论文部分内容阅读
[摘要] 目的 观察尼妥珠单抗联合调强放疗及化学治疗在局部晚期鼻咽癌的近期疗效。 方法 收集2012年7月～2013年6月我院收治的初治局部晚期鼻咽癌患者48例，均采用调强适形放射治疗及TP（紫杉醇+顺铂）化疗方案，其中24例作为对照组给予同步放化疗+辅助化疗，24例作为观察组在对照组的基础上给予尼妥珠单抗同步放疗，观察两组治疗效果及毒副反应。 结果 对照组完全缓解（CR）10例，部分缓解（PR）6例，总有效率（RR）为66.7%，观察组CR 16例，PR 6例，总有效率为91.7%，观察组总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（x2=4.547，P<0.05）。而且治疗后两组患者恶心呕吐，白细胞下降、放射性皮炎、黏膜反应等不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 尼妥珠单抗联合调强放疗及化学治疗局部晚期鼻咽癌临床效果满意，安全，未增加毒副反应，具有较高的临床运用价值。
[关键词] 鼻咽癌；尼妥珠单抗；调强放疗；化疗；疗效
[中图分类号] R739.63 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）22-07-04
鼻咽癌是东南亚和我国南方地区高发的头颈部恶性肿瘤，放射治疗是公认的首选治疗手段。目前，同步放化疗加或不加辅助化疗已被NCCN指南推荐为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案，化疗可在常规放疗的基础上提高近6%的5年生存率（从56%～62%） [1]。随着调强放疗（IMRT）的广泛使用，局部晚期鼻咽癌5年生存率可提高至74.5%，但无病生存率仅为76.7%，其中主要的治疗失败模式为远处转移[2]。因此，探索鼻咽癌新的疗法显得尤为重要。研究发现表皮生长因子受体（EGFR）在鼻咽癌中的阳性表达率高达68%～89%[3]，而EGFR
与肿瘤增殖和转移密切相关[4]，因此特异性封闭EGFR可能有利于提高鼻咽癌生存率。尼妥珠单抗（泰欣生）是一种人源化的抗EGFR单克隆抗体，前期研究显示尼妥珠单抗与常规放疗联合较单纯放疗可提高局部晚期鼻咽癌的疗效，药物不良反应轻微，为晚期鼻咽癌患者提供了一种全新的治疗方法[5]。但目前尼妥珠单抗联合调强放疗及化疗的相关报道较少。本研究旨在研究尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效及不良反应，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2012年7月～2013年6月我院收治的经病理组织学证实的初诊局部晚期鼻咽癌患者48例，所有患者均经胸部CT扫描，腹部B超及鼻咽及颈部增强MRI等检查确定无转移。所有预计生存期≥6个月，KPS≥70分，并排除合并其他严重心，肺，肝及肾等疾病患者及入院前未进行过放疗，化疗等治疗的患者，均按AJCC分期（第7版）进行临床分期为III～IVb期。24例作为对照组接受同步放化疗+辅助化疗，24例作为观察组在对照组的基础上给予尼妥珠单抗同步放疗，其中对照组男15例，女9例，年龄41～72岁，平均（56.5±4.3）岁，Ⅲ期患者15例，Ⅳa期患者6例，Ⅳb期患者3例；观察组男14例，女10例，年龄40～72岁，平均（56.9±4.4）岁，Ⅲ期患者14例，Ⅳa期患者7例，Ⅳb期患者3例。两组患者在年龄，病理分期等方面均无统计学差异（P>0.05），临床资料具有可比性。
1.2 治疗方法
两组患者均给予调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）：患者取仰卧位，热塑料膜固定头颈部，螺旋CT模拟定位机扫描锁骨头下3cm到头顶，扫描层厚为3mm；扫描后将图像通过网络传输至治疗计划系统，根据MRI图像勾画靶区；原发灶为GTVnx，转移灶为GTVnd，高危临床靶区为CTV1，低位临床靶区为CTV2，CTV1为GTVnx和GTVnd外扩5～10mm，也包括鼻咽腔黏膜和黏膜下5mm，CTV2包括CTV1及鼻腔后部，咽旁间隙及部分颈椎等；采用Synergy加速器静态多叶调强准直器（医科达）进行放射治疗，原发灶给予DT 70～72Gy，淋巴结低危引流区为DT 50Gy，高危为60Gy/30次，转移灶局部为66～72Gy。对照组于放疗时每3周进行1个疗程化疗，化疗前给予异丙嗪，地塞米松进行抗过敏，盐酸托烷司琼进行止吐，同步化疗时采用2周期TP方案：静脉滴注紫杉醇175mg/m2及顺铂80mg/m2。放疗结束后再进行2周期TP方案辅助化疗。观察组患者在对照组的基础上给予尼妥珠单抗注射液（百泰生物药业有限公司，S20080001）同步放疗，即将100mg尼妥珠单抗溶于250mL生理盐水中，静脉滴注时间超过1h，于放疗前4h用药，第1次用药在第1次放疗前，以后每周用药1次，共治疗8次。
