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【摘 要】 目的：建立高效液相色谱法（HPLC）测定龙金通淋胶囊中龙胆苦苷含量测定的不确定度评定方法。方法：通过建立高效液相色谱法（HPLC）测定龙金通淋中龙胆苦苷含量的数学模型，分析不确定度的来源，并对各个不确定度分量、合成不确定度进行评估，得出扩展不确定度。结果：高效液相色谱法（HPLC）測定龙金通淋胶囊中龙胆苦苷含量为4.57mg/粒，置信概率P为95%时，其扩展不确定度为0.18mg，测定结果可以表示为（4.57±0.18）mg，k=2。结论：该法可用于高效液相色谱法（HPLC）测定龙金通淋胶囊中龙胆苦苷含量的不确定度分析。
【关键词】 高效液相色谱法;龙金通淋胶囊;龙胆苦苷;含量测定;不确定度
【中图分类号】R284.1 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2020）3-0052-04
Abstract：Objective To establish the general method of Uncertainty analysis on gentiopicrin content determination of longjin tonglin capsule by HPLC. Methods By establishing the mathematical model for the determination of gentiopicrin in longjintonglin capsule was established by HPLC， The source of uncertainty is analyzed， and the uncertainty component and synthetic uncertainty are evaluated， and the extended uncertainty is obtained.Results HPLC external standard method showed gentiopicrin content determination of longjin tonglin capsule 4.57 mg/grains，when the fiducial probability P was 95%，the extended uncertainty is 0.18mg， and the measurement result can be expressed as （4.57±0.18）mg， k=2.Conclusion The method can be used to determine the uncertainty of gentiopicrin content determination of longjin tonglin capsule by HPLC.
Keywords：HPLC;Longjin Tonglin Capsule;Gentiopicrin;Content Determination;Uncertainty
龙金通淋胶囊由龙胆、鱼腥草、白花蛇舌草、金钱草、栀子、茯苓等12味药组成，具有清热利湿、化瘀通淋的功效，临床用于湿热瘀阻所致的淋证、尿急、尿频、尿痛、前列腺炎、前列腺增生见上述证候者[1]。其质量标准[2]（WS-10375（ZD-0375）-2002-2012Z）中龙胆苦苷含量测定方法为高效液相色谱法。该实验根据相关文献及资料[3-5]，对高效液相色谱法测定龙金通淋胶囊中龙胆苦苷含量的不确定度进行分析，初步建立适用于高效液相色谱法（HPLC）测定龙金通淋胶囊中龙胆苦苷含量的不确定度评定方法，消除在检验过程中可能带来的误差，以控制测定结果的有效性和适宜性。
1 仪器与材料
1.1 仪器 日本岛津LC-20A型高效液相色谱仪（四元泵，自动进样器，柱温箱， 紫外检测器）;KQ-300UDB型双频数控超声清洗器（昆山市超声仪器有限公司）;MS205DU电子天平（上海梅特勒-托利多仪器有限公司）;PURELAB Flex 3一体式超纯水仪（英国ELGA公司）。
1.2 药品与试剂 龙金通淋胶囊（批号：190503，云南希陶绿色药业股份有限公司，规格：0.46g/粒，）;龙胆苦苷对照品（批号：110770-201918，含量为97.1%，中国食品药品检定研究院）。甲醇为色谱纯，水为超纯水。
2 方法与结果
2.1 色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水（22∶78）为流动相;检测波长为274nm;柱温35℃。理论板数按龙胆苦苷峰计算不低于5000。
2.2 对照品溶液的制备 取龙胆苦苷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，即得。
2.3 供试品溶液的制备 取市售的龙金通淋胶囊装量差异项下的内容物，研细，混匀，取0.6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50mL，密塞，称定重量，超声处理30min（功率150W，频率55Hz），放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃出滤液，取续滤液，即得。
