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[摘要] 目的 统计致心律失常型右室心肌病（ARVD）的研究文献，分析目前医学领域内对该主题的研究情况。方法 基于PubMed数据库，检索在2008年2月27日～2018年2月23日发表的有关致心律失常型右室心肌病的文献并进行调查分析，统计主题词出现的频次，使用SPSS统计软件20.0对词篇矩阵进行聚类分析，分析得到当前关于致心律失常型右室心肌病的研究热点。 结果 检索到关于致心律失常型右室心肌病的研究文章共1088篇，高频主题词为38个，通过对38个主题词的聚类分析得到7个研究热点：致心律失常型右室心肌病的病因学、诊断方法、病理生理、病理、遗传、流行病学及兽医学研究。 结论 通过对PubMed主题词的聚类分析很好地挖掘出致心律失常型右室心肌病的研究热点，可为科研选题提供参考。
[关键词] 致心律失常型右室心肌病；研究热点；文献计量学；PubMed
[中图分类号] R542.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）30-0105-04
[Abstract] Objective To study the literature of arrhythmogenic right ventricular dysplasia（ARVD） and analyze the current research in this field. Methods Based on the PubMed database， the literature on arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy published from February 27， 2008 to February 23， 2018 was searched and analyzed. The frequency of occurrence of statistical keywords was counted. Cluster analysis of the lexical matrix was performed by SPSS statistical software 20.0. The current research focus on arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy was obtained by analysis. Results A total of 1088 research articles on arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy were retrieved， and 38 high-frequency keywords were used. Seven research hotspots were obtained through cluster analysis of 38 subject words： the etiology of arrhythmogenic right ventricle， diagnostic methods， pathophysiology， pathology， genetics， epidemiology and veterinary research of cardiomyopathy. Conclusion The clustering analysis of PubMed keywords can be used to mine the research hotspots of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy， which can provide reference for scientific research topics.
[Key words] Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy； Research hotspot； Bibliometrics； PubMed
致心律失常型右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD）[1]是一種主要由编码桥粒蛋白基因突变[2]导致的伴有纤维化的心室壁心肌细胞进行性丢失，伴或不伴脂肪浸润为特征的原发性心肌疾病[3]。患者常伴有室性心动过速、室性早搏、完全性右束支传导阻滞，属于遗传性基因性心肌病[4]。ARVD是年轻人，尤其是运动员猝死的重要原因[5]，现已经成为国内外研究的热点。本文采用文献计量学方法，对近十年来发表在PubMed数据库中有关ARVD的文章进行统计分析，总结当前该主题的研究热点，为开展深入研究提供参考依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 研究对象 分析数据来源于PubMed数据库；arrhythmogenic right ventricular dysplasia为检索主题词。
1.1.2 时间 此次检索操作时间为2018年2月23日，检索文献的时间范围为2008年2月27日～2018年2月23日。数据处理采用信息共现挖掘系统；聚类分析采用SPSS20.0软件
1.2 方法
以arrhythmogenic right ventricular dysplasia为主题词，检索PubMed数据库中近十年发表的文献，检索策略为“arrhythmogenic right ventricular dysplasia”[Mesh]AND（“2008/02/27”[PDat]：“2018/02/23”[PDat]）。
