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[摘要] 目的 观察EAG预激化疗作为诱导缓解方案在治疗老年急性髓系白血病患者中的疗效。方法 对应用EAG预激方案治疗的30例AML患者（≥60岁）的临床资料进行回顾性分析，包括完全缓解率、有效率、生存期以及不良反应。结果 EAG诱导缓解的有效率为70.0％（21/30），CR率为50.0％（15/30），中位无病生存期6.5个月；EAG预激化疗的主要不良反应为骨髓抑制期继发的感染、出血，调整方案后所有患者均能耐受。结论 EAG预激化疗作为诱导缓解方案适用于老年AML患者。
[关键词] 急性髓系白血病；老年；化疗；EAG预激化疗
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）02-64-02
Clinical observation of EAG regimen in remission inductive treatment for elderly patients with acute myeloid leukemia
MENG Zhaosheng LV Zhenhui
Department of Hematology,Zibo Center Hospital,Zibo 255036,China
[Abstract] Objective To observe the efficacy of EAG regimen in remission inductive treatment for elderly patients with AML. Methods The clinical features of 30 cases with AML(≥60 years old) treated with EAG regimen in remission induction were retrospectively analyzed,including the CR rate,efficiency rate,surial as well as their toxicities. Results In 30 elderly patients with AML treated with EAG regimen,the efficiency rate was 70.0%(21/30),CR rate was 50.0%(15/30),the median disease-free surial was 6.5 months.The main toxicity of EA-G regimen was infections and bleeding secondary to hematopoiesis suppression after chemotherapy. All patients were well tolerated to adjusted regimen.Conclusion The EA-G regimen is much effective in remission induction for elderly patients with AML.
[Key words] Acute myeloid leukemia; The older drug therapy;EAG regimen
急性髓细胞白血病（AML）患患者数逐年上升，伴随人口老龄化，老年AML患者比例逐年增高。老年患者因其白血病的病理特征，生理特点与非老年人群不同，导致其治疗反应差，缓解率低，预后差，对常规剂量化疗耐受差，治疗相关死亡率高。预激方案采用低剂量化疗联合粒细胞集落刺激因子，在治疗老年AML中获得较满意的疗效，且毒副作用小，患者多能耐受，HAG/AAG预激方案疗效已获肯定，但仍有部分患者效果欠佳，尤其合并有心脏疾病患者，蒽环类药物应用风险较大，依托泊苷对心肌毒性相对较小，笔者应用EAG方案治疗老年AML患者，现将临床观察结果回顾分析，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2007年3月～2011年3月于笔者所在医院血液科住院治疗的30例老年初诊AML患者，年龄60～79岁，中位年龄68岁，男16例，女14例，所有患者均经骨髓形态学、免疫学及细胞遗传学检查确诊，其中M1 4例，M2 8例，M4 8例，M5 10例，其中有MDS病史6例，30例患者外周血象均三系减低，均有冠心病史或心电图有心律失常、心肌缺血表现。
1.2 治疗方法
EAG预激方案：依托泊苷（VP-16）25 mg/m2，口服，1次/d，
第l天至第14天；阿糖胞苷（Ara-C）7.5 mg/m2，皮下注射，12 h 1次，第1天至第14天；G-CSF 300 µg/m2，皮下注射，1次/d，第0天至第14天：如外周血白细胞计数＞20×109/L时停用G-CSF，继续化疗，待白细胞计数低于20×109/L时恢复使用G-CSF。诱导化疗结束2～3周行骨髓检查。如1个疗程骨髓未达完全缓解（CR），髓内原始细胞比例较化疗前明显下降（＞50%），则进行第2疗程化疗，方案同第1疗程，如2个疗程未缓解，为治疗无效。其中9例患者因并发严重感染、出血，缩短EAG方案疗程程为7～12 d。
患者住普通消毒隔离病房，常规漱口、坐浴，静脉使用止吐药。骨髓抑制期，如Hb＜80 g/L，PLT＜20×109/L，予成分输血支持治疗。定期监测血常规、肝、肾功能、血糖及心电图等；患者出现感染症状时，结合经验和药物敏感试验给予有效抗感染治疗。
1.3 评价标准