1.3 效果评价
观察及比较两组患者治疗后近期疗效及不良反应发生情况。所有患者治疗结束时均行鼻咽及颈部增强MRI、纤维鼻咽镜检查，治疗结束3个月后复查鼻咽及颈部增强MRI、纤维鼻咽镜检查。近期疗效采用WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.0）[6]，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）及疾病进展（PD），总有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%；不良反应采用美国国立癌症中心—常见毒性标准（NCI-CTC 3.0版）[7]进行评价，分为0～Ⅳ级。
1.4 统计学分析
应用SPSS13.0进行数据统计与分析，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者近期疗效比较
从表1中可见，对照组CR 10例，PR 6例，总有效率为66.7%，观察组CR 16例，PR 6例，总有效率为91.7%。故观察组总有效率高于对照组，且差异具有统计学意义（x2=4.547，P<0.05）。 2.2 两组患者不良反应比较
3 讨论
本研究是为探索一种新的治疗方法，在目前局部晚期鼻咽癌标准治疗的基础上增加尼妥珠单抗的靶向治疗，即放疗中配合同步化疗及靶向治疗，放疗后再行辅助化疗，其中对照组无靶向治疗。研究结果表明观察组治疗总有效率高达91.7%，显著高于对照组的66.7%，而且治疗时两组患者的不良反应发生情况比较，无统计学差异，这说明尼妥珠单抗不仅治愈率高，而且安全性较好，这与前期研究结果相似[5]。
本研究结果显示在调强放疗联合同步化疗及辅助化疗模式下，尼妥珠单抗能进一步提高治疗的有效率，这可能由于EGFR在鼻咽癌组织中高表达，而EGFR不仅能促进肿瘤细胞增殖，也会对放射线产生抗拒[8]，但尼妥珠单抗可以下调EGFR的表达，还能增加同步放化疗对肿瘤的敏感性，进而提高对肿瘤的局部控制率。研究显示尼妥珠单抗作为一种特异性强的高度人源化的抗EGFR单克隆抗体，通过竞争性抑制内源性配体与EGFR结合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，使受体失活，阻断EGFR介导的下游信号通路，不仅具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成的作用[9]，还能增加放化疗敏感性[10]。这都提示了尼妥珠单抗作为一种靶向药物，具有其肿瘤特异性，与放化疗具有协同作用，有利于提高肿瘤治疗的有效性。
本研究还发现尼妥珠单抗并未增加放化疗副反应，两组患者的恶心呕吐、黏膜反应、放射性皮炎及白细胞下降不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），这提示了尼妥珠单抗作为一种靶向药物，具有其较高的安全性。这与前期一些研究结果相似[5，11]，这些研究表明尼妥珠单抗不增加患者的不良反应，其不良反应均为Ⅱ～Ⅲ级，未出现Ⅳ级不良反应。本研究认为考量一种靶向药物的临床有效性，不仅要考虑其治疗的有效性，而且也要尽量避免其治疗的副反应，这有助于提高患者的生活质量。西妥珠单抗也是一种抗EFGR的单克隆抗体，它在治疗局部晚期鼻咽癌患者中取得了较好的临床疗效，但患者却伴有不少副反应发生，如严重的痤疮样皮疹、胃肠道反应、黏膜炎等[12]。而尼妥珠单抗毒副反应少，无皮疹及变态反应发生，有利于临床治疗中的推广使用。
因此，尼妥珠单抗在局部晚期鼻咽癌治疗方面具有有效性及安全性，它有可能成为局部晚期鼻咽癌综合治疗中的重要组成部分。诚然，本研究属初步探讨尼妥株单抗的疗效，尚存一些不足：本研究只观察了患者近期疗效，其近期疗效确切，但其远期生存疗效有待于进一步观察；本研究病历数尚少，有待于增加治疗病例数加以证实；本研究为回顾性研究，需要大样本的随机、对照、双盲临床研究去进一步验证。
总之，尼妥珠单抗作为重组人源化EGFR单克隆抗体，是一种安全有效的生物制剂，与放化疗具有协同作用，显著提高放化疗的疗效，却未增加放化疗的毒副反应，对治疗局部晚期鼻咽癌具有较高的临床运用价值。
[参考文献]
[1] Tham IW，Lu JJ.Treatment of early stage nasopharyngeal carcino ma：conventional versus new radiation therapy technologies[J].J Radiat Oncol，2012，1：99-106.
