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【摘要】 目的：分析盐酸二甲双胍片对2型糖尿病周围神经病变（DPN）治疗效果及血清氧化应激因子的影响。方法：将2016年1-10月就诊的80例DPN患者，随机分为两组，每组40例。对照组给予那格列奈片及甲钴胺片治疗，观察组给予盐酸二甲双胍片及甲钴胺片治疗，分析两组血糖、神经传导速度、血清氧化应激因子变化及不良反应发生情况。结果：入组时及完成12周治疗后，两组FPG、2 h BG及HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。同时，入组时，两组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV、腓总神经MNCV、SOD、GSH及MDA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；12周治疗后，观察组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV及腓总神经MNCV均快于对照组，SOD、GSH均高于对照组，MDA低于对照组（P<0.05）。此外，两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：盐酸二甲双胍片可在不影响血糖控制效果的情况下，有效改善DNP患者的周围神经功能及血清氧化应激因子水平。
【关键词】 盐酸二甲双胍； 2型糖尿病； 神经病变； 血清氧化应激因子
Influence of Serum Level of Oxidative Stress Factor of Metformin Hydrochloride Tablets in Type 2 Diabetic Peripheral Neuropathy/CHEN Geng-qin.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：059-062
【Abstract】 Objective：To analyze the treatment effect and the influence of serum levels of oxidative stress factor of Metformin Hydrochloride Tablets in type 2 diabetic peripheral neuropathy（DPN）.Method：From January 2016 to October 2016，80 patients with DPN were randomly divided into two groups，40 cases in each group.The control group was given Nateglinide Tablets and Mecobalamin Tablets，the observation group was given Metformin Hydrochloride Tablets and Mecobalamin Tablets.The blood sugar，nerve conduction velocity and the change of serum level of oxidative stress factor of two groups were compared.Result：There were no statistical differences of FPG，2 h BG and HbA1c before and after 12-week treatment between two groups（P>0.05）.At the same time，there were no statistical differences of median nerve SNCV，median nerve MNCV，sural total nerve SNCV，phil total nerve MNCV，SOD，GSH and MDA before treatment（P>0.05）.After 12-week treatment，median nerve SNCV，median nerve MNCV，sural total nerve SNCV and peroneal nerve MNCV were faster than those of the control group，SOD and GSH were higher than those of the control group，MDA was lower than that of the control group，there were statistical significance（P<0.05）.In addition，there was no statistical difference of the incidence of adverse drug reactions between two groups（P>0.05）.Conclusion：Metformin Hydrochloride can not affect blood sugar control effect，effectively improve neural function in patients with DNP and serum levels of oxidative stress factor.
【Key words】 Metformin hydrochloride； Type 2 diabetes； Neuropathy； Serum levels of oxidative stress factor
First-author’s address：Puning Kangmei Hospital，Puning 515300，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.016