2.4 测定方法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5uL，注入液相色谱仪，测定，即得。测定结果见表1，色谱图如图1所示。
3 结果分析
3.1 数字模型 按照《中国药典》2015版二部规定，含量计算公式：
Y=A供×W对×P对×V供×W平均装量A对×W供×V对
公式中Y为每粒中龙胆苦苷的含量（mg＼粒）;A供为供试品溶液峰面积;W对为对照品称样量（mg）;P对为对照品纯度;V供为供试品溶液的稀释倍数;W平均装量供试品的平均装量（g）;A对为对照品溶液峰面积;W供为供试品称样量（g）;V对为对照品溶液的稀释倍数。 3.2 不确定度的来源分析 从公式中可以看出龙胆苦苷的含量测定不确定度主要来源于供试品溶液峰面积;供试品称样量;供试品溶液的稀释倍数;供试品的平均装量;对照品纯度;对照品称样量;对照品溶液峰面积;对照品溶液的稀释倍数以及高效液相色谱仪测量带来的不确定度。
3.3 各分量不确定度的量化评定
3.3.1 对照品纯度引起的不确定度urel（PR） 龙胆苦苷对照品假定其分布期间为±0.05%，按照B类不确定度，矩形分布分析，其相对不确定度urel（PR）=0.05%/3/0.971=2.97×10-4。
3.3.2 对照品称量引起的相对不确定度urel（WR） 主要来源于天平的示差和天平称量的重复性。天平示差的不确定度：电子天平（d=0.01mg）检定检定证书：918023718-001给出示差误差为±0.05mg，按B类不确定度，矩形分布分析，其不确定度为：Ua=0.05/3=0.029mg;天平称量重复性的不确定度：电子天平检定证书：918023718-001给出天平示值重复性标准偏差0.15mg，按B类不确定度，矩形分布分析，其不确定度为：Ub=0.15/3=0.087mg。则单次称量的标准不确定度为：0.0292+0.0872=9.17×10-2mg。采用减重称量，需2次称量，所以标准不确定度为：2×（9.17×10-2）2=1.30×10-1mg。两份对照品称样量为10.01mg和10.16mg，则对照品称重引入的相对不确定度：urel（WR）=（1.30×10-110.01）2+（1.30×10-110.16）2=1.83×10-2。
3.3.3 对照品稀释引起的相对标准不确定度urel（VR） ①对照品溶液配制过程使用的A级100mL容量瓶，按照JJG196-2006《常用玻璃量器检定规程》[6]A级的100mL容量瓶的容量允差为±0.10mL，因多年校准结果实际误差较小，按照三角分布，属于B类不确定度，其标准不确定度为：u允差（100）=0.106=4.08×10-2mL。②温度效应：实验时环境温度为23℃，按照JJG196-2006《常用玻璃量器检定规程》[6]水的体积膨胀系数为0.00021mL/℃，因此产生的体积变化为100×0.00021×3=0.063mL，按照矩形分布，属于B类不确定度，其相对不确定度为：u温度（100）=0.0633=3.64×10-2，于是由对照品稀释引起的标准不确定度由以上2项合成得到u（VR）=（4.08×10-2）2+（3.64×10-2）2=5.47×10-2，则urel（VR）=5.47×10-2＼100=5.47×10-4。
3.3.4 對照品峰面积引入的相对不确定度urel（AR） 样品在测试过程中受进样体积重复性、泵流速的稳定性、分离的重复性、组分在色谱柱滞留变化、检测器的稳定性、积分变动性等随机变化的影响，可合并为进样重复性进行测量[7]，属于A类不确定度。对照品1重复进样5次，峰面积为534.5、534.2、537.6、535.8、535.3，平均值为535.5，对照品1峰面积的标准不确定度：
3.3.7 供试品稀释引起的相对不确定度urel（Vx） ①供试品溶液配制过程使用一支A级的50mL单标线吸量管，按照JJG196-2006《常用玻璃量器检定规程》[6]A级的50mL单标线吸量管的容量允差为±0.05mL，因多年校准结果实际误差较小，按照三角分布，属于B类不确定度，其标准不确定度为： u允差（50）=0.056=2.04×10-2mL。②温度效应：实验时环境温度为23℃，按照JJG196-2006《常用玻璃量器检定规程》[6]水的体积膨胀系数为0.00021mL/℃，因此产生的体积变化为50×0.00021×3=0.0315（mL）按照矩形分布，属于B类不确定度，其相对不确定度为：u温度（50）=0.03153=1.82×10-2mL。
于是供试品制备过程引入的合成标准不确定度u（Vx）∶u（Vx）=（2.04×10-2）2+（1.92×10-2）2=2.80×10-2，其相对不确定度：urel（Vx）=2.80×10-2＼50=5.60×10-4。
3.3.8 供试品峰面积的相对不确定度urel（Ax） 供试品溶液测定含量时平行进样4针，记录峰面积1为327.7、326.1，平均值为326.9，极差值为1.6，取n=2时的极差系数C=1.13，用极差法计算[10-11]其不确定度为u（Ax1）=RC=1.42，相对不确定度urel（Ax1）=4.34×10-3，2为324.8、325.8，平均值为325.3，相对不确定度urel（Ax2）=2.72×10-3，故供试品溶液峰面积的相对不确定度为：urel（Ax）=（4.34×10-3）2+（2.72×10-3）2=5.12×10-3。