按文献[1]标准判定完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和未缓解（NR），CR+PR计为有效。治疗相关不良反应依据WHO诊断标准。
2 结果
2.1 疗效评价结果
30例接受EAG预激方案诱导化疗的老年AML患者中，2个疗程达到CR的15例（50.0％），其中MDS转化AML患者1例；PR 6例，总有效率为70.0％（21/30）。
2.2 毒副作用
主要表现为乏力，胃肠道反应轻微，主要为恶心、纳差、便秘，非血液学毒性比较轻，其中5例出现口腔黏膜溃疡，7例出现Ⅰ度肝损害，无明显心脏及肾脏、神经毒性。血液学毒性主要为血红蛋白均不同程度减少，伴有粒细胞缺乏、血小板减少，经抗感染，细胞因子及成分输血支持治疗后均恢复较好。
2.3 随访结果
随访期为1～36个月，CR的15例中，5例经过心电图、心脏彩超等检查评估后应用常规化疗（HA、MA、TA、EA等），交替应用预激方案（HAG/AAG/EAG）巩固维持持续CR，5例复发仍在治疗，5例复发死亡。中位无病生存期为6.5个月（2～36个月）。
3 讨论
AML占新诊断急性白血病的70％，新诊断的AML患者约35％≥75岁，50岁以后比例明显升高，诊断时中位年龄63～67岁，老年患者（≥60岁）所占比例较高，而老年患者各器官功能减退，对常规化疗耐受力较差，早期病死率可达25％[2]。一些内在生物学特性如MDS转化而来、存在不良预后的染色体异常等，也导致老年性AML缓解率低，治疗不满意。1995年日本学者Yamada等[3]首次报道应用预激方案（CAG方案）治疗复发、难治和继发性白血病患者，CR率达83％，3例＞60岁的AML患者取得CR，而且化疗并发症少，治疗相关死亡率明显降低。90年代我国学者开始应用AAG/HAG等预激化疗方案治疗老年AML，均取得较高的缓解率，毒副作用较小，血象恢复较快，并发症少。王剑利等[4]应用HAG方案治疗21例老年AML，有效率效率为66.7％，CR率为47.6％。吴小津等[5]应用AAG方案治疗15例老年AML，总有效率为93.33%，CR率为86.67%。预激方案采用低剂量化疗药物，同时应用G-CSF支持，不良反应比常规化疗反应轻，有效率、CR率与常规化疗相近，毒副反应明显减低，早期死亡率明显下降，患者多能耐受，尤其适用于骨髓低增生或老年性白血病患者。Saito等[6]认为预激方案治疗有效的可能机制有以下几个方面：（1）G-CSF使G0期白血病细胞进入细胞增殖周期，而加强Ara-C介导的对AML细胞及AML祖细胞（即CFU-AML）的细胞毒作用。（2）低剂量Ara-C、ACR、G-CSF同时存在可抑制CFU-AML的自我更新，从而诱导AML细胞的分化。（3）AML细胞可以通过与基质细胞的黏附而逃避内源性凋亡，被G-CSF动员后可能失去了这种内源性保护而被小剂量化疗药物诱导凋亡。（4）G-CSF的受体高表达与AML的幼稚细胞上，G-CSF的存在可增强化疗药物对CFU-AML的杀伤。老年患者多合并冠心病、心律失常等心脏疾患，HHT及ACR均有较明显的心肌毒性，在一定程度上限制了该类药物的应用，而依托泊苷（VP-16）心肌毒性较小。应用VP-16联合Ara-C、G-CSF的EAG预激化疗作为诱导缓解方案治疗老年AML，有效率为70.0％（21/30），CR率为50.0％，且所有患者安全耐受，未发生治疗相关死亡，该预激方案缓解率与AAG/HAG等方案相近，因而对老年有明确心脏病变的AML患者安全有效。但中位无病生存期6.5个月仍然不理想，预激方案化疗后不降低WTI基因的表达，因而不能用于长期巩固治疗[7]，最佳的药物化疗剂量和化疗疗程值得进一步摸索。
[参考文献]
[1] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007：106-113.
[2] Stone RM.The difficult problem of acute myeloid leukemia in the older adult[J].CA Cancer J Clin，2002，52（6）：363-371.
[3] Yamada K，Furusawa S，Saito K，el a1.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclacubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukemia，1999，9（1）：10-14.
[4] 王剑利，何爱丽，张王刚，等.HAG预激化疗作为诱导缓解方案治疗老年人急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的临床观察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（3）：151-153.
[5] 吴小津，吴德沛，孙爱宁，等.预激方案诱导治疗老年性急性髓系白血病的疗效观察[J].中华内科杂志，2004，43（12）：936-937.
[6] Saito K，Nakamura Y，Aoyagi M，et al.Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor（CAG regimen） for previously treated patients with relapsed or primary resistant acute myelogenous leukemia（AML） and refractory anemia with excess blasts in transformation[J].Int J Hematol，2000，7（3）：238-244.
