引产十分理想。因其不必考虑子宫收缩过强对胎儿的影响（排除有疤痕子宮者）.每12小时阴道给予米索前列醇100ug,几乎100%成功。
1.4 米索前列醇促宫颈成熟应用应严密监测：米索前列醇促宫颈成熟可降低宫颈裂伤和子宫穿孔的发生率，无疑是引产成功的关键「3」，较多的研究表明，阴道给药相对安全，剂量范围为每次25-50ug.国内报道应用米索前列醇100ug口服促宫颈成熟引产，发生羊水栓塞「4」.因此用米索前列醇引产时应慎重考虑，已有前次剖宫产史者，禁用米索前列醇促宫颈成熟。在应有米索前列醇时除必须注意药物剂量、给药途径及用药间隔外，还必须严密监测。
1.5 米索前列醇用于产后出血治疗与预防：米索前列醇具有子宫收缩作用，可用于预防和治疗产后出血，在临床上已经广泛应用，O’Brien报道用催产素治疗产后出血无效时，米索前列醇可有效控制出血。10例产妇应用催产素后，再从直肠给予米索前列醇1000ug,30分钟内所有产妇出血均停止。
1.6 避孕：目前认为，米非司酮作为避孕药具有很大的潜能。在卵泡期应用米非司酮，可推迟或抑制排卵，黄体早期用药，可引起子宫内膜上皮细胞的凋亡，改变子宫内膜的接收性与胚胎植入。黄体期用药，还可抑制子宫内膜发育。小剂量米非司酮即可显示出对子宫内膜的抑制作用而不影响下丘脑-垂体-卵巢轴。目前，最有希望的是应用米非司酮 作为紧急避孕药物，其临床效果肯定。国内陆续报道米非司酮10、25、50mg用于无保护性生活72-120小时的紧急避孕，均能明显降低妊娠率。
1.7 异位妊娠治疗：异位妊娠是妇科常见病，其中以输卵管妊娠最多见。近年来，国内外的发病率呈逐年上升的趋势「5」.随着快速、敏感的β-HCG检测技术的开展，高分辨率的B超应用，使大部分异位妊娠在未破裂前得以诊断，为药物保守治疗提供了条件。药物保守治疗异位妊娠已经成为主要的治疗手段之一「6」，其优点是它既能杀死胚胎组织，又不破坏输卵管组织，从而保持输卵管通畅。目前，异位妊娠保守治疗多用氨甲喋呤(MTX)治疗，但氨甲蝶呤的化疗反应对机体损害大，副作用多，毒性反应大，具有骨髓抑制，消化道反应，口腔溃疡，转氨酶升高，脱发等并发症。因此不易推广。米非司酮作为保守治疗异位妊娠的新药物，为口服用药，安全简便，副作用少，用药越早，效果越好，患者乐于接受，临床效果满意。其治疗不受医疗设备限制，是较为理想、有前途的药物。更适合基层的应用，易于推广。因此米非司酮保守治疗异位妊娠，具有广阔应用前景。但有关药物剂量，给药途径，治疗时间还在探讨中。
1.8 子宫肌瘤和子宫内膜异位症及子宫腺肌病的治疗 可能与米非司酮的抗孕酮作用与无排卵状态有关。
1.9 对功能性子宫出血的治疗：临床应用米非司酮治疗功能失调性子宫出血的药理依据不仅因米非司酮是孕激素受体拮抗剂，通过与孕激素受体结合在受体水平与孕激素相互竞争而发挥其抗孕激素作用，而且在月经周期的不同时间使用米非司酮对女性生殖内分泌的影响是不一样的：卵泡期使用米非司酮，可以抑制卵巢雌激素分泌，抑制黄体生成素峰，从而抑制排卵；排卵后使用米非司酮可以抑制子宫内膜的发育和功能；黄体中晚期米非司酮可以使子宫内膜退行性变和脱落「7」.据此机制米非司酮可应用于月经周期的不同时期发挥作用治疗功能失调性子宫出血。米非司酮对下丘脑-垂体-卵巢轴的调节作用，可导致女性闭经和更年期妇女绝经「8」。因此，对于严重功能失调性子宫出血的患者，特别是病程长、出血严重已导致患者贫血的病例，采用米非司酮连续周期治疗，不仅能够快速止血，还能使患者在闭经期得以用药物及饮食治疗纠正贫血，从而减少不必要的医疗用血及其带来的输血并发症。此举值得在基层妇科临床治疗中提倡和推广。
1.10 诱导宫颈软化用于取出宫内节育器、宫腔镜检前准备 依据是米非司酮配伍米索前列醇软化宫颈和扩张宫颈的作用。