1.3 观察指标及评价标准 运用信息挖掘系统对相关主题词进行提取，截取频率>18次的主题词共38个，定义为高频主题词。
1.4统计学方法
共检索出相关文献1088篇，运用SPSS 20.0对上述高频主题词进行聚类分析，生成聚类分析树状图。
2 结果
本次研究将出现频次>18次的主题词定义为高频主题词，共检索出高频主題词38个。高频主题词聚类分析结果见图1，横轴数字代表两个高频主题词之间的距离，如果两个高频主题词在越短的距离内聚集到一起，说明其关系越密切；纵轴文字代表高频主题词，所对应的数字为高频主题词排序序号。根据图1结果可知，将高频主题词进行分类，共分为七类：致心律失常型右室心肌病的病因学、诊断方法、病理生理、病理、遗传、流行病学及兽医学研究。
3 讨论
ARVD是一种家族性和常染色体显性遗传性心肌病，其病理学特征为进行性右心室心肌萎缩和纤维脂肪替代[6]，临床上伴有左束支传导阻滞形态的室性心律失常[7]。该疾病的严重程度并不能通过患者临床症状直观地反映出来。该病起病突然、病情严重，因此应加强对该病的临床研究。根据聚类树状分析图，可以得知目前对ARVD的研究主要集中在以下几方面。
3.1 ARVD的病因学研究
由高频主题词20、24、19、6、15、25、3、23、34、13组成。Corrado D等[8]与Wen JY等[9]报道称发现桥粒突变导致ARVD，桥粒突变是由于心肌细胞之间的粘连性丧失所导致，后被纤维脂肪组织替代引发ARVD。Haugaa KH等[10]与Calkins H等[11]的研究认为有缺陷的桥粒蛋白可能导致细胞个体之间的机械耦合受损，在机械耦合受损的条件下导致肌细胞解偶联，增加了心肌应变，由此产生的炎症、纤维化和脂肪细胞增多等非特异性损伤与其他形式相似的心肌损伤。在此致病模型的基础下剧烈运动或过度运动，从而增加心肌应变，显著增加了ARVD早期临床的风险并增加心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）的风险。这也是ARVD的主要病因，而心肌细胞纤维脂肪替代是ARVD的次要病因。
3.2 ARVD的诊断方法研究
由高频主题词10、35、27组成。目前对于ARVD的诊断并无统一标准。最好的诊断策略在于通过临床诊断结合临床信息的多种来源，如遗传、心电图、心律失常、形态功能和组织病理学结果。Barison A等[12]和Corrado D等[13]报道认为：特发性心动过速表明右心室流出液已经缺乏，是ARVD和扩张型心肌病的早期症状。Te Riele AS等[14]认为目前对于ARVD的诊断并无唯一的诊断标准，所有患者ARVD的初步评估应包括常规体检、临床病史、家庭心律失常或猝死的病史、正常心电图（ECG）、24 h动态心电图监测和综合两个心室的无创成像。大多数ARVD患者出现心律失常的心电图异常，但非特异性或正常心电图并不能排除ARVD诊断。
3.3 ARVD的病理生理学研究
由高频主题词26、33、4、32、1、9、14、22、5、31、21组成。Karmouch J等[15]研究表明CspG4基因转录调控的缺失导致心脏功能障碍或纤维性腹水，掌跖角化症和脱发的情况下引起致命性心律失常。这些发现为心律失常性心肌病和ARVD患者的早期心律失常提供了细胞基础。而Asimaki A等[16]认为表达异常的Wnt信号传导和Hippo信号传导可能增加细胞所受机械应力的刺激，并干扰下游通路将关键蛋白质运输到细胞表面，促使纤维化和脂肪形成基因表达，诱发不可逆转细胞损伤和心律失常表型，进而影响ARVD的发生。
3.4 ARVD的病理学研究
由高频主题词7、12、29、28、18组成。Calkins H等[17]认为ARVD的病理特征是纤维脂肪替代引起的心肌细胞丢失。Mu J等[18]报道称：显微镜下可见ARVD组织异常，包括68.09%的脂肪浸润和31.91%的纤维脂肪替代心肌细胞；80.85%的病例局限于右心室（RV），而其余19.15%的病例出现于双心室亚型。初步定量组织学显示RV中脂肪组织60.7%，纤维化12.1%，残余肌细胞27.2%。
3.5 ARVD的遗传学研究
由高频主题词37、38、2、8、16、11、30组成。Green A等[19]研究表明DSP和JUP都是心脏的组成部分，DSP突变导致肌原纤维肌病突出。桥粒PKP2突变是DSP突变的常见原因。Konig E等[20]则认为PKP2基因突变可能在ARVD发病机制中充当了双基因参与者，为了证明这个模型的实用性，还需要在更大的队列中进行验证。
3.6 ARVD的流行病学调查
由高频主题词17组成。Bicsak A等[21]报道：ARVD的发病率约为1∶1000～5000。也有学者认为：由于SCD，所以ARVD的发病率在未确诊患者的大多数人群中再增加30%。且大多数研究报道认为该病发病率更高，大多由性激素表达异常与锻炼强度差异所导致。
3.7 ARVD与兽医学的关系
由高频主题词36组成。Meehan TF等[22]报道使用新品系的基本敲出小鼠研究创建基因组和全基因组功能目录。发现为ARVD在内的1092个基因和候选基因提供了功能性证据。而Yamada N等[23]的研究报道一只突然死亡犬没有任何临床症状，怀疑该犬由于3岁时的室性早搏和室性心动过速而具有ARVD。最终诊断由组织学特征证实，其右心室壁和左心室壁中发生的心肌细胞损伤和纤维脂肪替代。
根据以上分析可得出，目前关于致心律失常型右室心肌病的研究热点集中在病因、诊断、病理生理学、病理学等方面，以上研究热点为研究人员的深入研究提供参考。
[参考文献] [1] Orgeron GM，Crosson JE. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J]. Cardiol Young，2017，27（S1）：57-61.
