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[关键词] DPP_Ⅳ抑制剂;胰升糖素样肽_1;葡萄糖促胰岛素多肽; 2型糖尿病
中图分类号:R587.1 文献标 识码:A 文章编号:1009_816X(2010)04_0300_0 4
DOI:10.3969/j.issn.1009_816X.2010.04.22
目前,传统的降糖药物虽可控制血糖和减缓靶器官的损伤,但迄今在全球范围内仍没有良好 保护 β细胞功能,缓解口服降糖药继发失效的药物。同时传统口服降糖药的安全性仍是值得关注 的问题。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果指出无论采取何种治疗手段,糖尿病患者胰岛 β细胞功能均进行性丧失。因此,需要一种更有效的治疗方法来改善血糖控制和保护胰岛β 细胞功能。DPP_Ⅳ抑制剂作为一种有效治疗2型糖尿病的新策略,正受到人们的广泛关注。 它主要通过延缓胰升糖素样肽1(GLP_1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)的降解,促进胰 岛素分泌,减少胰高糖素分泌。本文主要对本类药物的作用机制,临床研究和安全 性研究作一详尽的综述。
1 作用机制
DPP_IV是一种跨膜丝氨酸蛋白酶,由766个氨基酸组成。该酶广泛分布于人体多种组织、器 官中,例如:肾脏、肠道、肝脏、脾脏、胎盘、前列腺、淋巴细胞及内皮细胞。DPP_IV能特 异性裂解肽链N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。研究显示:肠促胰岛素GLP_1及GIP在该 位置含有丙氨酸,因而很容易被DPP_IV所降解而丧失生理活性。DPP_IV抑制剂能够通过抑制 DPP_IV的活性,延缓GLP_1和GIP的降解,从而发挥其在糖尿病治疗中的作用。
GIP是由十二指肠和空肠K细胞分泌的一种42个氨基酸的多肽。GIP可通过与胰岛β细胞的相 应受体结合,促进胰岛素的分泌。研究发现,2型糖尿病患者体内GIP处于正常水平,但其促 胰岛素分泌的作用显著降低。目前,对于产生这种抵抗作用的机制尚不清楚,有可能与GIP 受体缺陷,快速脱敏作用及表达下降有关。GIP还可调节脂肪细胞中的脂肪代谢,包括刺激 脂蛋白酯酶活性,脂肪酸合成及合并[1]。此外,对胰岛β细胞株的研究还发现,G IP可以促进β细胞增生和存活[2]。
GLP_1是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素,食物消化时可促进该激素释放入循环。GLP_1可 作用于胰岛β细胞上的GLP_1受体引起促胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用。 当细胞外液葡萄糖浓度增加时,葡萄糖通过β细胞上的葡萄糖转运蛋白2进入细胞内,在线 粒体内发生糖酵解使ATP含量增加,进而ATP与ATP敏感性K通道结合,导致该通道关闭,细胞 膜去极化,从而引起Ca2+通道开放,Ca2+内流,刺激胰岛素囊泡的胞吐作用 。而GLP_1通过与其受体结合,激活与受体偶联的G蛋白,进一步使腺苷酸环化酶活化,诱导 β细胞内第2 信使cAMP生成增加,激活cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA),引起内质网内的Ca2+释放,从 而加强了葡萄糖依赖性的胰岛素释放。除此之外,GLP_1的生物作用还包括:(1)抑制胰高 血糖素的分泌,减少肝糖的释放;(2)抑制食欲,增加饱腹感;(3)抑制胃肠道蠕动,特别是 抑制胃排空;(4)诱导前胰岛素基因的转录,促进胰岛素的生物合成;(5)刺激胰岛细胞增生 ,抑制其凋亡。
2 临床研究
目前,已有不少DPP_IV抑制剂类药物进入临床应用,详见表1。而且多种临床前研究资料已 经表明它们能通过抑制肠促胰岛素的降解而达到增加胰岛素分泌及改善血糖控制的作用。 下面以上市的三种DPP_IV抑制剂Sitagliptin,Vildagiptin和Saxagliptin为例,说明DP P_IV抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用。
2.1 单药治疗