1.11 对恶性肿瘤的作用：对乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌均有作用。有研究表明米非司酮对孕激素受体阳性的妇科肿瘤细胞有抑制生长的作用，但仍处于研究阶段。
2 结果
米非司酮配伍米索前列醇的抗早孕治疗及米索前列醇的促子宫收缩作用用于产后出血治疗值得肯定。目前临床短期或临时应用米非
司酮是安全的，特别是在用于终止早期妊娠的应用中已总结出一些不良反应和并发症，通过提高医师的警惕性和认别力，严格按操作常规办事，是可能避免或降低发生率的。但长期使用或大剂量使用米非司酮的安全性就值得考虑，主要存在三个方面:抗皮质激素的不良反应，肝功能损害，子宫内膜增殖症。
3 讨论
虽然米非司酮及米索前列醇临床应用有许多报道，但是除了米非司酮配伍米索前列醇的抗早孕治疗及米索前列醇的促子宫收缩作用用于产后出血值得肯定之外。其它研究主要是临床应用的总结，有些病例数不多，很多缺乏严谨的研究设计，也不是多中心随机对照试验，从循证医学角度看，缺乏足够说服力。因此尚需进一步开展多中心随机对照试验，积累更多信息充分证明其有效性、安全性，以严谨的科学态度，实事求是的精神，使米非司酮和米索前列醇更好地在妇产科领域发挥作用。
参考文献
［1］翁梨驹.米非司酮的研究进展.中华妇产科杂志，1995,30（9）：565.
［2］王晨虹。米非司酮在引产中的应用.中国实用妇科与产科杂志，2002,18（5）：264
［3］程敏，闻良珍。米索前列醇和妊娠。国外医学。妇产科学分册，2003,30（2）：121.
［4］赵忠桢，李娟，米索前列醇用于妊娠晚期引产致羊水栓塞2例。中华妇产科杂志，1999,34（5）300
［5］戴忠英.应加强对异位妊娠的防治.中华医学杂志，1997,77（5）：403.
［6］戴中英.异位妊娠保守治疗.实用妇产科杂志，1996,12（4）：179.
［7］江少如.小剂量米非司酮治疗更年期功能失调性子宫出血疗效观察，广东医学报，2002,02：68.
［8］郭伟平。米非司酮治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血的子宫内膜改变。中国妇产科临床杂志，2006,04：72.
【关键词】 米非司酮；米索前列醇；妇产科；临床应用
米非司酮（商品名）息隐，是一种新型的抗孕酮药物，它在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体，从而产生较强的抗孕酮作用。是妊娠的绒毛组织及蜕毛变性，内源性前列醇释放，发生流产，它还作用于下丘脑，抑制LH峰为此被用于紧急避孕和新型口服避孕药的研制，还被试用于治疗于子宫肌瘤和子宫内膜异位症，它破坏孕酮维持妊娠子宫处于静息状态的作用，被用于中期妊娠引产和足月妊娠诱导分娩。米索前列醇属于前列腺素E类。它的作用机理是使宫颈结缔组织中胶原纤维降解，将贮存在细胞中的胶原蛋白酶及弹力蛋白酶释放出来，通过前列腺素受体（PG-R）或激活宫颈胶原纤维酶，在短时间内使宫颈软化，同时可引起子宫平滑肌收缩。现将目前米非司酮及米索前列醇在妇产科领域临床应用的几种方法介绍如下:
1 资料与方法
1.1 米非司酮及米索前列醇应用中最成熟的是用于停经49天以内的早期妊娠 。 已经通过国家食品药品监督管理局正式批准。 目前常规的抗早孕用法是①分次服法：空腹或进食2小时后，口服25mg-50mg米非司酮片，一日2次，连服2-3天，总量150mg（6片）每次服药后进食2小时，第3-4天清晨空腹口服米索前列醇600ug.②顿服法：用药第一天顿服米非司酮150mg，服药后36-48小时加服米索前列醇600ug.我院2010年1月-2010年12月31日门诊共450例早孕妇女，用米非司酮配伍米索前列醇用于抗早孕，结果完全流产405人占90％.不完全流产36人占8％，无效9人占2％。
