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摘要：目的系统评价止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的疗效性。方法筛选文献和质量评价，指定2位文献观察员进行，使用RevMan 53软件将资料进行Meta分析，最终纳入了11项随机对照试验（775例患者）。结果Meta分析显示：与单纯应用米非司酮组相比，止痛化症胶囊联合米非司酮组的痛经治愈率更高;此外，能显著减小子宫体积;降低血清CA125水平。结论止痛化症胶囊联合米非司酮对子宫腺肌症的临床疗效较好。
关键词： 子宫腺肌症;止痛化症胶囊;米非司酮;Meta分析
中图分类号：R7373文献标志码：A文章编号：1007-2349（2019）11-0027-04
Meta-analysis of Analgesic Capsule Combined with Mifepristone in the Treatment of Adenomyosis
ZHOU Min1， MEI Xie2， ZHOU Jie3， CHEN Jie1
（1. Fujian Provincial People's Hospital， Fuzhou 350000， China; 2. Shanxi Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan 030000， China;3. The Affiliated Hospital of Shanxi University of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan 030000， China）
【Abstract】Objective： To systematically evaluate the effect of analgesic capsules combined with mifepristone in the treatment of adenomyosis. Methods： Two literature observers were assigned to screen literature and to make quality evaluation. RevMan 5.3 software was used to make the meta-analysis and 11 randomized controlled tests （775 patients） were included. Results： The meta-analysis showed that the analgesic cure rate was higher in the analgesic capsules combined with the mifepristone group than that in the mifepristone alone group. In addition， it can significantly reduce the uterine volume [MD = -31.42; 95% CI： -34.80 ～ 28.05， P<0.00001] and reduce serum CA125 levels. Conclusion： Analgesic capsule combined with mifepristone has a good clinical effect for treating adenomyosis.
【Key words】adenomyosis， analgesic capsule， mifepristone， meta-analysis
子宮腺肌症是临床常见的一种子宫良性病变，是由于子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，导致肌层细胞逐渐增生变大，最终形成结节甚至囊腔。主要以子宫体积变大、经量增多、痛经逐渐加重为临床表现[1、2]。其发病机理尚不明确，医学界普遍认为可能与晚婚晚育、不良生活习惯、妇科手术创伤等原因有关，发病率可达20%以上，若任其发展可能会导致不育、痛经加重、流产等后果[3]。因而子宫腺肌症的早期诊断十分重要，临床上MRI是有效的诊断手段[4]，[HJ3mm]此外有大量研究表明子宫腺肌症发病情况与血清CA125水平与有密切关联，亦是诊断子宫腺肌症常用的参考指标之一[5、6]。
对于子宫腺肌症的治疗手段目前临床上主要有手术切除子宫和药物治疗，对于仍有生育意愿的人群，激素类药物是应用较广泛的疗法，但鉴于其药物依赖性、易复发等副作用[7]，配合中成药止痛化症胶囊使用是临床常用的治法。止痛化症胶囊由全蝎、三棱、党参、炙黄芪、蜈蚣共19味中药制成，具有活血化瘀、杀菌消炎、调经止痛等功效[8、9]。国内已有多数研究试验表明中成药止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症具有较可观的疗效。但这个观点缺乏相应的循证依据。笔者运用Meta分析法分析有关研究资料，以期系统、客观的评价止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的疗效性。
1资料与方法
11文献纳入标准和排除标准（1）研究类型：纳入原始资料为随机对照试验（RCT）的文献，中英文不限，排除回顾性研究、综述、个案报道、动物试验等;研究对象：均诊断为子宫腺肌症的成年患者，性别、国籍、民族不限。（2）干预措施：对照组予米非司酮，试验组在对照组的基础上联合使用止痛化症胶囊。（3）结局指标：纳入的研究资料至少含有以下3个结局性指标之一：痛经治愈率（治疗后痛经评分为0）、子宫体积、疗程结束3个月后血清CA125数值。