[2] Wen JY，Wei CY，Shah K，et al. Maturation-based model of arrhythmogenic right ventricular dysplasia using patient-specific induced pluripotent stem cells[J]. Circ J，2015，79（7）：1402-1408.
[3] Basso C，Corrado D，Marcus FI，et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Lancet，2018，373（9671）：1289-1300.
[4] 羅海营，钟小梅，刘辉，等. 基于诊断标准心脏磁共振成像在致心律失常性右室心肌病诊断中的价值[J]. 中山大学学报（医学科学版），2014，35（6）：907-913.
[5] Rachoin R，Saleh BA，Mansour B，et al. Arrhythmogenic ventricular cardiomyopathy and sudden cardiac death： Left or right？[J]. Journal of Nuclear Cardiology Official Publication of the American Society of Nuclear Cardiology，2016，24（2）：1-7.
[6] Que D，Yang P，Song X，et al. Traditional vs. genetic pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Europace，2015，17（12）：298-307.
[7] Que D，Yang P，Song X，et al. Traditional vs. genetic pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Europace，2015，17（12）：1659-1678.
[8] Corrado D，Basso C，Judge DP. Arrhythmogenic cardiomyopathy[J]. Circ Res，2017，121（7）：784-802.
[9] Wen JY，Wei CY，Shah K，et al. Maturation-based model of arrhythmogenic right ventricular dysplasia using patient-specific induced pluripotent stem cells[J]. Circulation Journal，2015，79（7）：1402-1408.
[10] Haugaa KH，Haland TF，Leren IS，et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，clinical manifestations，and diagnosis[J]. Europace，2016，18（7）：965-972.
[11] Calkins H. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-three decades of progress[J]. Circ J，2015， 79（5）：901-913.
[12] Barison A，Todiere G，Aquaro GD. Letter by Barison et al Regarding Article，"Treatment of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia：An International Task Force Consensus Statement"[J]. Circulation，2016， 133（11）：436-448.
[13] Corrado D，Wichter T，Link M，et al. Response to Letter Regarding Article，"Treatment of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia：An International Task Force Consensus Statement"[J]. Circulation，2016，133（11）：437-438.
[14] Te Riele AS，James CA，Bhonsale A，et al. Malignant arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy with a normal 12-lead electrocardiogram：A rare but underrecognized clinical entity[J]. Heart Rhythm，2016，10（10）：1484-1491.
[15] Karmouch J，Zhou QQ，Miyake CY，et al. Distinct cellular basis for early cardiac arrhythmias，the cardinal manifestation of arrhythmogenic cardiomyopathy，and the skin phenotype of cardiocutaneous syndromes[J]. Circ Res，2017，121（12）：1346-1359.
[关键词] 致心律失常型右室心肌病；研究热点；文献计量学；PubMed
[中图分类号] R542.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）30-0105-04
[Abstract] Objective To study the literature of arrhythmogenic right ventricular dysplasia（ARVD） and analyze the current research in this field. Methods Based on the PubMed database， the literature on arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy published from February 27， 2008 to February 23， 2018 was searched and analyzed. The frequency of occurrence of statistical keywords was counted. Cluster analysis of the lexical matrix was performed by SPSS statistical software 20.0. The current research focus on arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy was obtained by analysis. Results A total of 1088 research articles on arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy were retrieved， and 38 high-frequency keywords were used. Seven research hotspots were obtained through cluster analysis of 38 subject words： the etiology of arrhythmogenic right ventricle， diagnostic methods， pathophysiology， pathology， genetics， epidemiology and veterinary research of cardiomyopathy. Conclusion The clustering analysis of PubMed keywords can be used to mine the research hotspots of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy， which can provide reference for scientific research topics.
