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[摘 要]目的：探讨危害分析和关键控制点（HACCP）在药品生产质量管理规范（GMP）管理中的应用。方法：通过对HACCP质量控制理念、特点、方法的分析，结合GMP标准，对HACCP应用到GMP中的具体过程、方法进行研究。结果：在GMP基础上引入HACCP质量管理理念与方法是可行的。结论：GMP管理要想充分发挥其管理功能，必须要积极引入新的管理理念。
[关键词]风险评估；药品；质量管理
中图分类号：TU174 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）07-0266-01
危害分析和关键点控制是药品生产质量管理规范中的重要方面，具有良好的应用性。本文就还是危害分析和关键控制点的理念和方法进行简要分析，对危害分析和关键控制点在GMP管理中的实际应用进行探索，满足GMP管理的实际需要，具有重要的现实意义。
1 相关概念简述
HACCP是危害分析和关键控制点的简称，主要是指通过对食品原料在种植、收货及加工等过程中潜在的危害进行有效的识别和预估，明确影响食品质量和卫生的关键点，从而进行切实可行的预防控制，维护食品的质量安全。所谓GMP，就是药品生产质量管理规范的简称，主要通过质量管理和控制来确保产品的质量。GMP的质量管理，建立在全方位管理的基础之上，以全员参与为依托，实现标准化的质量管理。危害分析和关键控制点在药品生产质量管理规范中的有效应用，需要充分衡量多种资源，从而实现二者的有机协调，促进药品生产质量管理工作的有序进行。
2 HACCP的特征
2.1积极预防性。HACCP属于一种可行性的预防体系，对于药品质量安全的控制发挥着重要作用。就GMP的角度来看，药品规范的管理控制与药品的生产质量存在着密切的联系，在实际的药品质量控制过程中，应当全面系统的衡量药品质量变异的特点和规律，在控制过程中转变以往的控制方式，实现积极性防范和控制，预先实现对药品生产环节的监控，积极对可能存在的药品风险进行有效的识别和评估，进而有效的明确药品质量控制的关键点，从而对药品进行标准化且有针对性的控制，掌握好药品从原料采购直至成品运输和销售环节的预防和控制效果，以确保药品质量满足国家相关标准。
2.2 良好适用性。从整体情况来看，HACCP对大多数的产品质量控制都具有良好的适用性，满足大多数药品质量链上的企业质量控制，包括物料生产企业、原料供应商以及运输商和分销商等多个方面。与此同时，HACCP在不同类别的制药企业中也得到较为良好的应用，无论是生物制品还是医疗器械制品等。应当注意的是，GMP并不具备广泛的适用性，也就是说，不同类型的企业在进行质量控制时，应当根据企业的实际情况进行具体的分析，进而制定适合本企业的GMP，以有效地促进企业的质量控制。
2.3 系统性。HACCP的系统性主要体现在对GMP的有力支撑，也就是说，企业在实施GMP进行药品质量控制时，实际质量监督和管理的力量相对比较薄弱，HACCP作用的有效发挥，能够对药品生产体系的潜伏性危害进行合理的分析和预估，在一定程度上推动了质量控制的有序进行。HACCP的有效应用，促进了GMP体系更具丰富性，实际管理效果明显增强。也就是说，在实际应用过程中，二者具有高度的一致性，彼此之间互为依托，HACCP体系具有良好的管理优势，并在实际发展和实施过程中不断完善和进步，在此基础上对于企业的技术创新和质量控制也具有重要意义。
3 引入HACCP的可行性
3.1 HACCP与GMP、标准操作规程（SOP）之间的关系。从宏观层面来看，GMP既是国家相关部门对药品生产管理和质量控制的准则，也是制药企业进行质量控制、提高生产效率的有效措施，能够有效地防止产品生产过程中污染和差错状况出现。而HACCP的建立和发展，需要以GMP为基础和依托，并且在GMP的影响下，一定程度上提升了自身的系统性和实际适用性，促进药品生产质量得到可靠的控制。国家相关部门已经明确指出，HACCP已成为GMP实施的重要内容。SOP是制药企业员工在执行时所必须遵守的经过国家相关部门批准的书面文件，在GMP的实施过程中始终发挥着重要作用，SOP的建立和有效维护，对于HACCP的实施和在GMP管理中的应用都具有重要意义。
3.2 HACCP在GMP管理中的应用
HACCP实施的基本程序包括：对危害进行分析，确定关键控制点（cfiticm control point，CCP），建立关键限值，建立CCP的监控体系，当监视体系显示某个CCP失控时，确立应当采取的纠正措施；建立验证程序，确认HACCP体系运转的有效性，建立文件化体系，包括适用于这些原理及其应用的程序和记录。