[7] Nakamura Y，Arai Y，Gunji H，et a1.WT1 gene expression in patients with acute myefogenous leukemia or high risk myelodysplastic syndrome successfully treated with CAG regimen[J].Rinsho Ketsueki，2002，43（10）：960-962.
（收稿日期：2011-12-14）
[关键词] 急性髓系白血病；老年；化疗；EAG预激化疗
[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）02-64-02
Clinical observation of EAG regimen in remission inductive treatment for elderly patients with acute myeloid leukemia
MENG Zhaosheng LV Zhenhui
Department of Hematology,Zibo Center Hospital,Zibo 255036,China
[Abstract] Objective To observe the efficacy of EAG regimen in remission inductive treatment for elderly patients with AML. Methods The clinical features of 30 cases with AML(≥60 years old) treated with EAG regimen in remission induction were retrospectively analyzed,including the CR rate,efficiency rate,surial as well as their toxicities. Results In 30 elderly patients with AML treated with EAG regimen,the efficiency rate was 70.0%(21/30),CR rate was 50.0%(15/30),the median disease-free surial was 6.5 months.The main toxicity of EA-G regimen was infections and bleeding secondary to hematopoiesis suppression after chemotherapy. All patients were well tolerated to adjusted regimen.Conclusion The EA-G regimen is much effective in remission induction for elderly patients with AML.
[Key words] Acute myeloid leukemia; The older drug therapy;EAG regimen
急性髓细胞白血病（AML）患患者数逐年上升，伴随人口老龄化，老年AML患者比例逐年增高。老年患者因其白血病的病理特征，生理特点与非老年人群不同，导致其治疗反应差，缓解率低，预后差，对常规剂量化疗耐受差，治疗相关死亡率高。预激方案采用低剂量化疗联合粒细胞集落刺激因子，在治疗老年AML中获得较满意的疗效，且毒副作用小，患者多能耐受，HAG/AAG预激方案疗效已获肯定，但仍有部分患者效果欠佳，尤其合并有心脏疾病患者，蒽环类药物应用风险较大，依托泊苷对心肌毒性相对较小，笔者应用EAG方案治疗老年AML患者，现将临床观察结果回顾分析，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2007年3月～2011年3月于笔者所在医院血液科住院治疗的30例老年初诊AML患者，年龄60～79岁，中位年龄68岁，男16例，女14例，所有患者均经骨髓形态学、免疫学及细胞遗传学检查确诊，其中M1 4例，M2 8例，M4 8例，M5 10例，其中有MDS病史6例，30例患者外周血象均三系减低，均有冠心病史或心电图有心律失常、心肌缺血表现。
1.2 治疗方法
EAG预激方案：依托泊苷（VP-16）25 mg/m2，口服，1次/d，
第l天至第14天；阿糖胞苷（Ara-C）7.5 mg/m2，皮下注射，12 h 1次，第1天至第14天；G-CSF 300 µg/m2，皮下注射，1次/d，第0天至第14天：如外周血白细胞计数＞20×109/L时停用G-CSF，继续化疗，待白细胞计数低于20×109/L时恢复使用G-CSF。诱导化疗结束2～3周行骨髓检查。如1个疗程骨髓未达完全缓解（CR），髓内原始细胞比例较化疗前明显下降（＞50%），则进行第2疗程化疗，方案同第1疗程，如2个疗程未缓解，为治疗无效。其中9例患者因并发严重感染、出血，缩短EAG方案疗程程为7～12 d。
患者住普通消毒隔离病房，常规漱口、坐浴，静脉使用止吐药。骨髓抑制期，如Hb＜80 g/L，PLT＜20×109/L，予成分输血支持治疗。定期监测血常规、肝、肾功能、血糖及心电图等；患者出现感染症状时，结合经验和药物敏感试验给予有效抗感染治疗。
1.3 评价标准
按文献[1]标准判定完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和未缓解（NR），CR+PR计为有效。治疗相关不良反应依据WHO诊断标准。
2 结果
2.1 疗效评价结果
30例接受EAG预激方案诱导化疗的老年AML患者中，2个疗程达到CR的15例（50.0％），其中MDS转化AML患者1例；PR 6例，总有效率为70.0％（21/30）。