[Key words] Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy； Research hotspot； Bibliometrics； PubMed
致心律失常型右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD）[1]是一種主要由编码桥粒蛋白基因突变[2]导致的伴有纤维化的心室壁心肌细胞进行性丢失，伴或不伴脂肪浸润为特征的原发性心肌疾病[3]。患者常伴有室性心动过速、室性早搏、完全性右束支传导阻滞，属于遗传性基因性心肌病[4]。ARVD是年轻人，尤其是运动员猝死的重要原因[5]，现已经成为国内外研究的热点。本文采用文献计量学方法，对近十年来发表在PubMed数据库中有关ARVD的文章进行统计分析，总结当前该主题的研究热点，为开展深入研究提供参考依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 研究对象 分析数据来源于PubMed数据库；arrhythmogenic right ventricular dysplasia为检索主题词。
1.1.2 时间 此次检索操作时间为2018年2月23日，检索文献的时间范围为2008年2月27日～2018年2月23日。数据处理采用信息共现挖掘系统；聚类分析采用SPSS20.0软件
1.2 方法
以arrhythmogenic right ventricular dysplasia为主题词，检索PubMed数据库中近十年发表的文献，检索策略为“arrhythmogenic right ventricular dysplasia”[Mesh]AND（“2008/02/27”[PDat]：“2018/02/23”[PDat]）。
1.3 观察指标及评价标准 运用信息挖掘系统对相关主题词进行提取，截取频率>18次的主题词共38个，定义为高频主题词。
1.4统计学方法
共检索出相关文献1088篇，运用SPSS 20.0对上述高频主题词进行聚类分析，生成聚类分析树状图。
2 结果
本次研究将出现频次>18次的主题词定义为高频主题词，共检索出高频主題词38个。高频主题词聚类分析结果见图1，横轴数字代表两个高频主题词之间的距离，如果两个高频主题词在越短的距离内聚集到一起，说明其关系越密切；纵轴文字代表高频主题词，所对应的数字为高频主题词排序序号。根据图1结果可知，将高频主题词进行分类，共分为七类：致心律失常型右室心肌病的病因学、诊断方法、病理生理、病理、遗传、流行病学及兽医学研究。
3 讨论
ARVD是一种家族性和常染色体显性遗传性心肌病，其病理学特征为进行性右心室心肌萎缩和纤维脂肪替代[6]，临床上伴有左束支传导阻滞形态的室性心律失常[7]。该疾病的严重程度并不能通过患者临床症状直观地反映出来。该病起病突然、病情严重，因此应加强对该病的临床研究。根据聚类树状分析图，可以得知目前对ARVD的研究主要集中在以下几方面。
3.1 ARVD的病因学研究
由高频主题词20、24、19、6、15、25、3、23、34、13组成。Corrado D等[8]与Wen JY等[9]报道称发现桥粒突变导致ARVD，桥粒突变是由于心肌细胞之间的粘连性丧失所导致，后被纤维脂肪组织替代引发ARVD。Haugaa KH等[10]与Calkins H等[11]的研究认为有缺陷的桥粒蛋白可能导致细胞个体之间的机械耦合受损，在机械耦合受损的条件下导致肌细胞解偶联，增加了心肌应变，由此产生的炎症、纤维化和脂肪细胞增多等非特异性损伤与其他形式相似的心肌损伤。在此致病模型的基础下剧烈运动或过度运动，从而增加心肌应变，显著增加了ARVD早期临床的风险并增加心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）的风险。这也是ARVD的主要病因，而心肌细胞纤维脂肪替代是ARVD的次要病因。
3.2 ARVD的诊断方法研究
由高频主题词10、35、27组成。目前对于ARVD的诊断并无统一标准。最好的诊断策略在于通过临床诊断结合临床信息的多种来源，如遗传、心电图、心律失常、形态功能和组织病理学结果。Barison A等[12]和Corrado D等[13]报道认为：特发性心动过速表明右心室流出液已经缺乏，是ARVD和扩张型心肌病的早期症状。Te Riele AS等[14]认为目前对于ARVD的诊断并无唯一的诊断标准，所有患者ARVD的初步评估应包括常规体检、临床病史、家庭心律失常或猝死的病史、正常心电图（ECG）、24 h动态心电图监测和综合两个心室的无创成像。大多数ARVD患者出现心律失常的心电图异常，但非特异性或正常心电图并不能排除ARVD诊断。
3.3 ARVD的病理生理学研究
由高频主题词26、33、4、32、1、9、14、22、5、31、21组成。Karmouch J等[15]研究表明CspG4基因转录调控的缺失导致心脏功能障碍或纤维性腹水，掌跖角化症和脱发的情况下引起致命性心律失常。这些发现为心律失常性心肌病和ARVD患者的早期心律失常提供了细胞基础。而Asimaki A等[16]认为表达异常的Wnt信号传导和Hippo信号传导可能增加细胞所受机械应力的刺激，并干扰下游通路将关键蛋白质运输到细胞表面，促使纤维化和脂肪形成基因表达，诱发不可逆转细胞损伤和心律失常表型，进而影响ARVD的发生。
3.4 ARVD的病理学研究
由高频主题词7、12、29、28、18组成。Calkins H等[17]认为ARVD的病理特征是纤维脂肪替代引起的心肌细胞丢失。Mu J等[18]报道称：显微镜下可见ARVD组织异常，包括68.09%的脂肪浸润和31.91%的纤维脂肪替代心肌细胞；80.85%的病例局限于右心室（RV），而其余19.15%的病例出现于双心室亚型。初步定量组织学显示RV中脂肪组织60.7%，纤维化12.1%，残余肌细胞27.2%。
3.5 ARVD的遗传学研究
由高频主题词37、38、2、8、16、11、30组成。Green A等[19]研究表明DSP和JUP都是心脏的组成部分，DSP突变导致肌原纤维肌病突出。桥粒PKP2突变是DSP突变的常见原因。Konig E等[20]则认为PKP2基因突变可能在ARVD发病机制中充当了双基因参与者，为了证明这个模型的实用性，还需要在更大的队列中进行验证。
3.6 ARVD的流行病学调查
由高频主题词17组成。Bicsak A等[21]报道：ARVD的发病率约为1∶1000～5000。也有学者认为：由于SCD，所以ARVD的发病率在未确诊患者的大多数人群中再增加30%。且大多数研究报道认为该病发病率更高，大多由性激素表达异常与锻炼强度差异所导致。