2.1.1 与安慰剂比较: 为了评价sitagliptin100mg和200mg单药治疗有效性和安全性,Aschner等[4]将741 例2型糖尿病人(基线HbA1c 8.0%)随机分为安慰剂(253例),sitagliptin100mg qd(238 例 ),sitagliptin200mg qd(250例)3个组。经过24周治疗后,与安慰剂组相比,100mg和20 0mg组的HbA1c水平分别降低了0.79%和0.94%,空腹血糖(FBG)及餐后血糖(PPG) 也 较安慰剂组明显下降。此外,研究者还通过对胰岛素原和胰岛素比值及β细胞功能指数进行 评价,表明sitagliptin能改善患者胰岛β细胞功能。另有一项为期18周的多中心安慰剂对 照研究,入组的512例2型糖尿病患者,并按1∶2∶2的比例分为安慰剂、sitagliptin 100m g qd和200mg qd 3个组。18周后,与安慰剂相比,sitagliptin 100mg qd和200mg qd组的Hb A1c水平分别降低了0.60%和0.48%;其中HbA1c基线>9%的患者的HbA1c降幅程度 明显 大于HbA1c基线<8%的患者。而低血糖及胃肠道的不良反应与安慰剂相比无显著性差异, 且sitagliptin不会引起体重增加[5]。Mohan等[6]开展了一项为期18周的 随机双盲的试验。530例通过饮 食和锻炼血糖控制不佳的2型糖尿病患者(平均HbA1c基数为8.7%)随机分为2组,即安慰 剂组和sitagliptin 100mg qd组。研究结果显示:与安慰剂比较,sitagliptin组的HbA 1c水平,FBG及PPG均显著降低,幅度分别为1.0%,1.7mmol/L和3.1mmol/L。
一项为期52周的研究中,306名轻度血糖增高的2型糖尿病患者(HbA1c为6.2%～7.5%) 被随机分为vildagliptin(50mg qd)组及安慰剂组。结果显示:vildagliptin组能显著 降低HbA1c,FBG及PPG水平(经安慰剂校正后为0.3%,0.5mmol/L,0.9mmol/L),改善 胰岛β细胞功能,且无低血糖及体重增加等不良反应[7]。Rosenstock等[8 ]在179例糖耐量受损(IGT)患者中进行了一项随机,双盲,平行对照研究,观察期为12 周。入组患者被随机分为两组:vildagliptin(50mg qd)及安慰剂组。12周后,研究结 果显示:vildagliptin能增 加肠促胰岛素水平,保护胰岛细胞功能及能减少餐后血糖波动,且整个试验过程中未发现有 低血糖及体重增加等不良反应。
为评价saxagliptin单药治疗的有效性及安全性,Rosenstock等[9]将患者分成高剂 量和低剂 量两组。其中低剂量组的388名患者随机以1:1:1:1:1:1的比例分为saxagliptin 2.5mg,5 mg,10mg,20mg,40mg qd和安慰剂六组。12周后,saxagliptin组能使经安慰剂校正 后的HbA1c水平降低0.45%～0.63%。另外高剂量组的85名患者也以1:1的比例随机分为saxa gliptin 100mg qd及安慰剂两组,经过6周的观察研究,saxagliptin 100mg qd能使经安慰 剂校正后的HbA1c水平降低0.73%。此外,Rosenstock等[10]还进行另一项为期24 周的多中心、 平行、随机、双盲、安慰剂对照的研究。基线HbA1c水平≥7%且≤10%的患者被纳入主要治 疗 队列(MTC),并随机分为saxagliptin 2.5mg、5mg、10mg qd和安慰剂四组;HbA1c水平> 10%且≤12%者进入开放标签队列(OLC),服用saxagliptin剂量为10mg qd。研究结果显示: 在MTC中,与安慰剂相比,HbA1c,FPG,餐后葡萄糖曲线下面积(PPG_AUC)均明显降低,且 各 治疗组的不良事件发生率均与安慰剂组相似。此外,OLC的各项血糖指标也较基线显著降低 。整个试验过程中,两治疗队列未发现有低血糖事件发生,同时saxagliptin的治疗也没有 引起体重增加。
迄今为止,安慰剂对照研究已表明,DPP_Ⅳ抑制剂单药治疗2型糖尿病患者,效果确切,HbA 1c的降低呈剂量依赖性。在多项为期≥12周的临床研究显示:DPP_Ⅳ抑制剂能有效降低Hb A1 c水平,幅度约为0.65%～1.1%(HbA1c基线水平越高其降幅程度越大),而且DPP_Ⅳ抑制 剂对HbA1c的这种作用至少能维持1年[11]。
2.1.2 与其他降糖药比较: 一项为期24周的双盲、随机、主动控制的平行对照的多中心临床研究中,将335名老年2型糖 尿病患者(年龄≥65岁)分为vitagliptin(100mg qd)及二甲双胍(500mg qd逐步增加 剂量至1500mg qd)两组。研究结果显示:两组降低HbA1c的幅度相当(vitagliptin 0.6 4 % vs 二甲双胍0.75%),但与二甲双胍组相比较,vitagliptin组低血糖发生率低,胃肠道 副作用小且无明显的体重增加[12]。另外一项为期24周的研究是在2型糖尿病患者 中比较vildagliptin 100mg/d(519例)和罗格列酮8mg/d(267例)的疗效和安全性。两组患者 基线Hb A1c的基线水平均为8.7%。结果显示,vildagliptin组HbA1c与基线相比的降低幅度为 (1.1±0.1)%,与罗格列酮组降幅相当;此外,vildagliptin组与罗格列酮组的不良反应 发生 率分别为61.4%与64.0%,其中前者的水肿发生率明显低于后者(4.1% vs 2.1%)[1 3]。