12文献检索策略检索时间为自建库起至2019年4月，应用以下检索主题词：止痛化症胶囊联合米非司酮（Zhitong HuaZheng capsule combined with mifepristone）、子宫腺肌症（Adenomyosis）通过计算机检索以下数据库：PubMed、Cochrane Library、中国知网、维普信息资源系统、万方数据库等获得文献资料。 13文献资料筛选与文献特征评价选定2名筛选员依据设定的纳入标准筛选出符合纳入标准的文献，并根据Cochrane系统评价手册进行评估。若有疑问和不同意见，可与第3位筛选员协商共同解决。此外采用改良Jadad量表对最终筛选出来的文献进行质量评价。
14数据统计方法使用Rev Man 53软件分析处理。采用均数差（MD）统计连续型变量数据，相对危险度（RR）统计二分类变量数据，两者均以95%可信区间（CI）表示。用I2、检验和Q检验评估异质性，若得（P>01，I2<50%）则表明临床同质性好，用固定效应模型分析，反之则用随机效应模型，或可分析其异质性来源，必要时剔除异质性较高的文献。
2结果
21文献筛选与评价结果初步检索获得102篇文献，遵循纳入排除标准最终筛选出11篇均为随机对照试验的文献，共906例患者[10-20]。文献评价结果见表1。
22Meta分析结果
221[KG（0.1mm]痛经治愈率比较有9篇RCT（478例患者）将痛经治愈率作为结局指标，检验得临床同质性较好（I2=0%，P=096），故选用固定效应模型，Meta分析结果显示：止痛化症胶囊联合米非司酮组痛经治愈率明显高于对照组，且差异具有统计学意义[RR=150;95%CI：137～164，P<000001]。如图1所示。
222疗程结束后子宫体积比较9篇RCT（757例患者）将子宫体积作为结局指标。这些文献临床同质性较好（I2=0%，P=093），采用固定效应模型Meta分析结果显示：止痛化症胶囊联合米非司酮组的子宫体积明显小于对照组，且差异具有统计学意义[MD=-3142;95%CI：-3480～-2805，P<000001]。如图2所示。
223疗程结束3个月后血清CA125数值比较3篇RCT（230例患者）将治疗结束3个月后血清CA125水平作为结局指标，经检验可知异质性低（I2=33%，P=023），选用固定效应模型Meta分析结果显示：止痛化症胶囊联合米非司酮组血清CA125数值明显低于对照组，且差异具有统计学意义[MD=-972，95%CI：-1212～-731，P<000001]。如图3所示。
3讨论
根据上述Meta分析结果可得与米非司酮组相比，止痛化症胶囊联合米非司酮组在提高痛经治愈率、降低治疗结束后3个月血清CA125水平、减小子宫体积方面效果更佳。而这个三个结局性指标均能在一定程度上反映子宫腺肌症的治愈情况。
综上所述止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的疗效较优，但由于存在以下问题：①纳入的文献数量偏少，且文献整体质量不高;②由于只纳入了9篇文献，故未制作漏斗图观察其是否存在临床偏倚;③未将不良反应纳入结局性指标，故无法评估止痛化症胶囊联合米非司酮疗法的安全性;④所有纳入的试验结果均为阳性，可能造成高估效应合并值影响Meta分析最终结果的可信度，因此上述结论仍需进行更多执行严谨的大样本、指标丰富的随机对照试验佐证。
参考文献：
[1]王贺，杨清子宫腺肌症病灶剔除术后联合促性腺激素释放激素激动剂治疗的疗效及妊娠结局[J].中国医科大学学报，2015，44（1）：81-83
[2]Tsui KH，Lee WL，Chen CY，et alMedical treatment for adenomyosis and/or adenomyoma[J].Taiwane J Obstet Gynecol，2014，53（4）：459-465
[3]Luciano DE，Exacoustos C，Albrecht L，et alThree-dimensional ultrasound in diagnosis of adenomyosis：histologic correlation with ultrasound targeted biopsies of the uterus[J].J Minim Invasive Gynecol，2013，20（6）：803-810
[4]Moore RG，Miller MC，Steinhoff MM，et alSerum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders[J].Am J Obstet Gynecol，2012，206（4）：351
[6]石一复有关子宫腺肌症一些问题的商榷[J].中国计划生育和妇产科，2018，10（1）：3-6
[6]Hasdemir PS，Farasat M，Aydin C，et alThe role of adenomyosis in the pathogenesis of preeclampsia[J].Geburtshilfe Frauenheilkd，2016，76（8）：882-887
[7]Yen C F，Huang S J，Lee C L，et alMolecular Characteristics of the Endometrium in Uterine Adenomyosis and Its Biochemical Microenvironment[J].Reproductive Sciences，2017，24（10）：1346-1361