[2] Xiao WW，Huang SM，Han F，et al.Local control，survival，and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin concurrent chemotherapy：long-term results of a phase II study[J].Cancer，2011，117（9）：1874-1883.
[3] 王树深，管忠震，向燕群，等.鼻咽癌组织EGFR和p-ERK蛋白表达的检测及意义[J].中华肿瘤杂志，2006，28（1）：28-31.
[4] Choi HJ，Sohn JH，Lee CG，et al.A phase I study of nimotuzumab in combination with radiotherapy in stages IIB-IV non-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy：Korean results[J].Lung Cancer，2011， 71（5）：55-59.
[5] 黄晓东，易俊林，高黎，等.抗表皮生长因子受体单克隆抗体 h-R3联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究[J].中华肿瘤杂志，2007，29（3）：197-201.
[6] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].第四版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：578-1351.
[7] Hisn CH，Chen TH，Liang KL，et al.Postirradiation otitis media with effusion in nasopharyngeal carcinoma patients treated by intensity-modulated radiotherapy[J].Laryngoscope，2013，123（9）：2148-2153.
[8] Modjtahedi H，Essapen S.Epidermal growth factor receptorinhibitors in cancer treatment：advances， challenges and opportunities[J].Anticancer Drugs，2009，20（10）：851-855.
[9] Chua DT，Nicholls JM，Sham JS，et al.Prognostic value of epidermal growth factor receptor expression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，59（1）：11-20.
[10] 花永虹，马胜林，付真富，等.尼妥珠单抗对鼻咽癌CNE-2细胞放射敏感性的影响[J].浙江医学，2011，33（6）：836-839.
[11] 高黎，黄易.抗表皮生长因子受体单克隆抗体h-R3联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究[J].中华肿瘤杂志， 2007，29（3）：197-201.
[12] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med，2006，354（6）：567-578.
（收稿日期：2014-10-27）
[关键词] 鼻咽癌；尼妥珠单抗；调强放疗；化疗；疗效
[中图分类号] R739.63 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）22-07-04
鼻咽癌是东南亚和我国南方地区高发的头颈部恶性肿瘤，放射治疗是公认的首选治疗手段。目前，同步放化疗加或不加辅助化疗已被NCCN指南推荐为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案，化疗可在常规放疗的基础上提高近6%的5年生存率（从56%～62%） [1]。随着调强放疗（IMRT）的广泛使用，局部晚期鼻咽癌5年生存率可提高至74.5%，但无病生存率仅为76.7%，其中主要的治疗失败模式为远处转移[2]。因此，探索鼻咽癌新的疗法显得尤为重要。研究发现表皮生长因子受体（EGFR）在鼻咽癌中的阳性表达率高达68%～89%[3]，而EGFR