2.2 联合治疗
2.2.1 与二甲双胍联合: 为评估sitagliptin与二甲双胍联用对中度糖尿病患者的安全性及有效性,Raz等[14 ]一共 观察了190名2型糖尿病患者,在单独使用至少为期6周的二甲双胍时(每日剂量稳定在1500 mg～2550mg),HbA1c保持在≥8%但≤11%的水平之间。共随机分为sitagliptin 100mgqd+二甲双胍及安慰剂+二甲双胍两组,观察为30周。18周后,与安慰剂组相比,sitaglip tin 100mg qd+二甲双胍组的HbA1c,FBG及PPG分别降低了1.0%,1.8mmol/L和3.8mmol /L。30周后,sitagliptin 100mg+二甲双胍组能使扣除安慰剂效应后HbA1c水平,FBG分 别下降1.0%和1.4mmol/L。 为比较vildagliptin与二甲双胍联合治疗的安全性及有效性,Bosi等[15]将1179名 初次接受 药物治疗的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5～11%)随机分成vildagliptin 50mg bid单药组 、二甲双胍1000mg bid单药组、vildagliptin 50mg+二甲双胍1000mg bid组和vildaglipti n 50mg+二甲双胍500mg bid组。治疗24周后,相对于单药治疗组,联合用药低剂量组和 联合用药高剂量组均能显著降低FBG和HbA1c水平,且低血糖发生率低,表现出良好的耐受 性。此外,联合用药低剂量组胃肠道不良反应发生率明显低于二甲双胍单药组(19.7% vs25.0%)。
一项为期24周的临床研究考察了saxagliptin与二甲双胍联合治疗2型糖尿病的效果,入选的 1306名初次用药的2型糖尿病患者,被随机分为saxagliptin 5mg qd+二甲双胍,saxaglipt in 10mg qd+二甲双胍,saxagliptin 10mg qd+安慰剂及二甲双胍+安慰剂四组。其中,在 前5周的时间内,各组中的二甲双胍剂量由初始的500mg qd 逐渐到最大剂量2000mg qd。24 周后,与单药治疗相比,联合治疗的HbA1c,FBG及PPG_AUC均显著降低。此外,在saxaglip tin 5mg qd+二甲双胍及saxagliptin 10mg qd+二甲双胍这两组联合治疗中,HbA1c低于7% 的患者分别为60.3%和59.7%[16]。
2.2.2 其它降糖药分别联合二甲双胍: 一项为期52周的研究比较sitagliptin 100mg qd与格列吡嗪5mg qd(逐步增加剂量至20m g qd)联合二甲双胍的疗效和安全性。52周后,两组HbA1c水平降低幅度相当,均为0.67% (基 线水平为7.5%),但与格列美脲+二甲双胍组相比较,vildagliptin+二甲双胍组低血糖发生 率低且无明显的体重增加[17]。另一项为期52周的比较vildagliptin 50mg bid或 格列美脲 2mg qd(最大剂量6mg/d)分别联合二甲双胍(平均剂量1898mg/d;平均用药时间36个月 )的疗效和安全性的试验。共入组2789例患者,平均HbA1c为7.3%。经过52周的联合治 疗后,两组HbA1c水平达到小于7.0%的比率相当(vildagliptin组54.1% vs格列美脲组 55.5%),FBG降低幅度也无显著性差异[18]。Scott等[19]比较sitaglip tin 100mg qd与罗格列酮8mg qd联合二甲双胍的有效性及安全性,273名单用二甲双胍血糖 控制不理想的糖尿病患者(平均HbA1c 7.7%)治疗18周后,sitagliptin及罗格列酮两组 HbA1c水平下降幅度无显著性差异,分别为0.73%和0.79%。由此可见,相对于磺酰脲类 药物或噻唑烷二酮类药物联合二甲双胍,DPP_IV抑制剂联合二甲双胍也能够有效改善血糖控 制,且低血糖,体重增加等副作用发生率低。