T2DM為临床发病率最高的内分泌系统疾病，本病可诱发多种并发症，不仅严重影响患者的生活质量，同时也对患者的生命安全造成严重威胁[1-2]。DPN为T2DM最为常见的并发症之一，也是导致T2DM患者生活质量下降及致残的主要原因之一[3]，虽然目前临床对于DPN的研究较为深入，但对于DPN的发病机制仍未完全明确，而目前临床观察发现，氧化应激反应为诱发DPN发生的重要机制之一，因此临床常将血清氧化应激指标作为评价DPN治疗效果的主要指标[4-5]。本研究同样将血清氧化应激反应指标作为观察指标，评价T2DM的首选口服药物二甲双胍对DPN的治疗效果。现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 将2016年1-10月本院就诊的诊断为DNP的80例患者作为观察对象。应用随机数字表法将入选的80例患者分为两组，每组40例，其中接受那格列奈及甲钴胺治疗者为对照组，接受二甲双胍及甲钴胺治疗者为观察组。对照组，男23例，女17例；年龄38～65岁，平均（51.83±10.23）岁；2型糖尿病病程5～15年，平均（10.62±3.63）年。观察组，男25例，女15例；年龄37～64岁，平均（51.56±11.16）岁；2型糖尿病病程6～16年，平均（11.1±3.93）年。两组性别、年龄及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具可比性。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《中国糖尿病防治指南》（2013版）中DNP的诊断标准[6]：存在多饮、多尿和不明原因的体重下降症状，且随机血糖任意≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L；存在肢体麻木、灼烧样疼痛、感觉减退、踝反射迟钝、跟腱反射减退或消失及肌张力减弱等症状及体征；肌电图检查提示神经传导速度减慢。（2）年龄18～75岁。（3）初次诊断DNP，且接受维生素类及谷胱甘肽类药物治疗。（4）本人签署知情同意书。排除标准：（1）非2型糖尿病者。（2）合并其他内分泌系统疾病者。（3）合并严重糖尿病并发症者。（4）因其他原因所致周围神经损伤者。（5）合并严重心肺疾病者。（6）对本研究所应用的药物过敏者。（7）存在中枢神经系统疾病者。（8）存在意识不清者。
1.3 治疗方法 对照组给予那格列奈片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20060660）及甲钴胺片[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20143107]治疗，那格列奈片，3次/d，三餐前口服，120 mg/次为起始剂量；甲钴胺片，3次/d，0.5 mg/次。观察组给予盐酸二甲双胍片（盐酸二甲双胍片，国药准字H20023370）及甲钴胺片治疗，盐酸二甲双胍片，3次/d，三餐前口服，0.5 g/次为起始剂量；甲钴胺片，3次/d，0.5 mg/次。所有患者药物治疗时间均为12周，两组患者在治疗期间根据空腹及餐后2 h血糖情况调整那格列奈片及盐酸二甲双胍片用药剂量。
1.4 观察指标 分别于入组时及完成12周治疗后，抽取患者肘静脉血，进行血糖相关指标及血清氧化应激因子水平检测，并进行肌电图检查。所观察的血糖相关指标包括空腹血糖（FPG）、早餐后2 h血糖（2 h BG）及糖化血红蛋白（HbA1c）三项，其中FPG、2 h BG应用葡萄糖氧化酶法进行检测，HbA1c应用免疫凝集法。所观察的血清氧化应激因子包括超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）及丙二醛（MDA）三项，其中SOD应用黄嘌呤氧化酶法进行检测，GSH应用二硫代硝基苯甲酸比色法进行检测，MDA应用硫代巴比妥法进行检测。肌电图检查部位为双侧正中神经及双侧腓总神经，对运动感觉神经传导速度（SNCV）及神经传导速度（MNCV）进行测量，取两侧神经的平均值作为测定值。对比两组治疗前后FPG、2 h BG、HbA1c、SOD、GSH、MDA、SNCV及MNCV进行对比。同时，对比两组治疗期间药物不良反应的发生率。
1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血糖控制情况比较 入组时及完成12周治疗后，两组组内与组间FPG、2 h BG及HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组神经传导情况比较 入组时，两组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV及腓总神经MNCV比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；完成12周治疗后，观察组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV及腓总神经MNCV均快于对照组（P<0.05）。见表2。
2.3 兩组血清氧化应激因子比较 入组时，两组SOD、GSH及MDA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；完成12周治疗后，观察组SOD、GSH均高于对照组，MDA低于对照组（P<0.05）。见表3。
2.4 两组药物不良反应比较 在12周治疗时间内，对照组药物不良反应发生率为10.00%，观察组为15.00%，两组比较差异无统计学意义（ 字2=0.456，P=0.498>0.05），见表4。
3 讨论
近年来临床观察显示，DPN在T2DM患者中的发病率可高达60%以上，而因DPN不仅具有着较高的发病率，同时也有着较高的致残率，故防治DPN已成为DM研究的重点内容之一[7-8]。目前临床研究发现，T2DM发生后患者体内的血糖水平可受到严重的影响，血糖升高后，可刺激患者体内多种氧化应激因子大量释放，使体内ROS等氧化应激因子水平明显升高，对体内的抗氧化能力造成严重的影响，进而对周围神经造成损伤，导致DPN的发生[9-10]。因此目前临床将氧化应激组作为导致DPN发生的重要机制之一，将其作为评价DPN治疗效果的重要观察指标[9-10]。而本研究同样将血清氧化应激因子作为观察指标，以评价二甲双胍在DPN治疗中的一样价值。
本研究首先对两种治疗方案的血糖控制效果进行评价，结果显示，入组时及完成12周治疗后，两组FPG、2 h BG及HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。可见，两种不同治疗方案均可有效地控制患者的血糖水平，证实了二甲双胍在T2DM治疗中的降糖效果。同时，本研究进一步对两种治疗方案对神经功能及血清氧化应激反应的影响近评价，结果显示，入组时，两组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV、腓总神经MNCV、SOD、GSH及MDA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；完成12周治疗后，观察组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV及腓总神经MNCV均快于对照组，SOD、GSH均高于对照组，MDA低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。可见，二甲双胍及甲钴胺治可有效改善患者的神经功能及血清氧化应激反应。与此同时，本研究结果同样显示，两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。由此可见，盐酸二甲双胍片可在不影响血糖控制效果的情况下，有效改善DNP患者的神经功能及血清氧化应激因子水平。 二甲双胍已被众多指南推荐为T2DM首选的口服降糖药物[11-16]，临床药理学研究显示，二甲双胍不仅可通过抑制肝糖原异生及促进肝糖原合而达到降糖作用，同时也可通过增加酪氨酸激酶活性，增加肌组织摄取葡萄糖，达到改善胰岛素抵抗的效果的效果[17-20]。而通过本研究结果可见，二甲双胍在DPN患者的治疗中同样就有良好的应用价值。