[8]張洪波止痛化癥胶囊联合曲普瑞林治疗子宫腺肌病的疗效及安全性探讨[J].陕西中医，2016，37（1）：19-20
[9]王书杰，王丽萍止痛化症胶囊治疗慢性盆腔炎疗效观察[J].时珍国医国药，2010，12（6）：31
[10]曾雪英，李伟宏米非司酮单用与联合止痛化症胶囊治疗子宫腺肌症疗效比较[J].海南医学院学报，2012，18（12）：1790-1791，796
[11]高燕止痛化癥胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].中国现代药物应用，2017，11（8）：129-131
[12]何春媚止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效比较[J].临床医学工程，2017，24（8）：1097-1098
[13]马维玲止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].中国医药指南，2016，14（33）：179-180
[14]孔翠萍止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].海峡药学，2016，28（2）：177-178
[15]袁爱萍止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（A1）：145-146
[16]陈秀玲止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].中国保健营养，2017，27（13）：184-185
[17]丁梅芳，黄小花止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的疗效观察[J].医学信息，2017，30（6）：130-131
[18]曲春玲止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].母婴世界，2017，3（5）：110
[19]魏莉止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效[J].现代诊断与治疗，2018，29（22）：3615-3617
[20]刘荣梅止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].中国保健营养，2016，26（22）：144-145
（收稿日期：2019-09-16）
关键词： 子宫腺肌症;止痛化症胶囊;米非司酮;Meta分析
中图分类号：R7373文献标志码：A文章编号：1007-2349（2019）11-0027-04
Meta-analysis of Analgesic Capsule Combined with Mifepristone in the Treatment of Adenomyosis
ZHOU Min1， MEI Xie2， ZHOU Jie3， CHEN Jie1
（1. Fujian Provincial People's Hospital， Fuzhou 350000， China; 2. Shanxi Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan 030000， China;3. The Affiliated Hospital of Shanxi University of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan 030000， China）
【Abstract】Objective： To systematically evaluate the effect of analgesic capsules combined with mifepristone in the treatment of adenomyosis. Methods： Two literature observers were assigned to screen literature and to make quality evaluation. RevMan 5.3 software was used to make the meta-analysis and 11 randomized controlled tests （775 patients） were included. Results： The meta-analysis showed that the analgesic cure rate was higher in the analgesic capsules combined with the mifepristone group than that in the mifepristone alone group. In addition， it can significantly reduce the uterine volume [MD = -31.42; 95% CI： -34.80 ～ 28.05， P<0.00001] and reduce serum CA125 levels. Conclusion： Analgesic capsule combined with mifepristone has a good clinical effect for treating adenomyosis.