3.7 ARVD与兽医学的关系
由高频主题词36组成。Meehan TF等[22]报道使用新品系的基本敲出小鼠研究创建基因组和全基因组功能目录。发现为ARVD在内的1092个基因和候选基因提供了功能性证据。而Yamada N等[23]的研究报道一只突然死亡犬没有任何临床症状，怀疑该犬由于3岁时的室性早搏和室性心动过速而具有ARVD。最终诊断由组织学特征证实，其右心室壁和左心室壁中发生的心肌细胞损伤和纤维脂肪替代。
根据以上分析可得出，目前关于致心律失常型右室心肌病的研究热点集中在病因、诊断、病理生理学、病理学等方面，以上研究热点为研究人员的深入研究提供参考。
[参考文献] [1] Orgeron GM，Crosson JE. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J]. Cardiol Young，2017，27（S1）：57-61.
[2] Wen JY，Wei CY，Shah K，et al. Maturation-based model of arrhythmogenic right ventricular dysplasia using patient-specific induced pluripotent stem cells[J]. Circ J，2015，79（7）：1402-1408.
[3] Basso C，Corrado D，Marcus FI，et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Lancet，2018，373（9671）：1289-1300.
[4] 羅海营，钟小梅，刘辉，等. 基于诊断标准心脏磁共振成像在致心律失常性右室心肌病诊断中的价值[J]. 中山大学学报（医学科学版），2014，35（6）：907-913.
[5] Rachoin R，Saleh BA，Mansour B，et al. Arrhythmogenic ventricular cardiomyopathy and sudden cardiac death： Left or right？[J]. Journal of Nuclear Cardiology Official Publication of the American Society of Nuclear Cardiology，2016，24（2）：1-7.
[6] Que D，Yang P，Song X，et al. Traditional vs. genetic pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Europace，2015，17（12）：298-307.
[7] Que D，Yang P，Song X，et al. Traditional vs. genetic pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Europace，2015，17（12）：1659-1678.
[8] Corrado D，Basso C，Judge DP. Arrhythmogenic cardiomyopathy[J]. Circ Res，2017，121（7）：784-802.
[9] Wen JY，Wei CY，Shah K，et al. Maturation-based model of arrhythmogenic right ventricular dysplasia using patient-specific induced pluripotent stem cells[J]. Circulation Journal，2015，79（7）：1402-1408.
[10] Haugaa KH，Haland TF，Leren IS，et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，clinical manifestations，and diagnosis[J]. Europace，2016，18（7）：965-972.
[11] Calkins H. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-three decades of progress[J]. Circ J，2015， 79（5）：901-913.
[12] Barison A，Todiere G，Aquaro GD. Letter by Barison et al Regarding Article，"Treatment of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia：An International Task Force Consensus Statement"[J]. Circulation，2016， 133（11）：436-448.
[13] Corrado D，Wichter T，Link M，et al. Response to Letter Regarding Article，"Treatment of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia：An International Task Force Consensus Statement"[J]. Circulation，2016，133（11）：437-438.
[14] Te Riele AS，James CA，Bhonsale A，et al. Malignant arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy with a normal 12-lead electrocardiogram：A rare but underrecognized clinical entity[J]. Heart Rhythm，2016，10（10）：1484-1491.
[15] Karmouch J，Zhou QQ，Miyake CY，et al. Distinct cellular basis for early cardiac arrhythmias，the cardinal manifestation of arrhythmogenic cardiomyopathy，and the skin phenotype of cardiocutaneous syndromes[J]. Circ Res，2017，121（12）：1346-1359.