虽然本研究结果显示，二甲双胍在DPN的治疗中具有着显著的应用效果，但因本研究随访时间较短，无法对二甲双胍在DPN治疗中的远期疗效进行评价，尚需进一步延长随访时间以更为全面地评价二甲双胍在DPN的应用价值。
参考文献
[1] Tryggestad J B，Willi S M.Complications and comorbidities of T2DM in adolescents：findings from the TODAY clinical trial[J].
J Diabetes Complications，2015，29（2）：307-312.
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[3]肖凌鳳，李文娟，孟利平，等.血清25羟维生素D缺乏与2型糖尿病周围神经病变的相关性[J].中国糖尿病杂志，2014，22（8）：711-714.
[4]杨秀颖，张莉，陈熙，等.2型糖尿病周围神经病变机制研究进展[J].中国药理学通报，2016，32（5）：598-602.
[5]王会奇，何松明，李东升，等.2型糖尿病患者181例社区跟踪十年并发症和合并症及治疗情况变化分析[J].中国全科医学，2012，15（36）：4212-4215.
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[10]张名扬，吕肖锋，张微微，等.2型糖尿病合并急性脑梗死患者血糖波动对体内氧化应激水平的影响及意义[J].中国全科医学，2014，17（7）：784-787.
[11]张婷，文重远.二甲双胍对糖尿病患者血清氧化应激、炎性因子和心率变异性的影响[J].临床荟萃，2012，27（17）：1498-1501.
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[20]胡碧海.二甲双胍和罗格列酮治疗2型糖尿病肾病的效果观察[J].中国医学创新，2013，10（36）：13-14.
（收稿日期：2017-02-28） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 盐酸二甲双胍； 2型糖尿病； 神经病变； 血清氧化应激因子
Influence of Serum Level of Oxidative Stress Factor of Metformin Hydrochloride Tablets in Type 2 Diabetic Peripheral Neuropathy/CHEN Geng-qin.//Medical Innovation of China，2017，14（14）：059-062
【Abstract】 Objective：To analyze the treatment effect and the influence of serum levels of oxidative stress factor of Metformin Hydrochloride Tablets in type 2 diabetic peripheral neuropathy（DPN）.Method：From January 2016 to October 2016，80 patients with DPN were randomly divided into two groups，40 cases in each group.The control group was given Nateglinide Tablets and Mecobalamin Tablets，the observation group was given Metformin Hydrochloride Tablets and Mecobalamin Tablets.The blood sugar，nerve conduction velocity and the change of serum level of oxidative stress factor of two groups were compared.Result：There were no statistical differences of FPG，2 h BG and HbA1c before and after 12-week treatment between two groups（P>0.05）.At the same time，there were no statistical differences of median nerve SNCV，median nerve MNCV，sural total nerve SNCV，phil total nerve MNCV，SOD，GSH and MDA before treatment（P>0.05）.After 12-week treatment，median nerve SNCV，median nerve MNCV，sural total nerve SNCV and peroneal nerve MNCV were faster than those of the control group，SOD and GSH were higher than those of the control group，MDA was lower than that of the control group，there were statistical significance（P<0.05）.In addition，there was no statistical difference of the incidence of adverse drug reactions between two groups（P>0.05）.Conclusion：Metformin Hydrochloride can not affect blood sugar control effect，effectively improve neural function in patients with DNP and serum levels of oxidative stress factor.