3.3.9 高效液相色谱仪测量引入的不确定度urel（HPLC） 高效液相色谱仪测量引入的不确定度[12]由计量检定机构检定校准得来，日本岛津LC-20A型高效液相色谱仪检定证书（证书编号：918028710）给出的相对不确定度为0.002。
3.4 合成相对不确定度 不确定度各分量分析结果[13]，见表2。
3.5 扩展不确定度U 测量结果符合正态分布，取置信概率为95%，包含因子k=2，则U=k×uc（Y）=2×0.088=0.18mg，含量测定结果可以表示为：Y=（4.57±0.18）mg（k=2，置信概率为95%）。
4 讨论
虽然一切测量结果都不可避免具有误差，且由于测量误差的存在，需要对被测量值的不能肯定的程度和结果的可信赖程度进行评定，即不确定度的评定。不确定度越小，测结果与被测量的真值愈接近，质量越高，水平越高，其使用价值越高;不确定度越大，测量结果的质量越低，水平越低，其使用价值也越低。不确定度是测量结果质量的重要参数指标。在报告物理量测量的结果时，必须给出相应的不确定度，一方面便于使用它评定其可靠性，另一方面增强测量结果之间的可比性。因此测量不确定度评定成为检测和校准实验室必不可少的工作之一，使用“不确定度”代替“误差”更为科学。因此，不确定度在测量领域内越来越受到社会重视，被广泛应用。 通过对龙胆苦苷含量测定的不确定度来源进行分析，列出了检测过程中各影响因素，虽然高效液相色谱法中高效液相色谱仪本身对测量结果的影响因素就很多[14]，但可以尽量减少影响主要来自于对照品称量的相对不确定度[15]，同时按照标准操作规程进行检验，减少不必要的稀释步骤，严格控制实验环境和条件，定期做好天平、液相色谱仪、玻璃仪器的校验工作，尽量减少不确定度的影响因素，进而提高含量测定结果的质量。
参考文献
[1]李忠琼， 张雯洁， 马昕. HPLC测定龙金通淋胶囊中龙胆苦苷的含量[J]. 中成药， 2004， 26（6）：1436-10.
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[3]国家质量技术监督检验检疫总局.JJF1135-2005化学分析测量不确定度评定[S].北京：中国计量出版社，2005.
[4]国家质量技术监督局.JJF1059-1999测量不确定度评定与表示[S].北京：中国计量出版社，1999.
[5]中国合格评定国家认可委员会.CNAS-GL06化學分析中不确定度的评估指南[S].北京：中国计量出版社，2006.
[6]国家质量监督检验检疫总局.JJG196-2006 常用玻璃量器检定规程[S].北京.中国计量出版社，2006.
[7]孙婷， 韩学静， 姜建国，等. HPLC测定注射用长春西汀含量的不确定度评定[J]. 华西药学杂志， 2013， 28（4）：401-403.
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[15]徐静. 高效液相色谱法在食品安全分析检测中的应用[J]. 食品安全导刊， 2017（18）：107.
【关键词】 高效液相色谱法;龙金通淋胶囊;龙胆苦苷;含量测定;不确定度
【中图分类号】R284.1 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2020）3-0052-04
Abstract：Objective To establish the general method of Uncertainty analysis on gentiopicrin content determination of longjin tonglin capsule by HPLC. Methods By establishing the mathematical model for the determination of gentiopicrin in longjintonglin capsule was established by HPLC， The source of uncertainty is analyzed， and the uncertainty component and synthetic uncertainty are evaluated， and the extended uncertainty is obtained.Results HPLC external standard method showed gentiopicrin content determination of longjin tonglin capsule 4.57 mg/grains，when the fiducial probability P was 95%，the extended uncertainty is 0.18mg， and the measurement result can be expressed as （4.57±0.18）mg， k=2.Conclusion The method can be used to determine the uncertainty of gentiopicrin content determination of longjin tonglin capsule by HPLC.