2.2.3 与磺酰脲类药物联合: 在546例2型糖尿病患者中进行了一项vildagliptin 50mg bid与格列齐特(最大剂量为320mg /d)的比较研究,观察时间为2年。结果显示:vildagliptin组与格列齐特组的HbA1c 水平下降幅度分别为0.5%和0.6%,低血糖发生率为0.7%和1.7%[20]。Garber等 [22]进行了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究。515例2型糖尿病患者( 平均HbA1c 8.5%)随机分为三组,即:vildagliptin 50mg qd,vildagliptin 50mg bid 及安慰剂分别联合格列美脲(4mg qd)。24周后,vildagliptin 50mg qd及50mg bid都能 显著降低HbA1c水平,幅度分别为0.6%和0.76%。但是vildagliptin 50mg qd较vildagli ptin 50mg bid的低血糖发生率低。因此,对于老年患者来说,vildagliptin 50mg qd可能 比vildagliptin 50mg bid更具有优越性及安全性[21]。
2.2.4 与噻唑烷二酮类药物联合: 一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究中,评价了saxagliptin联合噻唑烷 二酮类药物(TZD)的有效性和耐受性。入选病例为565例单用TZD不能良好控制血糖者(HbA 1c为7.0%～10.5%),以1:1:1比例随机分组,在继续服用稳定剂量TZD(匹格列酮30mg/ d或45mg/d,或罗格列酮4mg/d或8mg/d)的同时,分别加服saxagliptin 2.5mg或5mgqd,或 安慰剂。连续24周后,与安慰剂组比,saxagliptin 2.5mg及5mg qd组的HbA1c水平分别降 低 了0.66%和0.94%,FBG分别降低了0.8mmol/L和1mmol/L。且saxagliptin组与安慰剂组之 间的低血糖发生率无显著性差异[22]。
2.2.5 与胰岛素联合: Fonseca等[23]进行了一项为期24周的多中心、随机、双盲,安慰剂对照研究。在2 96例使用胰岛素进行治疗的2型糖尿病患者(HbA1c为7.0%～10.5%)中分别联合vildaglipti n 50mg bid (144例)或安慰剂(152例)。结果显示,vildagliptin组与安慰剂组分别使HbA1c水平降低0 . 5%和0.2%。此外,相对与安慰剂组,vildagliptin组的低血糖发生率及严重程度显著降低 。
由此可见,与二甲双胍、磺酰脲类药物及噻唑烷二酮类药物联合,DPP_IV抑制剂能有效降低 HbA1c水平,约为0.5%～1.0%;头对头研究显示:DPP_IV抑制剂联合二甲双胍的降糖效果 与磺酰脲类药物或噻唑烷二酮类药物联合二甲双胍相当。此外,DPP_IV抑制剂与胰岛素联合 能有效改善血糖控制。
3 安全性和耐受性
多种临床研究资料表明,sitagliptin,vildagliptin及saxagliptin作为高选择性DPP_Ⅳ抑 制剂,无论单独还是与其它药物联合用于治疗2型糖尿病都显示出良好的安全性及耐受性。1 )由于肠促胰岛素激素促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖性的。因此,该类药物低血糖发 生率低。2)与GLP_1类似物不同,DPP_Ⅳ抑制剂无明显的胃肠道副作用,但偶尔会引起上呼 吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎、头晕、泌尿道感染等轻微的不良反应。3)DPP_Ⅳ抑制剂不会引 起体重增加,在较长时间的临床试验中,甚至可以减轻体重。4)DPP_Ⅳ为一种多效的酶 ,DPP_Ⅳ抑制剂不仅能稳定GLP_1,GIP,而且能延长神经肽Y、P物质及化学增活素等激素的 作用,因而可能引起如神经源性炎症,升高血压,免疫反应等潜在不良反应。但到目前为止 ,动物试验及临床研究未发现此类不良反应。5)DPP_IV抑制剂在抑制DPP_IV的同时,也可抑 制其他丝氨酸蛋白酶类,如成纤维细胞活化蛋白、DPP8、DPP9和DPP_II等,其中DPP8和DPP 9被抑制后会出现如血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等毒性反应,而选择性的DPP _Ⅳ抑制剂一般不会产生上述反应[24]。6)药理学资料显示DPP_IV抑制剂有可能增 加肿瘤、肌肉及神经障碍的发生率。但这还需要更长时间的临床观察研究。
DPP_Ⅳ抑制剂作为全新的一类口服降糖药物,在糖尿病治疗方面显示出了新的应用前景。 从目前已有的临床资料来看,该类药物能有效地降低HbA1c水平且具有良好的安全性及耐受 性。DPP_IV抑制剂的不良反应及与其他降糖药之间的相互作用尚需更长时间的临床观察。我 们也期待随着高选择性DPP_Ⅳ抑制剂的研制成功,能有更多DPP_IV抑制剂类抗糖尿病药上市 ,从而为糖尿病患者的治疗带来希望和福音。
