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摘要：慢性肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是各种肝脏疾病发展为肝硬化的必经环节，主要表现为胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度沉积。目前仍无有效逆转的手段，而进展到肝硬化等终阶段严重影响患者的生存质量，病死率也极高。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植治疗作为再生医学领域新热点，被证明可以有效干预肝纤维化的进展。因此，本文对目前MSCs治疗肝纤维化的研究进展做一综述。
关键词：慢性肝纤维化间充质干细胞细胞外基质细胞因子
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）09-0085-01
1慢性肝纤维化
慢性肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是多种慢性肝病发展成肝硬化的必经环节。其特征是肝脏受到慢性损伤，以I型胶原为主的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）可逆性沉积的“创伤-愈合”过程。这一阶段，主要表现为库否细胞（Kupffer cells，KC）及肝星状细胞（hepatic stelate cell，HSC）的活化。被活化KC通过释放多种化学介质如，血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）、转化生子因子（transforming growth factor，TGF-β）等参与了HSC的活化及其向肌纤维母细胞样细胞（myofibroblast，MFB）转化的过程，而HSC是ECM的主要合成细胞，这一环节导致胞外基质的过度沉积。而此时受损肝脏分解ECM的能力也急剧降低，最终ECM过度沉积，纤维化发生。目前临床对于肝纤维化的治疗尚无显著有效的方法，发展到终末期肝病时，较为有效的方法肝脏移植，也因为供体的极度缺乏，及移植后需终身服抗排异药物等，限制了临床的应用。因此探寻一种安全、有效、经济、方便的逆转肝纤维化的方法具重要临床意义。
2间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一种广泛存在于机体各种组织器官的未分化细胞，体外培养具有增殖能力旺盛、易于大量培养、不具免疫排斥、并可多向分化等特性。多项实验证明其肝脏急、慢性损伤的治疗方面具有显著治疗作用。王豪勋[1]等将MSCs经大鼠尾静脉移植后，证明其可在肝脏汇管区、肝细胞索等部位定植，定植的MSCs能够部分代替肝细胞的功能。Kim[2]也等实验表明，在肝损伤的情况下，MSCs可以向肝细胞横向分化。Terai[3]等通过移植标记了绿色荧光蛋白（Green Fluorescent Protein，GFP）的MSCs到肝硬化模型小鼠体内，发现1天后GFP标记阳性细胞定植在肝小叶门脉周围，4周后GFP阳性细胞达25%，血清白蛋白（albumin，ALB）也较对照组明显升高。目前英国、德国等多个国家也已经开展了间充质干細胞移植治疗肝纤维化、肝硬化的临床试验[4]，结果表明从外周静脉移植MSCs后血清ALT、AST等明显改善，有效延缓纤维化进展、提高肝硬化患者存活率等。
目前认为MSCs治疗肝纤维化的机制可能通过以下四个方面[5]：①分泌抗炎因子，发挥抗纤维化、促肝细胞再生等作用；②抑制HSC活化，促使成纤维细胞生长受到抑制并增加其凋亡；③活化卵圆细胞促进肝细胞再生；④调节基质金属蛋白酶及其抑制剂，而降解胞外基质，抑制纤维化的形成。
3总结与展望
总之，MSCs被越来越多的实验证明可以有效缓解肝纤维化进展，在临床应用领域具有广阔前景。然而，目前研究中涉及MSCs治疗肝纤维化的机制研究甚少，对于MSCs的一些具体作用机制仍尚存争议和疑问，这显示出HF发病机制的复杂性，也体现了MSCs移植后在宿主体内是通过多种途径发挥的抗纤维化的复杂机制。因此，MSCs治疗距离临床应用还有一段距离，仍需对其机制做出更多、更深入的研究。
参考文献
[1]王豪勋，马军，段芳龄，程香普，梅雪，唐芙爱，郑鹏远，薛乐勋.骨髓间充质干细胞治疗肝硬化的动物实验研究.胃肠病学和肝病学杂志.2006；15：365-368；
[2]Terai S，Sakaid I，Yamamoto N，Omori K，Watanabe T，Ohata S，Katada T，Miyamoto K，Shinoda K，Nishina H，Okita K.An in vivo model for monitoring trans-differentination of bone marrow cells into functional hepatocytes.J Biochem 2003
[3]Avital I，Inderbitzin D，Aoki T，Tyan DB，Cohen AH.Isoiation，characterization，and transplantation of bone marrow-derived hepatocyte stem cells.Biochem Biophys Res Commun 2001；288：156-164