2.2 毒副作用
主要表现为乏力，胃肠道反应轻微，主要为恶心、纳差、便秘，非血液学毒性比较轻，其中5例出现口腔黏膜溃疡，7例出现Ⅰ度肝损害，无明显心脏及肾脏、神经毒性。血液学毒性主要为血红蛋白均不同程度减少，伴有粒细胞缺乏、血小板减少，经抗感染，细胞因子及成分输血支持治疗后均恢复较好。
2.3 随访结果
随访期为1～36个月，CR的15例中，5例经过心电图、心脏彩超等检查评估后应用常规化疗（HA、MA、TA、EA等），交替应用预激方案（HAG/AAG/EAG）巩固维持持续CR，5例复发仍在治疗，5例复发死亡。中位无病生存期为6.5个月（2～36个月）。
3 讨论
AML占新诊断急性白血病的70％，新诊断的AML患者约35％≥75岁，50岁以后比例明显升高，诊断时中位年龄63～67岁，老年患者（≥60岁）所占比例较高，而老年患者各器官功能减退，对常规化疗耐受力较差，早期病死率可达25％[2]。一些内在生物学特性如MDS转化而来、存在不良预后的染色体异常等，也导致老年性AML缓解率低，治疗不满意。1995年日本学者Yamada等[3]首次报道应用预激方案（CAG方案）治疗复发、难治和继发性白血病患者，CR率达83％，3例＞60岁的AML患者取得CR，而且化疗并发症少，治疗相关死亡率明显降低。90年代我国学者开始应用AAG/HAG等预激化疗方案治疗老年AML，均取得较高的缓解率，毒副作用较小，血象恢复较快，并发症少。王剑利等[4]应用HAG方案治疗21例老年AML，有效率效率为66.7％，CR率为47.6％。吴小津等[5]应用AAG方案治疗15例老年AML，总有效率为93.33%，CR率为86.67%。预激方案采用低剂量化疗药物，同时应用G-CSF支持，不良反应比常规化疗反应轻，有效率、CR率与常规化疗相近，毒副反应明显减低，早期死亡率明显下降，患者多能耐受，尤其适用于骨髓低增生或老年性白血病患者。Saito等[6]认为预激方案治疗有效的可能机制有以下几个方面：（1）G-CSF使G0期白血病细胞进入细胞增殖周期，而加强Ara-C介导的对AML细胞及AML祖细胞（即CFU-AML）的细胞毒作用。（2）低剂量Ara-C、ACR、G-CSF同时存在可抑制CFU-AML的自我更新，从而诱导AML细胞的分化。（3）AML细胞可以通过与基质细胞的黏附而逃避内源性凋亡，被G-CSF动员后可能失去了这种内源性保护而被小剂量化疗药物诱导凋亡。（4）G-CSF的受体高表达与AML的幼稚细胞上，G-CSF的存在可增强化疗药物对CFU-AML的杀伤。老年患者多合并冠心病、心律失常等心脏疾患，HHT及ACR均有较明显的心肌毒性，在一定程度上限制了该类药物的应用，而依托泊苷（VP-16）心肌毒性较小。应用VP-16联合Ara-C、G-CSF的EAG预激化疗作为诱导缓解方案治疗老年AML，有效率为70.0％（21/30），CR率为50.0％，且所有患者安全耐受，未发生治疗相关死亡，该预激方案缓解率与AAG/HAG等方案相近，因而对老年有明确心脏病变的AML患者安全有效。但中位无病生存期6.5个月仍然不理想，预激方案化疗后不降低WTI基因的表达，因而不能用于长期巩固治疗[7]，最佳的药物化疗剂量和化疗疗程值得进一步摸索。
[参考文献]
[1] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007：106-113.
[2] Stone RM.The difficult problem of acute myeloid leukemia in the older adult[J].CA Cancer J Clin，2002，52（6）：363-371.
[3] Yamada K，Furusawa S，Saito K，el a1.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclacubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukemia，1999，9（1）：10-14.
[4] 王剑利，何爱丽，张王刚，等.HAG预激化疗作为诱导缓解方案治疗老年人急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的临床观察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（3）：151-153.
[5] 吴小津，吴德沛，孙爱宁，等.预激方案诱导治疗老年性急性髓系白血病的疗效观察[J].中华内科杂志，2004，43（12）：936-937.
[6] Saito K，Nakamura Y，Aoyagi M，et al.Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor（CAG regimen） for previously treated patients with relapsed or primary resistant acute myelogenous leukemia（AML） and refractory anemia with excess blasts in transformation[J].Int J Hematol，2000，7（3）：238-244.
[7] Nakamura Y，Arai Y，Gunji H，et a1.WT1 gene expression in patients with acute myefogenous leukemia or high risk myelodysplastic syndrome successfully treated with CAG regimen[J].Rinsho Ketsueki，2002，43（10）：960-962.
（收稿日期：2011-12-14）