Keywords：HPLC;Longjin Tonglin Capsule;Gentiopicrin;Content Determination;Uncertainty
龙金通淋胶囊由龙胆、鱼腥草、白花蛇舌草、金钱草、栀子、茯苓等12味药组成，具有清热利湿、化瘀通淋的功效，临床用于湿热瘀阻所致的淋证、尿急、尿频、尿痛、前列腺炎、前列腺增生见上述证候者[1]。其质量标准[2]（WS-10375（ZD-0375）-2002-2012Z）中龙胆苦苷含量测定方法为高效液相色谱法。该实验根据相关文献及资料[3-5]，对高效液相色谱法测定龙金通淋胶囊中龙胆苦苷含量的不确定度进行分析，初步建立适用于高效液相色谱法（HPLC）测定龙金通淋胶囊中龙胆苦苷含量的不确定度评定方法，消除在检验过程中可能带来的误差，以控制测定结果的有效性和适宜性。
1 仪器与材料
1.1 仪器 日本岛津LC-20A型高效液相色谱仪（四元泵，自动进样器，柱温箱， 紫外检测器）;KQ-300UDB型双频数控超声清洗器（昆山市超声仪器有限公司）;MS205DU电子天平（上海梅特勒-托利多仪器有限公司）;PURELAB Flex 3一体式超纯水仪（英国ELGA公司）。
1.2 药品与试剂 龙金通淋胶囊（批号：190503，云南希陶绿色药业股份有限公司，规格：0.46g/粒，）;龙胆苦苷对照品（批号：110770-201918，含量为97.1%，中国食品药品检定研究院）。甲醇为色谱纯，水为超纯水。
2 方法与结果
2.1 色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水（22∶78）为流动相;检测波长为274nm;柱温35℃。理论板数按龙胆苦苷峰计算不低于5000。
2.2 对照品溶液的制备 取龙胆苦苷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，即得。
2.3 供试品溶液的制备 取市售的龙金通淋胶囊装量差异项下的内容物，研细，混匀，取0.6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇50mL，密塞，称定重量，超声处理30min（功率150W，频率55Hz），放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，弃出滤液，取续滤液，即得。
2.4 测定方法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5uL，注入液相色谱仪，测定，即得。测定结果见表1，色谱图如图1所示。
3 结果分析
3.1 数字模型 按照《中国药典》2015版二部规定，含量计算公式：
Y=A供×W对×P对×V供×W平均装量A对×W供×V对
公式中Y为每粒中龙胆苦苷的含量（mg＼粒）;A供为供试品溶液峰面积;W对为对照品称样量（mg）;P对为对照品纯度;V供为供试品溶液的稀释倍数;W平均装量供试品的平均装量（g）;A对为对照品溶液峰面积;W供为供试品称样量（g）;V对为对照品溶液的稀释倍数。 3.2 不确定度的来源分析 从公式中可以看出龙胆苦苷的含量测定不确定度主要来源于供试品溶液峰面积;供试品称样量;供试品溶液的稀释倍数;供试品的平均装量;对照品纯度;对照品称样量;对照品溶液峰面积;对照品溶液的稀释倍数以及高效液相色谱仪测量带来的不确定度。
3.3 各分量不确定度的量化评定
3.3.1 对照品纯度引起的不确定度urel（PR） 龙胆苦苷对照品假定其分布期间为±0.05%，按照B类不确定度，矩形分布分析，其相对不确定度urel（PR）=0.05%/3/0.971=2.97×10-4。
3.3.2 对照品称量引起的相对不确定度urel（WR） 主要来源于天平的示差和天平称量的重复性。天平示差的不确定度：电子天平（d=0.01mg）检定检定证书：918023718-001给出示差误差为±0.05mg，按B类不确定度，矩形分布分析，其不确定度为：Ua=0.05/3=0.029mg;天平称量重复性的不确定度：电子天平检定证书：918023718-001给出天平示值重复性标准偏差0.15mg，按B类不确定度，矩形分布分析，其不确定度为：Ub=0.15/3=0.087mg。则单次称量的标准不确定度为：0.0292+0.0872=9.17×10-2mg。采用减重称量，需2次称量，所以标准不确定度为：2×（9.17×10-2）2=1.30×10-1mg。两份对照品称样量为10.01mg和10.16mg，则对照品称重引入的相对不确定度：urel（WR）=（1.30×10-110.01）2+（1.30×10-110.16）2=1.83×10-2。