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目前,传统的降糖药物虽可控制血糖和减缓靶器官的损伤,但迄今在全球范围内仍没有良好 保护 β细胞功能,缓解口服降糖药继发失效的药物。同时传统口服降糖药的安全性仍是值得关注 的问题。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果指出无论采取何种治疗手段,糖尿病患者胰岛 β细胞功能均进行性丧失。因此,需要一种更有效的治疗方法来改善血糖控制和保护胰岛β 细胞功能。DPP_Ⅳ抑制剂作为一种有效治疗2型糖尿病的新策略,正受到人们的广泛关注。 它主要通过延缓胰升糖素样肽1(GLP_1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)的降解,促进胰 岛素分泌,减少胰高糖素分泌。本文主要对本类药物的作用机制,临床研究和安全 性研究作一详尽的综述。
1 作用机制
DPP_IV是一种跨膜丝氨酸蛋白酶,由766个氨基酸组成。该酶广泛分布于人体多种组织、器 官中,例如:肾脏、肠道、肝脏、脾脏、胎盘、前列腺、淋巴细胞及内皮细胞。DPP_IV能特 异性裂解肽链N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。研究显示:肠促胰岛素GLP_1及GIP在该 位置含有丙氨酸,因而很容易被DPP_IV所降解而丧失生理活性。DPP_IV抑制剂能够通过抑制 DPP_IV的活性,延缓GLP_1和GIP的降解,从而发挥其在糖尿病治疗中的作用。
GIP是由十二指肠和空肠K细胞分泌的一种42个氨基酸的多肽。GIP可通过与胰岛β细胞的相 应受体结合,促进胰岛素的分泌。研究发现,2型糖尿病患者体内GIP处于正常水平,但其促 胰岛素分泌的作用显著降低。目前,对于产生这种抵抗作用的机制尚不清楚,有可能与GIP 受体缺陷,快速脱敏作用及表达下降有关。GIP还可调节脂肪细胞中的脂肪代谢,包括刺激 脂蛋白酯酶活性,脂肪酸合成及合并[1]。此外,对胰岛β细胞株的研究还发现,G IP可以促进β细胞增生和存活[2]。
GLP_1是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素,食物消化时可促进该激素释放入循环。GLP_1可 作用于胰岛β细胞上的GLP_1受体引起促胰岛素分泌,发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用。 当细胞外液葡萄糖浓度增加时,葡萄糖通过β细胞上的葡萄糖转运蛋白2进入细胞内,在线 粒体内发生糖酵解使ATP含量增加,进而ATP与ATP敏感性K通道结合,导致该通道关闭,细胞 膜去极化,从而引起Ca2+通道开放,Ca2+内流,刺激胰岛素囊泡的胞吐作用 。而GLP_1通过与其受体结合,激活与受体偶联的G蛋白,进一步使腺苷酸环化酶活化,诱导 β细胞内第2 信使cAMP生成增加,激活cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA),引起内质网内的Ca2+释放,从 而加强了葡萄糖依赖性的胰岛素释放。除此之外,GLP_1的生物作用还包括:(1)抑制胰高 血糖素的分泌,减少肝糖的释放;(2)抑制食欲,增加饱腹感;(3)抑制胃肠道蠕动,特别是 抑制胃排空;(4)诱导前胰岛素基因的转录,促进胰岛素的生物合成;(5)刺激胰岛细胞增生 ,抑制其凋亡。
2 临床研究
目前,已有不少DPP_IV抑制剂类药物进入临床应用,详见表1。而且多种临床前研究资料已 经表明它们能通过抑制肠促胰岛素的降解而达到增加胰岛素分泌及改善血糖控制的作用。 下面以上市的三种DPP_IV抑制剂Sitagliptin,Vildagiptin和Saxagliptin为例,说明DP P_IV抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用。
2.1 单药治疗