【Key words】 Metformin hydrochloride； Type 2 diabetes； Neuropathy； Serum levels of oxidative stress factor
First-author’s address：Puning Kangmei Hospital，Puning 515300，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.14.016
T2DM為临床发病率最高的内分泌系统疾病，本病可诱发多种并发症，不仅严重影响患者的生活质量，同时也对患者的生命安全造成严重威胁[1-2]。DPN为T2DM最为常见的并发症之一，也是导致T2DM患者生活质量下降及致残的主要原因之一[3]，虽然目前临床对于DPN的研究较为深入，但对于DPN的发病机制仍未完全明确，而目前临床观察发现，氧化应激反应为诱发DPN发生的重要机制之一，因此临床常将血清氧化应激指标作为评价DPN治疗效果的主要指标[4-5]。本研究同样将血清氧化应激反应指标作为观察指标，评价T2DM的首选口服药物二甲双胍对DPN的治疗效果。现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 将2016年1-10月本院就诊的诊断为DNP的80例患者作为观察对象。应用随机数字表法将入选的80例患者分为两组，每组40例，其中接受那格列奈及甲钴胺治疗者为对照组，接受二甲双胍及甲钴胺治疗者为观察组。对照组，男23例，女17例；年龄38～65岁，平均（51.83±10.23）岁；2型糖尿病病程5～15年，平均（10.62±3.63）年。观察组，男25例，女15例；年龄37～64岁，平均（51.56±11.16）岁；2型糖尿病病程6～16年，平均（11.1±3.93）年。两组性别、年龄及病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具可比性。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《中国糖尿病防治指南》（2013版）中DNP的诊断标准[6]：存在多饮、多尿和不明原因的体重下降症状，且随机血糖任意≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L；存在肢体麻木、灼烧样疼痛、感觉减退、踝反射迟钝、跟腱反射减退或消失及肌张力减弱等症状及体征；肌电图检查提示神经传导速度减慢。（2）年龄18～75岁。（3）初次诊断DNP，且接受维生素类及谷胱甘肽类药物治疗。（4）本人签署知情同意书。排除标准：（1）非2型糖尿病者。（2）合并其他内分泌系统疾病者。（3）合并严重糖尿病并发症者。（4）因其他原因所致周围神经损伤者。（5）合并严重心肺疾病者。（6）对本研究所应用的药物过敏者。（7）存在中枢神经系统疾病者。（8）存在意识不清者。
1.3 治疗方法 对照组给予那格列奈片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20060660）及甲钴胺片[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20143107]治疗，那格列奈片，3次/d，三餐前口服，120 mg/次为起始剂量；甲钴胺片，3次/d，0.5 mg/次。观察组给予盐酸二甲双胍片（盐酸二甲双胍片，国药准字H20023370）及甲钴胺片治疗，盐酸二甲双胍片，3次/d，三餐前口服，0.5 g/次为起始剂量；甲钴胺片，3次/d，0.5 mg/次。所有患者药物治疗时间均为12周，两组患者在治疗期间根据空腹及餐后2 h血糖情况调整那格列奈片及盐酸二甲双胍片用药剂量。
1.4 观察指标 分别于入组时及完成12周治疗后，抽取患者肘静脉血，进行血糖相关指标及血清氧化应激因子水平检测，并进行肌电图检查。所观察的血糖相关指标包括空腹血糖（FPG）、早餐后2 h血糖（2 h BG）及糖化血红蛋白（HbA1c）三项，其中FPG、2 h BG应用葡萄糖氧化酶法进行检测，HbA1c应用免疫凝集法。所观察的血清氧化应激因子包括超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽（GSH）及丙二醛（MDA）三项，其中SOD应用黄嘌呤氧化酶法进行检测，GSH应用二硫代硝基苯甲酸比色法进行检测，MDA应用硫代巴比妥法进行检测。肌电图检查部位为双侧正中神经及双侧腓总神经，对运动感觉神经传导速度（SNCV）及神经传导速度（MNCV）进行测量，取两侧神经的平均值作为测定值。对比两组治疗前后FPG、2 h BG、HbA1c、SOD、GSH、MDA、SNCV及MNCV进行对比。同时，对比两组治疗期间药物不良反应的发生率。