与肿瘤增殖和转移密切相关[4]，因此特异性封闭EGFR可能有利于提高鼻咽癌生存率。尼妥珠单抗（泰欣生）是一种人源化的抗EGFR单克隆抗体，前期研究显示尼妥珠单抗与常规放疗联合较单纯放疗可提高局部晚期鼻咽癌的疗效，药物不良反应轻微，为晚期鼻咽癌患者提供了一种全新的治疗方法[5]。但目前尼妥珠单抗联合调强放疗及化疗的相关报道较少。本研究旨在研究尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效及不良反应，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2012年7月～2013年6月我院收治的经病理组织学证实的初诊局部晚期鼻咽癌患者48例，所有患者均经胸部CT扫描，腹部B超及鼻咽及颈部增强MRI等检查确定无转移。所有预计生存期≥6个月，KPS≥70分，并排除合并其他严重心，肺，肝及肾等疾病患者及入院前未进行过放疗，化疗等治疗的患者，均按AJCC分期（第7版）进行临床分期为III～IVb期。24例作为对照组接受同步放化疗+辅助化疗，24例作为观察组在对照组的基础上给予尼妥珠单抗同步放疗，其中对照组男15例，女9例，年龄41～72岁，平均（56.5±4.3）岁，Ⅲ期患者15例，Ⅳa期患者6例，Ⅳb期患者3例；观察组男14例，女10例，年龄40～72岁，平均（56.9±4.4）岁，Ⅲ期患者14例，Ⅳa期患者7例，Ⅳb期患者3例。两组患者在年龄，病理分期等方面均无统计学差异（P>0.05），临床资料具有可比性。
1.2 治疗方法
两组患者均给予调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）：患者取仰卧位，热塑料膜固定头颈部，螺旋CT模拟定位机扫描锁骨头下3cm到头顶，扫描层厚为3mm；扫描后将图像通过网络传输至治疗计划系统，根据MRI图像勾画靶区；原发灶为GTVnx，转移灶为GTVnd，高危临床靶区为CTV1，低位临床靶区为CTV2，CTV1为GTVnx和GTVnd外扩5～10mm，也包括鼻咽腔黏膜和黏膜下5mm，CTV2包括CTV1及鼻腔后部，咽旁间隙及部分颈椎等；采用Synergy加速器静态多叶调强准直器（医科达）进行放射治疗，原发灶给予DT 70～72Gy，淋巴结低危引流区为DT 50Gy，高危为60Gy/30次，转移灶局部为66～72Gy。对照组于放疗时每3周进行1个疗程化疗，化疗前给予异丙嗪，地塞米松进行抗过敏，盐酸托烷司琼进行止吐，同步化疗时采用2周期TP方案：静脉滴注紫杉醇175mg/m2及顺铂80mg/m2。放疗结束后再进行2周期TP方案辅助化疗。观察组患者在对照组的基础上给予尼妥珠单抗注射液（百泰生物药业有限公司，S20080001）同步放疗，即将100mg尼妥珠单抗溶于250mL生理盐水中，静脉滴注时间超过1h，于放疗前4h用药，第1次用药在第1次放疗前，以后每周用药1次，共治疗8次。
1.3 效果评价
观察及比较两组患者治疗后近期疗效及不良反应发生情况。所有患者治疗结束时均行鼻咽及颈部增强MRI、纤维鼻咽镜检查，治疗结束3个月后复查鼻咽及颈部增强MRI、纤维鼻咽镜检查。近期疗效采用WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.0）[6]，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）及疾病进展（PD），总有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%；不良反应采用美国国立癌症中心—常见毒性标准（NCI-CTC 3.0版）[7]进行评价，分为0～Ⅳ级。
1.4 统计学分析
应用SPSS13.0进行数据统计与分析，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者近期疗效比较
从表1中可见，对照组CR 10例，PR 6例，总有效率为66.7%，观察组CR 16例，PR 6例，总有效率为91.7%。故观察组总有效率高于对照组，且差异具有统计学意义（x2=4.547，P<0.05）。 2.2 两组患者不良反应比较
3 讨论
本研究是为探索一种新的治疗方法，在目前局部晚期鼻咽癌标准治疗的基础上增加尼妥珠单抗的靶向治疗，即放疗中配合同步化疗及靶向治疗，放疗后再行辅助化疗，其中对照组无靶向治疗。研究结果表明观察组治疗总有效率高达91.7%，显著高于对照组的66.7%，而且治疗时两组患者的不良反应发生情况比较，无统计学差异，这说明尼妥珠单抗不仅治愈率高，而且安全性较好，这与前期研究结果相似[5]。
本研究结果显示在调强放疗联合同步化疗及辅助化疗模式下，尼妥珠单抗能进一步提高治疗的有效率，这可能由于EGFR在鼻咽癌组织中高表达，而EGFR不仅能促进肿瘤细胞增殖，也会对放射线产生抗拒[8]，但尼妥珠单抗可以下调EGFR的表达，还能增加同步放化疗对肿瘤的敏感性，进而提高对肿瘤的局部控制率。研究显示尼妥珠单抗作为一种特异性强的高度人源化的抗EGFR单克隆抗体，通过竞争性抑制内源性配体与EGFR结合，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，使受体失活，阻断EGFR介导的下游信号通路，不仅具有抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成的作用[9]，还能增加放化疗敏感性[10]。这都提示了尼妥珠单抗作为一种靶向药物，具有其肿瘤特异性，与放化疗具有协同作用，有利于提高肿瘤治疗的有效性。
本研究还发现尼妥珠单抗并未增加放化疗副反应，两组患者的恶心呕吐、黏膜反应、放射性皮炎及白细胞下降不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），这提示了尼妥珠单抗作为一种靶向药物，具有其较高的安全性。这与前期一些研究结果相似[5，11]，这些研究表明尼妥珠单抗不增加患者的不良反应，其不良反应均为Ⅱ～Ⅲ级，未出现Ⅳ级不良反应。本研究认为考量一种靶向药物的临床有效性，不仅要考虑其治疗的有效性，而且也要尽量避免其治疗的副反应，这有助于提高患者的生活质量。西妥珠单抗也是一种抗EFGR的单克隆抗体，它在治疗局部晚期鼻咽癌患者中取得了较好的临床疗效，但患者却伴有不少副反应发生，如严重的痤疮样皮疹、胃肠道反应、黏膜炎等[12]。而尼妥珠单抗毒副反应少，无皮疹及变态反应发生，有利于临床治疗中的推广使用。