2.1.1 与安慰剂比较: 为了评价sitagliptin100mg和200mg单药治疗有效性和安全性,Aschner等[4]将741 例2型糖尿病人(基线HbA1c 8.0%)随机分为安慰剂(253例),sitagliptin100mg qd(238 例 ),sitagliptin200mg qd(250例)3个组。经过24周治疗后,与安慰剂组相比,100mg和20 0mg组的HbA1c水平分别降低了0.79%和0.94%,空腹血糖(FBG)及餐后血糖(PPG) 也 较安慰剂组明显下降。此外,研究者还通过对胰岛素原和胰岛素比值及β细胞功能指数进行 评价,表明sitagliptin能改善患者胰岛β细胞功能。另有一项为期18周的多中心安慰剂对 照研究,入组的512例2型糖尿病患者,并按1∶2∶2的比例分为安慰剂、sitagliptin 100m g qd和200mg qd 3个组。18周后,与安慰剂相比,sitagliptin 100mg qd和200mg qd组的Hb A1c水平分别降低了0.60%和0.48%;其中HbA1c基线>9%的患者的HbA1c降幅程度 明显 大于HbA1c基线<8%的患者。而低血糖及胃肠道的不良反应与安慰剂相比无显著性差异, 且sitagliptin不会引起体重增加[5]。Mohan等[6]开展了一项为期18周的 随机双盲的试验。530例通过饮 食和锻炼血糖控制不佳的2型糖尿病患者(平均HbA1c基数为8.7%)随机分为2组,即安慰 剂组和sitagliptin 100mg qd组。研究结果显示:与安慰剂比较,sitagliptin组的HbA 1c水平,FBG及PPG均显著降低,幅度分别为1.0%,1.7mmol/L和3.1mmol/L。
一项为期52周的研究中,306名轻度血糖增高的2型糖尿病患者(HbA1c为6.2%～7.5%) 被随机分为vildagliptin(50mg qd)组及安慰剂组。结果显示:vildagliptin组能显著 降低HbA1c,FBG及PPG水平(经安慰剂校正后为0.3%,0.5mmol/L,0.9mmol/L),改善 胰岛β细胞功能,且无低血糖及体重增加等不良反应[7]。Rosenstock等[8 ]在179例糖耐量受损(IGT)患者中进行了一项随机,双盲,平行对照研究,观察期为12 周。入组患者被随机分为两组:vildagliptin(50mg qd)及安慰剂组。12周后,研究结 果显示:vildagliptin能增 加肠促胰岛素水平,保护胰岛细胞功能及能减少餐后血糖波动,且整个试验过程中未发现有 低血糖及体重增加等不良反应。
为评价saxagliptin单药治疗的有效性及安全性,Rosenstock等[9]将患者分成高剂 量和低剂 量两组。其中低剂量组的388名患者随机以1:1:1:1:1:1的比例分为saxagliptin 2.5mg,5 mg,10mg,20mg,40mg qd和安慰剂六组。12周后,saxagliptin组能使经安慰剂校正 后的HbA1c水平降低0.45%～0.63%。另外高剂量组的85名患者也以1:1的比例随机分为saxa gliptin 100mg qd及安慰剂两组,经过6周的观察研究,saxagliptin 100mg qd能使经安慰 剂校正后的HbA1c水平降低0.73%。此外,Rosenstock等[10]还进行另一项为期24 周的多中心、 平行、随机、双盲、安慰剂对照的研究。基线HbA1c水平≥7%且≤10%的患者被纳入主要治 疗 队列(MTC),并随机分为saxagliptin 2.5mg、5mg、10mg qd和安慰剂四组;HbA1c水平> 10%且≤12%者进入开放标签队列(OLC),服用saxagliptin剂量为10mg qd。研究结果显示: 在MTC中,与安慰剂相比,HbA1c,FPG,餐后葡萄糖曲线下面积(PPG_AUC)均明显降低,且 各 治疗组的不良事件发生率均与安慰剂组相似。此外,OLC的各项血糖指标也较基线显著降低 。整个试验过程中,两治疗队列未发现有低血糖事件发生,同时saxagliptin的治疗也没有 引起体重增加。
迄今为止,安慰剂对照研究已表明,DPP_Ⅳ抑制剂单药治疗2型糖尿病患者,效果确切,HbA 1c的降低呈剂量依赖性。在多项为期≥12周的临床研究显示:DPP_Ⅳ抑制剂能有效降低Hb A1 c水平,幅度约为0.65%～1.1%(HbA1c基线水平越高其降幅程度越大),而且DPP_Ⅳ抑制 剂对HbA1c的这种作用至少能维持1年[11]。
2.1.2 与其他降糖药比较: 一项为期24周的双盲、随机、主动控制的平行对照的多中心临床研究中,将335名老年2型糖 尿病患者(年龄≥65岁)分为vitagliptin(100mg qd)及二甲双胍(500mg qd逐步增加 剂量至1500mg qd)两组。研究结果显示:两组降低HbA1c的幅度相当(vitagliptin 0.6 4 % vs 二甲双胍0.75%),但与二甲双胍组相比较,vitagliptin组低血糖发生率低,胃肠道 副作用小且无明显的体重增加[12]。另外一项为期24周的研究是在2型糖尿病患者 中比较vildagliptin 100mg/d(519例)和罗格列酮8mg/d(267例)的疗效和安全性。两组患者 基线Hb A1c的基线水平均为8.7%。结果显示,vildagliptin组HbA1c与基线相比的降低幅度为 (1.1±0.1)%,与罗格列酮组降幅相当;此外,vildagliptin组与罗格列酮组的不良反应 发生 率分别为61.4%与64.0%,其中前者的水肿发生率明显低于后者(4.1% vs 2.1%)[1 3]。