1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组血糖控制情况比较 入组时及完成12周治疗后，两组组内与组间FPG、2 h BG及HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组神经传导情况比较 入组时，两组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV及腓总神经MNCV比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；完成12周治疗后，观察组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV及腓总神经MNCV均快于对照组（P<0.05）。见表2。
2.3 兩组血清氧化应激因子比较 入组时，两组SOD、GSH及MDA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；完成12周治疗后，观察组SOD、GSH均高于对照组，MDA低于对照组（P<0.05）。见表3。
2.4 两组药物不良反应比较 在12周治疗时间内，对照组药物不良反应发生率为10.00%，观察组为15.00%，两组比较差异无统计学意义（ 字2=0.456，P=0.498>0.05），见表4。
3 讨论
近年来临床观察显示，DPN在T2DM患者中的发病率可高达60%以上，而因DPN不仅具有着较高的发病率，同时也有着较高的致残率，故防治DPN已成为DM研究的重点内容之一[7-8]。目前临床研究发现，T2DM发生后患者体内的血糖水平可受到严重的影响，血糖升高后，可刺激患者体内多种氧化应激因子大量释放，使体内ROS等氧化应激因子水平明显升高，对体内的抗氧化能力造成严重的影响，进而对周围神经造成损伤，导致DPN的发生[9-10]。因此目前临床将氧化应激组作为导致DPN发生的重要机制之一，将其作为评价DPN治疗效果的重要观察指标[9-10]。而本研究同样将血清氧化应激因子作为观察指标，以评价二甲双胍在DPN治疗中的一样价值。
本研究首先对两种治疗方案的血糖控制效果进行评价，结果显示，入组时及完成12周治疗后，两组FPG、2 h BG及HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。可见，两种不同治疗方案均可有效地控制患者的血糖水平，证实了二甲双胍在T2DM治疗中的降糖效果。同时，本研究进一步对两种治疗方案对神经功能及血清氧化应激反应的影响近评价，结果显示，入组时，两组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV、腓总神经MNCV、SOD、GSH及MDA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；完成12周治疗后，观察组正中神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV及腓总神经MNCV均快于对照组，SOD、GSH均高于对照组，MDA低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。可见，二甲双胍及甲钴胺治可有效改善患者的神经功能及血清氧化应激反应。与此同时，本研究结果同样显示，两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。由此可见，盐酸二甲双胍片可在不影响血糖控制效果的情况下，有效改善DNP患者的神经功能及血清氧化应激因子水平。 二甲双胍已被众多指南推荐为T2DM首选的口服降糖药物[11-16]，临床药理学研究显示，二甲双胍不仅可通过抑制肝糖原异生及促进肝糖原合而达到降糖作用，同时也可通过增加酪氨酸激酶活性，增加肌组织摄取葡萄糖，达到改善胰岛素抵抗的效果的效果[17-20]。而通过本研究结果可见，二甲双胍在DPN患者的治疗中同样就有良好的应用价值。
虽然本研究结果显示，二甲双胍在DPN的治疗中具有着显著的应用效果，但因本研究随访时间较短，无法对二甲双胍在DPN治疗中的远期疗效进行评价，尚需进一步延长随访时间以更为全面地评价二甲双胍在DPN的应用价值。
参考文献
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[5]王会奇，何松明，李东升，等.2型糖尿病患者181例社区跟踪十年并发症和合并症及治疗情况变化分析[J].中国全科医学，2012，15（36）：4212-4215.
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（收稿日期：2017-02-28） （本文编辑：程旭然）