1.2 米非司酮配伍米索前列醇用于中期妊娠。 米非司酮为受体水平孕激素降低孕酮活性，使蜕膜失去支持，子宫肌肉失去抑制作用引起蜕膜蜕化脱落，子宫肌肉兴奋收缩，子宫颈张力下降，米非司酮降低前列腺素的分解是子宫对前列腺素敏感性增强而子宫收缩可进一步刺激前列腺素的产生，形成外源性前列腺素启动内源性前列腺素合成的循环，这些作用更有利于终止中期妊娠〔1〕，米索前列醇可软化妊娠子宫，扩张宫颈，兴奋子宫肌层，刺激内源性前列腺素持续增加，引起内似正常分娩时有节律的收缩，使妊娠物排出。达到流产或引产目的。我院应用米非司酮配伍米索前列醇终止中期妊娠，成功率100％. 用法米非司酮总剂150mg晚6时顿服，第二天早晨6时服米索前列醇600ug,7小时后穹窿放米索前列醇200ug,间隔4小时重复放药，视宫缩必要时4小时追加放药1次。以往终止中期妊娠12-16周行钳刮术，16周以上利凡诺尔引产并常规清宫，均为侵入性操作，有引产时间长，腹痛较重，胎盘胎膜残留率高，产时产后出血多，宫颈损伤，术后感染等情况，而本法有胃肠道不良反应轻，引产时间短，出血少，组织残留率降低，并发症少，成功率高等优点，是一种简便安全有效的方法〔2〕。值得临床推广应用。
1.3 米非司酮及米索前列醇在死胎引产的应用：胎死宫内是产科常见的问题之一，可导致妊娠妇女心理压力，感染和凝血功能障碍等并发症。虽然有些胎死宫内的妊娠妇女几周内可以自然流产，但多数需要引产。最常使用的引产药物---缩宫素往往无效，尤其在妊娠不足月时。米索前列醇为死胎引产提供了可选择的治疗手段。妊娠晚期胎儿死亡后用米索前列醇引产十分理想。因其不必考虑子宫收缩过强对胎儿的影响（排除有疤痕子宮者）.每12小时阴道给予米索前列醇100ug,几乎100%成功。
1.4 米索前列醇促宫颈成熟应用应严密监测：米索前列醇促宫颈成熟可降低宫颈裂伤和子宫穿孔的发生率，无疑是引产成功的关键「3」，较多的研究表明，阴道给药相对安全，剂量范围为每次25-50ug.国内报道应用米索前列醇100ug口服促宫颈成熟引产，发生羊水栓塞「4」.因此用米索前列醇引产时应慎重考虑，已有前次剖宫产史者，禁用米索前列醇促宫颈成熟。在应有米索前列醇时除必须注意药物剂量、给药途径及用药间隔外，还必须严密监测。
1.5 米索前列醇用于产后出血治疗与预防：米索前列醇具有子宫收缩作用，可用于预防和治疗产后出血，在临床上已经广泛应用，O’Brien报道用催产素治疗产后出血无效时，米索前列醇可有效控制出血。10例产妇应用催产素后，再从直肠给予米索前列醇1000ug,30分钟内所有产妇出血均停止。
1.6 避孕：目前认为，米非司酮作为避孕药具有很大的潜能。在卵泡期应用米非司酮，可推迟或抑制排卵，黄体早期用药，可引起子宫内膜上皮细胞的凋亡，改变子宫内膜的接收性与胚胎植入。黄体期用药，还可抑制子宫内膜发育。小剂量米非司酮即可显示出对子宫内膜的抑制作用而不影响下丘脑-垂体-卵巢轴。目前，最有希望的是应用米非司酮 作为紧急避孕药物，其临床效果肯定。国内陆续报道米非司酮10、25、50mg用于无保护性生活72-120小时的紧急避孕，均能明显降低妊娠率。
1.7 异位妊娠治疗：异位妊娠是妇科常见病，其中以输卵管妊娠最多见。近年来，国内外的发病率呈逐年上升的趋势「5」.随着快速、敏感的β-HCG检测技术的开展，高分辨率的B超应用，使大部分异位妊娠在未破裂前得以诊断，为药物保守治疗提供了条件。药物保守治疗异位妊娠已经成为主要的治疗手段之一「6」，其优点是它既能杀死胚胎组织，又不破坏输卵管组织，从而保持输卵管通畅。目前，异位妊娠保守治疗多用氨甲喋呤(MTX)治疗，但氨甲蝶呤的化疗反应对机体损害大，副作用多，毒性反应大，具有骨髓抑制，消化道反应，口腔溃疡，转氨酶升高，脱发等并发症。因此不易推广。米非司酮作为保守治疗异位妊娠的新药物，为口服用药，安全简便，副作用少，用药越早，效果越好，患者乐于接受，临床效果满意。其治疗不受医疗设备限制，是较为理想、有前途的药物。更适合基层的应用，易于推广。因此米非司酮保守治疗异位妊娠，具有广阔应用前景。但有关药物剂量，给药途径，治疗时间还在探讨中。