[4]Chernykh ER，Starostina NM，Paltsev AI，Leplina OY，Shevela EY，et al.Autologous bone marrow cells in the treatment of cirrhosis of the liver.Bull Exp Biol Med.2007；144：640–645
[5]胡国华，沈来根.骨髓间充质干细胞治疗肝纤维化的研究进展[J].世界华人消化杂志，2007，15（34）：600-4
关键词：慢性肝纤维化间充质干细胞细胞外基质细胞因子
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）09-0085-01
1慢性肝纤维化
慢性肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是多种慢性肝病发展成肝硬化的必经环节。其特征是肝脏受到慢性损伤，以I型胶原为主的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）可逆性沉积的“创伤-愈合”过程。这一阶段，主要表现为库否细胞（Kupffer cells，KC）及肝星状细胞（hepatic stelate cell，HSC）的活化。被活化KC通过释放多种化学介质如，血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）、转化生子因子（transforming growth factor，TGF-β）等参与了HSC的活化及其向肌纤维母细胞样细胞（myofibroblast，MFB）转化的过程，而HSC是ECM的主要合成细胞，这一环节导致胞外基质的过度沉积。而此时受损肝脏分解ECM的能力也急剧降低，最终ECM过度沉积，纤维化发生。目前临床对于肝纤维化的治疗尚无显著有效的方法，发展到终末期肝病时，较为有效的方法肝脏移植，也因为供体的极度缺乏，及移植后需终身服抗排异药物等，限制了临床的应用。因此探寻一种安全、有效、经济、方便的逆转肝纤维化的方法具重要临床意义。
2间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一种广泛存在于机体各种组织器官的未分化细胞，体外培养具有增殖能力旺盛、易于大量培养、不具免疫排斥、并可多向分化等特性。多项实验证明其肝脏急、慢性损伤的治疗方面具有显著治疗作用。王豪勋[1]等将MSCs经大鼠尾静脉移植后，证明其可在肝脏汇管区、肝细胞索等部位定植，定植的MSCs能够部分代替肝细胞的功能。Kim[2]也等实验表明，在肝损伤的情况下，MSCs可以向肝细胞横向分化。Terai[3]等通过移植标记了绿色荧光蛋白（Green Fluorescent Protein，GFP）的MSCs到肝硬化模型小鼠体内，发现1天后GFP标记阳性细胞定植在肝小叶门脉周围，4周后GFP阳性细胞达25%，血清白蛋白（albumin，ALB）也较对照组明显升高。目前英国、德国等多个国家也已经开展了间充质干細胞移植治疗肝纤维化、肝硬化的临床试验[4]，结果表明从外周静脉移植MSCs后血清ALT、AST等明显改善，有效延缓纤维化进展、提高肝硬化患者存活率等。
目前认为MSCs治疗肝纤维化的机制可能通过以下四个方面[5]：①分泌抗炎因子，发挥抗纤维化、促肝细胞再生等作用；②抑制HSC活化，促使成纤维细胞生长受到抑制并增加其凋亡；③活化卵圆细胞促进肝细胞再生；④调节基质金属蛋白酶及其抑制剂，而降解胞外基质，抑制纤维化的形成。
3总结与展望
总之，MSCs被越来越多的实验证明可以有效缓解肝纤维化进展，在临床应用领域具有广阔前景。然而，目前研究中涉及MSCs治疗肝纤维化的机制研究甚少，对于MSCs的一些具体作用机制仍尚存争议和疑问，这显示出HF发病机制的复杂性，也体现了MSCs移植后在宿主体内是通过多种途径发挥的抗纤维化的复杂机制。因此，MSCs治疗距离临床应用还有一段距离，仍需对其机制做出更多、更深入的研究。
参考文献
[1]王豪勋，马军，段芳龄，程香普，梅雪，唐芙爱，郑鹏远，薛乐勋.骨髓间充质干细胞治疗肝硬化的动物实验研究.胃肠病学和肝病学杂志.2006；15：365-368；
[2]Terai S，Sakaid I，Yamamoto N，Omori K，Watanabe T，Ohata S，Katada T，Miyamoto K，Shinoda K，Nishina H，Okita K.An in vivo model for monitoring trans-differentination of bone marrow cells into functional hepatocytes.J Biochem 2003
[3]Avital I，Inderbitzin D，Aoki T，Tyan DB，Cohen AH.Isoiation，characterization，and transplantation of bone marrow-derived hepatocyte stem cells.Biochem Biophys Res Commun 2001；288：156-164
[4]Chernykh ER，Starostina NM，Paltsev AI，Leplina OY，Shevela EY，et al.Autologous bone marrow cells in the treatment of cirrhosis of the liver.Bull Exp Biol Med.2007；144：640–645
[5]胡国华，沈来根.骨髓间充质干细胞治疗肝纤维化的研究进展[J].世界华人消化杂志，2007，15（34）：600-4