3.3.3 对照品稀释引起的相对标准不确定度urel（VR） ①对照品溶液配制过程使用的A级100mL容量瓶，按照JJG196-2006《常用玻璃量器检定规程》[6]A级的100mL容量瓶的容量允差为±0.10mL，因多年校准结果实际误差较小，按照三角分布，属于B类不确定度，其标准不确定度为：u允差（100）=0.106=4.08×10-2mL。②温度效应：实验时环境温度为23℃，按照JJG196-2006《常用玻璃量器检定规程》[6]水的体积膨胀系数为0.00021mL/℃，因此产生的体积变化为100×0.00021×3=0.063mL，按照矩形分布，属于B类不确定度，其相对不确定度为：u温度（100）=0.0633=3.64×10-2，于是由对照品稀释引起的标准不确定度由以上2项合成得到u（VR）=（4.08×10-2）2+（3.64×10-2）2=5.47×10-2，则urel（VR）=5.47×10-2＼100=5.47×10-4。
3.3.4 對照品峰面积引入的相对不确定度urel（AR） 样品在测试过程中受进样体积重复性、泵流速的稳定性、分离的重复性、组分在色谱柱滞留变化、检测器的稳定性、积分变动性等随机变化的影响，可合并为进样重复性进行测量[7]，属于A类不确定度。对照品1重复进样5次，峰面积为534.5、534.2、537.6、535.8、535.3，平均值为535.5，对照品1峰面积的标准不确定度：
3.3.7 供试品稀释引起的相对不确定度urel（Vx） ①供试品溶液配制过程使用一支A级的50mL单标线吸量管，按照JJG196-2006《常用玻璃量器检定规程》[6]A级的50mL单标线吸量管的容量允差为±0.05mL，因多年校准结果实际误差较小，按照三角分布，属于B类不确定度，其标准不确定度为： u允差（50）=0.056=2.04×10-2mL。②温度效应：实验时环境温度为23℃，按照JJG196-2006《常用玻璃量器检定规程》[6]水的体积膨胀系数为0.00021mL/℃，因此产生的体积变化为50×0.00021×3=0.0315（mL）按照矩形分布，属于B类不确定度，其相对不确定度为：u温度（50）=0.03153=1.82×10-2mL。
于是供试品制备过程引入的合成标准不确定度u（Vx）∶u（Vx）=（2.04×10-2）2+（1.92×10-2）2=2.80×10-2，其相对不确定度：urel（Vx）=2.80×10-2＼50=5.60×10-4。
3.3.8 供试品峰面积的相对不确定度urel（Ax） 供试品溶液测定含量时平行进样4针，记录峰面积1为327.7、326.1，平均值为326.9，极差值为1.6，取n=2时的极差系数C=1.13，用极差法计算[10-11]其不确定度为u（Ax1）=RC=1.42，相对不确定度urel（Ax1）=4.34×10-3，2为324.8、325.8，平均值为325.3，相对不确定度urel（Ax2）=2.72×10-3，故供试品溶液峰面积的相对不确定度为：urel（Ax）=（4.34×10-3）2+（2.72×10-3）2=5.12×10-3。
3.3.9 高效液相色谱仪测量引入的不确定度urel（HPLC） 高效液相色谱仪测量引入的不确定度[12]由计量检定机构检定校准得来，日本岛津LC-20A型高效液相色谱仪检定证书（证书编号：918028710）给出的相对不确定度为0.002。
3.4 合成相对不确定度 不确定度各分量分析结果[13]，见表2。
3.5 扩展不确定度U 测量结果符合正态分布，取置信概率为95%，包含因子k=2，则U=k×uc（Y）=2×0.088=0.18mg，含量测定结果可以表示为：Y=（4.57±0.18）mg（k=2，置信概率为95%）。
4 讨论
虽然一切测量结果都不可避免具有误差，且由于测量误差的存在，需要对被测量值的不能肯定的程度和结果的可信赖程度进行评定，即不确定度的评定。不确定度越小，测结果与被测量的真值愈接近，质量越高，水平越高，其使用价值越高;不确定度越大，测量结果的质量越低，水平越低，其使用价值也越低。不确定度是测量结果质量的重要参数指标。在报告物理量测量的结果时，必须给出相应的不确定度，一方面便于使用它评定其可靠性，另一方面增强测量结果之间的可比性。因此测量不确定度评定成为检测和校准实验室必不可少的工作之一，使用“不确定度”代替“误差”更为科学。因此，不确定度在测量领域内越来越受到社会重视，被广泛应用。 通过对龙胆苦苷含量测定的不确定度来源进行分析，列出了检测过程中各影响因素，虽然高效液相色谱法中高效液相色谱仪本身对测量结果的影响因素就很多[14]，但可以尽量减少影响主要来自于对照品称量的相对不确定度[15]，同时按照标准操作规程进行检验，减少不必要的稀释步骤，严格控制实验环境和条件，定期做好天平、液相色谱仪、玻璃仪器的校验工作，尽量减少不确定度的影响因素，进而提高含量测定结果的质量。
参考文献
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