企业质量管理部门根据HACCP实施程序，首先结合企业产品工艺特点，区分出不同的系统、体系及涉及到的各个环节，根据历史记录等资料进行风险危害和危害的程度分析，并建立等级。在此基础上，分析可能产生危害的点。比如对于药品生产工艺流程环节。经过逐个工序分解分析，拟出需要重点控制的质量特性、关键部位或薄弱环节（也就是所谓的“关键控制点”），如原料药干燥时干燥设备的温度、时间、压力、设备容器的清洁程度等。针对这些CCP，由相关专业人员拟出相应的重点控制措施和操作方法，并经验证和质量管理部门批准后实施，以确保把危险性降低到最小程度。需要注意的是，根据GMP要求，以上过程一定要从一开始就建立起科学、规范、完整的文件系统和记录。
3.3 CCP的确定
这是HACCP实施过程中最关键的内容。企业根据产品工艺特点及以往生产记录，包括偏差记录、事故记录、员工反馈等，归纳出“一般控制点”和“关键控制点”，并经质量管理部门批准，根据不同的控制级别，建立相应的应对措施与方法。要说明的是，HACCP管理也是一种持续改进管理，“～般控制点”和“关键控制点”也会随着管理的进行而有所变动，相关人员要进行及时认证和调整，并留下相应记录。
4 具体应用实例及相关资料
在制剂过程中，混合环节的质量控制情况直接关系到制粒乃至最终压片的质量，以下是混合工序HACCP的具体应用。根据批生产记录、批检验记录及CCP确定程序，确定混合步骤为CCP；根据HACCP计划，对混合步骤作重点控制，包括进行重新检查、设置和验证。
美国是世界上第一个将HACCP应用作为强制性法规的国家，FAO/WHO在1998年于日内瓦发表的“政府机构在评估HACCP时所扮演的角色”联合声明中，提供了从监管者的角度评价企业HACCP的checklist表，这为企业建立HACCP体系提供了蓝本。作为Q9风险管理工具中的一种，HACCP在GMP的基础上，重点将有限的控制资源应用于药品生产的关键流程。特别是生产中的关键环节、关键控制点上，通过重点监控与纠错，使药品的污染或差错在生产过程中就被控制、消灭，大大地降低了药品风险和检测不合格率。
5 结束语
从整体情况来看，受我国药品生产企业管理水平的限制，HACCP的应用还有很长的路要走。药品监管部门不妨鼓励企业先试点，待成熟后再在原有的实施基础上添加新的内容，比如进一步“验证要点”中的HACCP等。质量管理永远是朝着更科学、有效、进步的方向前进的。我国制药企业应充分认识在药品生产中运用HACCP的意义，大胆实践，努力提高产品质量，争取更好的经济效益和社会效益。
参考文献：
[1] 李钧，刘 理，许吉海.帝j药企业如何开展培训[M].北京：中国医药科技出版社.2005：1—30.
[2] 崔春红，陈延刚，王白鸥.HACCP的起源、特点及发展[J].中国果菜，2006（4）：53—54.
[关键词]风险评估；药品；质量管理
中图分类号：TU174 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）07-0266-01
危害分析和关键点控制是药品生产质量管理规范中的重要方面，具有良好的应用性。本文就还是危害分析和关键控制点的理念和方法进行简要分析，对危害分析和关键控制点在GMP管理中的实际应用进行探索，满足GMP管理的实际需要，具有重要的现实意义。
1 相关概念简述
HACCP是危害分析和关键控制点的简称，主要是指通过对食品原料在种植、收货及加工等过程中潜在的危害进行有效的识别和预估，明确影响食品质量和卫生的关键点，从而进行切实可行的预防控制，维护食品的质量安全。所谓GMP，就是药品生产质量管理规范的简称，主要通过质量管理和控制来确保产品的质量。GMP的质量管理，建立在全方位管理的基础之上，以全员参与为依托，实现标准化的质量管理。危害分析和关键控制点在药品生产质量管理规范中的有效应用，需要充分衡量多种资源，从而实现二者的有机协调，促进药品生产质量管理工作的有序进行。
2 HACCP的特征
2.1积极预防性。HACCP属于一种可行性的预防体系，对于药品质量安全的控制发挥着重要作用。就GMP的角度来看，药品规范的管理控制与药品的生产质量存在着密切的联系，在实际的药品质量控制过程中，应当全面系统的衡量药品质量变异的特点和规律，在控制过程中转变以往的控制方式，实现积极性防范和控制，预先实现对药品生产环节的监控，积极对可能存在的药品风险进行有效的识别和评估，进而有效的明确药品质量控制的关键点，从而对药品进行标准化且有针对性的控制，掌握好药品从原料采购直至成品运输和销售环节的预防和控制效果，以确保药品质量满足国家相关标准。
2.2 良好适用性。从整体情况来看，HACCP对大多数的产品质量控制都具有良好的适用性，满足大多数药品质量链上的企业质量控制，包括物料生产企业、原料供应商以及运输商和分销商等多个方面。与此同时，HACCP在不同类别的制药企业中也得到较为良好的应用，无论是生物制品还是医疗器械制品等。应当注意的是，GMP并不具备广泛的适用性，也就是说，不同类型的企业在进行质量控制时，应当根据企业的实际情况进行具体的分析，进而制定适合本企业的GMP，以有效地促进企业的质量控制。