2.2 联合治疗
2.2.1 与二甲双胍联合: 为评估sitagliptin与二甲双胍联用对中度糖尿病患者的安全性及有效性,Raz等[14 ]一共 观察了190名2型糖尿病患者,在单独使用至少为期6周的二甲双胍时(每日剂量稳定在1500 mg～2550mg),HbA1c保持在≥8%但≤11%的水平之间。共随机分为sitagliptin 100mgqd+二甲双胍及安慰剂+二甲双胍两组,观察为30周。18周后,与安慰剂组相比,sitaglip tin 100mg qd+二甲双胍组的HbA1c,FBG及PPG分别降低了1.0%,1.8mmol/L和3.8mmol /L。30周后,sitagliptin 100mg+二甲双胍组能使扣除安慰剂效应后HbA1c水平,FBG分 别下降1.0%和1.4mmol/L。 为比较vildagliptin与二甲双胍联合治疗的安全性及有效性,Bosi等[15]将1179名 初次接受 药物治疗的2型糖尿病患者(HbA1c为7.5～11%)随机分成vildagliptin 50mg bid单药组 、二甲双胍1000mg bid单药组、vildagliptin 50mg+二甲双胍1000mg bid组和vildaglipti n 50mg+二甲双胍500mg bid组。治疗24周后,相对于单药治疗组,联合用药低剂量组和 联合用药高剂量组均能显著降低FBG和HbA1c水平,且低血糖发生率低,表现出良好的耐受 性。此外,联合用药低剂量组胃肠道不良反应发生率明显低于二甲双胍单药组(19.7% vs25.0%)。
一项为期24周的临床研究考察了saxagliptin与二甲双胍联合治疗2型糖尿病的效果,入选的 1306名初次用药的2型糖尿病患者,被随机分为saxagliptin 5mg qd+二甲双胍,saxaglipt in 10mg qd+二甲双胍,saxagliptin 10mg qd+安慰剂及二甲双胍+安慰剂四组。其中,在 前5周的时间内,各组中的二甲双胍剂量由初始的500mg qd 逐渐到最大剂量2000mg qd。24 周后,与单药治疗相比,联合治疗的HbA1c,FBG及PPG_AUC均显著降低。此外,在saxaglip tin 5mg qd+二甲双胍及saxagliptin 10mg qd+二甲双胍这两组联合治疗中,HbA1c低于7% 的患者分别为60.3%和59.7%[16]。
2.2.2 其它降糖药分别联合二甲双胍: 一项为期52周的研究比较sitagliptin 100mg qd与格列吡嗪5mg qd(逐步增加剂量至20m g qd)联合二甲双胍的疗效和安全性。52周后,两组HbA1c水平降低幅度相当,均为0.67% (基 线水平为7.5%),但与格列美脲+二甲双胍组相比较,vildagliptin+二甲双胍组低血糖发生 率低且无明显的体重增加[17]。另一项为期52周的比较vildagliptin 50mg bid或 格列美脲 2mg qd(最大剂量6mg/d)分别联合二甲双胍(平均剂量1898mg/d;平均用药时间36个月 )的疗效和安全性的试验。共入组2789例患者,平均HbA1c为7.3%。经过52周的联合治 疗后,两组HbA1c水平达到小于7.0%的比率相当(vildagliptin组54.1% vs格列美脲组 55.5%),FBG降低幅度也无显著性差异[18]。Scott等[19]比较sitaglip tin 100mg qd与罗格列酮8mg qd联合二甲双胍的有效性及安全性,273名单用二甲双胍血糖 控制不理想的糖尿病患者(平均HbA1c 7.7%)治疗18周后,sitagliptin及罗格列酮两组 HbA1c水平下降幅度无显著性差异,分别为0.73%和0.79%。由此可见,相对于磺酰脲类 药物或噻唑烷二酮类药物联合二甲双胍,DPP_IV抑制剂联合二甲双胍也能够有效改善血糖控 制,且低血糖,体重增加等副作用发生率低。