因此，尼妥珠单抗在局部晚期鼻咽癌治疗方面具有有效性及安全性，它有可能成为局部晚期鼻咽癌综合治疗中的重要组成部分。诚然，本研究属初步探讨尼妥株单抗的疗效，尚存一些不足：本研究只观察了患者近期疗效，其近期疗效确切，但其远期生存疗效有待于进一步观察；本研究病历数尚少，有待于增加治疗病例数加以证实；本研究为回顾性研究，需要大样本的随机、对照、双盲临床研究去进一步验证。
总之，尼妥珠单抗作为重组人源化EGFR单克隆抗体，是一种安全有效的生物制剂，与放化疗具有协同作用，显著提高放化疗的疗效，却未增加放化疗的毒副反应，对治疗局部晚期鼻咽癌具有较高的临床运用价值。
[参考文献]
[1] Tham IW，Lu JJ.Treatment of early stage nasopharyngeal carcino ma：conventional versus new radiation therapy technologies[J].J Radiat Oncol，2012，1：99-106.
[2] Xiao WW，Huang SM，Han F，et al.Local control，survival，and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin concurrent chemotherapy：long-term results of a phase II study[J].Cancer，2011，117（9）：1874-1883.
[3] 王树深，管忠震，向燕群，等.鼻咽癌组织EGFR和p-ERK蛋白表达的检测及意义[J].中华肿瘤杂志，2006，28（1）：28-31.
[4] Choi HJ，Sohn JH，Lee CG，et al.A phase I study of nimotuzumab in combination with radiotherapy in stages IIB-IV non-small cell lung cancer unsuitable for radical therapy：Korean results[J].Lung Cancer，2011， 71（5）：55-59.
[5] 黄晓东，易俊林，高黎，等.抗表皮生长因子受体单克隆抗体 h-R3联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究[J].中华肿瘤杂志，2007，29（3）：197-201.
[6] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].第四版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：578-1351.
[7] Hisn CH，Chen TH，Liang KL，et al.Postirradiation otitis media with effusion in nasopharyngeal carcinoma patients treated by intensity-modulated radiotherapy[J].Laryngoscope，2013，123（9）：2148-2153.
[8] Modjtahedi H，Essapen S.Epidermal growth factor receptorinhibitors in cancer treatment：advances， challenges and opportunities[J].Anticancer Drugs，2009，20（10）：851-855.
[9] Chua DT，Nicholls JM，Sham JS，et al.Prognostic value of epidermal growth factor receptor expression in patients with advanced stage nasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，59（1）：11-20.
[10] 花永虹，马胜林，付真富，等.尼妥珠单抗对鼻咽癌CNE-2细胞放射敏感性的影响[J].浙江医学，2011，33（6）：836-839.
[11] 高黎，黄易.抗表皮生长因子受体单克隆抗体h-R3联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究[J].中华肿瘤杂志， 2007，29（3）：197-201.
[12] Bonner J A，Harari P M，Giralt J，et al.Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck[J].N Engl J Med，2006，354（6）：567-578.
（收稿日期：2014-10-27）