1.8 子宫肌瘤和子宫内膜异位症及子宫腺肌病的治疗 可能与米非司酮的抗孕酮作用与无排卵状态有关。
1.9 对功能性子宫出血的治疗：临床应用米非司酮治疗功能失调性子宫出血的药理依据不仅因米非司酮是孕激素受体拮抗剂，通过与孕激素受体结合在受体水平与孕激素相互竞争而发挥其抗孕激素作用，而且在月经周期的不同时间使用米非司酮对女性生殖内分泌的影响是不一样的：卵泡期使用米非司酮，可以抑制卵巢雌激素分泌，抑制黄体生成素峰，从而抑制排卵；排卵后使用米非司酮可以抑制子宫内膜的发育和功能；黄体中晚期米非司酮可以使子宫内膜退行性变和脱落「7」.据此机制米非司酮可应用于月经周期的不同时期发挥作用治疗功能失调性子宫出血。米非司酮对下丘脑-垂体-卵巢轴的调节作用，可导致女性闭经和更年期妇女绝经「8」。因此，对于严重功能失调性子宫出血的患者，特别是病程长、出血严重已导致患者贫血的病例，采用米非司酮连续周期治疗，不仅能够快速止血，还能使患者在闭经期得以用药物及饮食治疗纠正贫血，从而减少不必要的医疗用血及其带来的输血并发症。此举值得在基层妇科临床治疗中提倡和推广。
1.10 诱导宫颈软化用于取出宫内节育器、宫腔镜检前准备 依据是米非司酮配伍米索前列醇软化宫颈和扩张宫颈的作用。
1.11 对恶性肿瘤的作用：对乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌均有作用。有研究表明米非司酮对孕激素受体阳性的妇科肿瘤细胞有抑制生长的作用，但仍处于研究阶段。
2 结果
米非司酮配伍米索前列醇的抗早孕治疗及米索前列醇的促子宫收缩作用用于产后出血治疗值得肯定。目前临床短期或临时应用米非
司酮是安全的，特别是在用于终止早期妊娠的应用中已总结出一些不良反应和并发症，通过提高医师的警惕性和认别力，严格按操作常规办事，是可能避免或降低发生率的。但长期使用或大剂量使用米非司酮的安全性就值得考虑，主要存在三个方面:抗皮质激素的不良反应，肝功能损害，子宫内膜增殖症。
3 讨论
虽然米非司酮及米索前列醇临床应用有许多报道，但是除了米非司酮配伍米索前列醇的抗早孕治疗及米索前列醇的促子宫收缩作用用于产后出血值得肯定之外。其它研究主要是临床应用的总结，有些病例数不多，很多缺乏严谨的研究设计，也不是多中心随机对照试验，从循证医学角度看，缺乏足够说服力。因此尚需进一步开展多中心随机对照试验，积累更多信息充分证明其有效性、安全性，以严谨的科学态度，实事求是的精神，使米非司酮和米索前列醇更好地在妇产科领域发挥作用。
参考文献
［1］翁梨驹.米非司酮的研究进展.中华妇产科杂志，1995,30（9）：565.
［2］王晨虹。米非司酮在引产中的应用.中国实用妇科与产科杂志，2002,18（5）：264
［3］程敏，闻良珍。米索前列醇和妊娠。国外医学。妇产科学分册，2003,30（2）：121.
［4］赵忠桢，李娟，米索前列醇用于妊娠晚期引产致羊水栓塞2例。中华妇产科杂志，1999,34（5）300
［5］戴忠英.应加强对异位妊娠的防治.中华医学杂志，1997,77（5）：403.
［6］戴中英.异位妊娠保守治疗.实用妇产科杂志，1996,12（4）：179.
［7］江少如.小剂量米非司酮治疗更年期功能失调性子宫出血疗效观察，广东医学报，2002,02：68.
［8］郭伟平。米非司酮治疗绝经过渡期功能失调性子宫出血的子宫内膜改变。中国妇产科临床杂志，2006,04：72.