2.2.3 与磺酰脲类药物联合: 在546例2型糖尿病患者中进行了一项vildagliptin 50mg bid与格列齐特(最大剂量为320mg /d)的比较研究,观察时间为2年。结果显示:vildagliptin组与格列齐特组的HbA1c 水平下降幅度分别为0.5%和0.6%,低血糖发生率为0.7%和1.7%[20]。Garber等 [22]进行了一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究。515例2型糖尿病患者( 平均HbA1c 8.5%)随机分为三组,即:vildagliptin 50mg qd,vildagliptin 50mg bid 及安慰剂分别联合格列美脲(4mg qd)。24周后,vildagliptin 50mg qd及50mg bid都能 显著降低HbA1c水平,幅度分别为0.6%和0.76%。但是vildagliptin 50mg qd较vildagli ptin 50mg bid的低血糖发生率低。因此,对于老年患者来说,vildagliptin 50mg qd可能 比vildagliptin 50mg bid更具有优越性及安全性[21]。
2.2.4 与噻唑烷二酮类药物联合: 一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究中,评价了saxagliptin联合噻唑烷 二酮类药物(TZD)的有效性和耐受性。入选病例为565例单用TZD不能良好控制血糖者(HbA 1c为7.0%～10.5%),以1:1:1比例随机分组,在继续服用稳定剂量TZD(匹格列酮30mg/ d或45mg/d,或罗格列酮4mg/d或8mg/d)的同时,分别加服saxagliptin 2.5mg或5mgqd,或 安慰剂。连续24周后,与安慰剂组比,saxagliptin 2.5mg及5mg qd组的HbA1c水平分别降 低 了0.66%和0.94%,FBG分别降低了0.8mmol/L和1mmol/L。且saxagliptin组与安慰剂组之 间的低血糖发生率无显著性差异[22]。
2.2.5 与胰岛素联合: Fonseca等[23]进行了一项为期24周的多中心、随机、双盲,安慰剂对照研究。在2 96例使用胰岛素进行治疗的2型糖尿病患者(HbA1c为7.0%～10.5%)中分别联合vildaglipti n 50mg bid (144例)或安慰剂(152例)。结果显示,vildagliptin组与安慰剂组分别使HbA1c水平降低0 . 5%和0.2%。此外,相对与安慰剂组,vildagliptin组的低血糖发生率及严重程度显著降低 。
由此可见,与二甲双胍、磺酰脲类药物及噻唑烷二酮类药物联合,DPP_IV抑制剂能有效降低 HbA1c水平,约为0.5%～1.0%;头对头研究显示:DPP_IV抑制剂联合二甲双胍的降糖效果 与磺酰脲类药物或噻唑烷二酮类药物联合二甲双胍相当。此外,DPP_IV抑制剂与胰岛素联合 能有效改善血糖控制。
3 安全性和耐受性
多种临床研究资料表明,sitagliptin,vildagliptin及saxagliptin作为高选择性DPP_Ⅳ抑 制剂,无论单独还是与其它药物联合用于治疗2型糖尿病都显示出良好的安全性及耐受性。1 )由于肠促胰岛素激素促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖性的。因此,该类药物低血糖发 生率低。2)与GLP_1类似物不同,DPP_Ⅳ抑制剂无明显的胃肠道副作用,但偶尔会引起上呼 吸道感染、鼻咽炎、鼻窦炎、头晕、泌尿道感染等轻微的不良反应。3)DPP_Ⅳ抑制剂不会引 起体重增加,在较长时间的临床试验中,甚至可以减轻体重。4)DPP_Ⅳ为一种多效的酶 ,DPP_Ⅳ抑制剂不仅能稳定GLP_1,GIP,而且能延长神经肽Y、P物质及化学增活素等激素的 作用,因而可能引起如神经源性炎症,升高血压,免疫反应等潜在不良反应。但到目前为止 ,动物试验及临床研究未发现此类不良反应。5)DPP_IV抑制剂在抑制DPP_IV的同时,也可抑 制其他丝氨酸蛋白酶类,如成纤维细胞活化蛋白、DPP8、DPP9和DPP_II等,其中DPP8和DPP 9被抑制后会出现如血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等毒性反应,而选择性的DPP _Ⅳ抑制剂一般不会产生上述反应[24]。6)药理学资料显示DPP_IV抑制剂有可能增 加肿瘤、肌肉及神经障碍的发生率。但这还需要更长时间的临床观察研究。
DPP_Ⅳ抑制剂作为全新的一类口服降糖药物,在糖尿病治疗方面显示出了新的应用前景。 从目前已有的临床资料来看,该类药物能有效地降低HbA1c水平且具有良好的安全性及耐受 性。DPP_IV抑制剂的不良反应及与其他降糖药之间的相互作用尚需更长时间的临床观察。我 们也期待随着高选择性DPP_Ⅳ抑制剂的研制成功,能有更多DPP_IV抑制剂类抗糖尿病药上市 ,从而为糖尿病患者的治疗带来希望和福音。
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