2.3 系统性。HACCP的系统性主要体现在对GMP的有力支撑，也就是说，企业在实施GMP进行药品质量控制时，实际质量监督和管理的力量相对比较薄弱，HACCP作用的有效发挥，能够对药品生产体系的潜伏性危害进行合理的分析和预估，在一定程度上推动了质量控制的有序进行。HACCP的有效应用，促进了GMP体系更具丰富性，实际管理效果明显增强。也就是说，在实际应用过程中，二者具有高度的一致性，彼此之间互为依托，HACCP体系具有良好的管理优势，并在实际发展和实施过程中不断完善和进步，在此基础上对于企业的技术创新和质量控制也具有重要意义。
3 引入HACCP的可行性
3.1 HACCP与GMP、标准操作规程（SOP）之间的关系。从宏观层面来看，GMP既是国家相关部门对药品生产管理和质量控制的准则，也是制药企业进行质量控制、提高生产效率的有效措施，能够有效地防止产品生产过程中污染和差错状况出现。而HACCP的建立和发展，需要以GMP为基础和依托，并且在GMP的影响下，一定程度上提升了自身的系统性和实际适用性，促进药品生产质量得到可靠的控制。国家相关部门已经明确指出，HACCP已成为GMP实施的重要内容。SOP是制药企业员工在执行时所必须遵守的经过国家相关部门批准的书面文件，在GMP的实施过程中始终发挥着重要作用，SOP的建立和有效维护，对于HACCP的实施和在GMP管理中的应用都具有重要意义。
3.2 HACCP在GMP管理中的应用
HACCP实施的基本程序包括：对危害进行分析，确定关键控制点（cfiticm control point，CCP），建立关键限值，建立CCP的监控体系，当监视体系显示某个CCP失控时，确立应当采取的纠正措施；建立验证程序，确认HACCP体系运转的有效性，建立文件化体系，包括适用于这些原理及其应用的程序和记录。
企业质量管理部门根据HACCP实施程序，首先结合企业产品工艺特点，区分出不同的系统、体系及涉及到的各个环节，根据历史记录等资料进行风险危害和危害的程度分析，并建立等级。在此基础上，分析可能产生危害的点。比如对于药品生产工艺流程环节。经过逐个工序分解分析，拟出需要重点控制的质量特性、关键部位或薄弱环节（也就是所谓的“关键控制点”），如原料药干燥时干燥设备的温度、时间、压力、设备容器的清洁程度等。针对这些CCP，由相关专业人员拟出相应的重点控制措施和操作方法，并经验证和质量管理部门批准后实施，以确保把危险性降低到最小程度。需要注意的是，根据GMP要求，以上过程一定要从一开始就建立起科学、规范、完整的文件系统和记录。
3.3 CCP的确定
这是HACCP实施过程中最关键的内容。企业根据产品工艺特点及以往生产记录，包括偏差记录、事故记录、员工反馈等，归纳出“一般控制点”和“关键控制点”，并经质量管理部门批准，根据不同的控制级别，建立相应的应对措施与方法。要说明的是，HACCP管理也是一种持续改进管理，“～般控制点”和“关键控制点”也会随着管理的进行而有所变动，相关人员要进行及时认证和调整，并留下相应记录。
4 具体应用实例及相关资料
在制剂过程中，混合环节的质量控制情况直接关系到制粒乃至最终压片的质量，以下是混合工序HACCP的具体应用。根据批生产记录、批检验记录及CCP确定程序，确定混合步骤为CCP；根据HACCP计划，对混合步骤作重点控制，包括进行重新检查、设置和验证。
美国是世界上第一个将HACCP应用作为强制性法规的国家，FAO/WHO在1998年于日内瓦发表的“政府机构在评估HACCP时所扮演的角色”联合声明中，提供了从监管者的角度评价企业HACCP的checklist表，这为企业建立HACCP体系提供了蓝本。作为Q9风险管理工具中的一种，HACCP在GMP的基础上，重点将有限的控制资源应用于药品生产的关键流程。特别是生产中的关键环节、关键控制点上，通过重点监控与纠错，使药品的污染或差错在生产过程中就被控制、消灭，大大地降低了药品风险和检测不合格率。
5 结束语
从整体情况来看，受我国药品生产企业管理水平的限制，HACCP的应用还有很长的路要走。药品监管部门不妨鼓励企业先试点，待成熟后再在原有的实施基础上添加新的内容，比如进一步“验证要点”中的HACCP等。质量管理永远是朝着更科学、有效、进步的方向前进的。我国制药企业应充分认识在药品生产中运用HACCP的意义，大胆实践，努力提高产品质量，争取更好的经济效益和社会效益。
参考文献：
[1] 李钧，刘 理，许吉海.帝j药企业如何开展培训[M].北京：中国医药科技出版社.2005：1—30.
[2] 崔春红，陈延刚，王白鸥.HACCP的起源、特点及发展[J].中国果菜，2006（4）：53—54.