【Key words】adenomyosis， analgesic capsule， mifepristone， meta-analysis
子宮腺肌症是临床常见的一种子宫良性病变，是由于子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，导致肌层细胞逐渐增生变大，最终形成结节甚至囊腔。主要以子宫体积变大、经量增多、痛经逐渐加重为临床表现[1、2]。其发病机理尚不明确，医学界普遍认为可能与晚婚晚育、不良生活习惯、妇科手术创伤等原因有关，发病率可达20%以上，若任其发展可能会导致不育、痛经加重、流产等后果[3]。因而子宫腺肌症的早期诊断十分重要，临床上MRI是有效的诊断手段[4]，[HJ3mm]此外有大量研究表明子宫腺肌症发病情况与血清CA125水平与有密切关联，亦是诊断子宫腺肌症常用的参考指标之一[5、6]。
对于子宫腺肌症的治疗手段目前临床上主要有手术切除子宫和药物治疗，对于仍有生育意愿的人群，激素类药物是应用较广泛的疗法，但鉴于其药物依赖性、易复发等副作用[7]，配合中成药止痛化症胶囊使用是临床常用的治法。止痛化症胶囊由全蝎、三棱、党参、炙黄芪、蜈蚣共19味中药制成，具有活血化瘀、杀菌消炎、调经止痛等功效[8、9]。国内已有多数研究试验表明中成药止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症具有较可观的疗效。但这个观点缺乏相应的循证依据。笔者运用Meta分析法分析有关研究资料，以期系统、客观的评价止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的疗效性。
1资料与方法
11文献纳入标准和排除标准（1）研究类型：纳入原始资料为随机对照试验（RCT）的文献，中英文不限，排除回顾性研究、综述、个案报道、动物试验等;研究对象：均诊断为子宫腺肌症的成年患者，性别、国籍、民族不限。（2）干预措施：对照组予米非司酮，试验组在对照组的基础上联合使用止痛化症胶囊。（3）结局指标：纳入的研究资料至少含有以下3个结局性指标之一：痛经治愈率（治疗后痛经评分为0）、子宫体积、疗程结束3个月后血清CA125数值。
12文献检索策略检索时间为自建库起至2019年4月，应用以下检索主题词：止痛化症胶囊联合米非司酮（Zhitong HuaZheng capsule combined with mifepristone）、子宫腺肌症（Adenomyosis）通过计算机检索以下数据库：PubMed、Cochrane Library、中国知网、维普信息资源系统、万方数据库等获得文献资料。 13文献资料筛选与文献特征评价选定2名筛选员依据设定的纳入标准筛选出符合纳入标准的文献，并根据Cochrane系统评价手册进行评估。若有疑问和不同意见，可与第3位筛选员协商共同解决。此外采用改良Jadad量表对最终筛选出来的文献进行质量评价。
14数据统计方法使用Rev Man 53软件分析处理。采用均数差（MD）统计连续型变量数据，相对危险度（RR）统计二分类变量数据，两者均以95%可信区间（CI）表示。用I2、检验和Q检验评估异质性，若得（P>01，I2<50%）则表明临床同质性好，用固定效应模型分析，反之则用随机效应模型，或可分析其异质性来源，必要时剔除异质性较高的文献。
2结果
21文献筛选与评价结果初步检索获得102篇文献，遵循纳入排除标准最终筛选出11篇均为随机对照试验的文献，共906例患者[10-20]。文献评价结果见表1。
22Meta分析结果
221[KG（0.1mm]痛经治愈率比较有9篇RCT（478例患者）将痛经治愈率作为结局指标，检验得临床同质性较好（I2=0%，P=096），故选用固定效应模型，Meta分析结果显示：止痛化症胶囊联合米非司酮组痛经治愈率明显高于对照组，且差异具有统计学意义[RR=150;95%CI：137～164，P<000001]。如图1所示。
222疗程结束后子宫体积比较9篇RCT（757例患者）将子宫体积作为结局指标。这些文献临床同质性较好（I2=0%，P=093），采用固定效应模型Meta分析结果显示：止痛化症胶囊联合米非司酮组的子宫体积明显小于对照组，且差异具有统计学意义[MD=-3142;95%CI：-3480～-2805，P<000001]。如图2所示。
223疗程结束3个月后血清CA125数值比较3篇RCT（230例患者）将治疗结束3个月后血清CA125水平作为结局指标，经检验可知异质性低（I2=33%，P=023），选用固定效应模型Meta分析结果显示：止痛化症胶囊联合米非司酮组血清CA125数值明显低于对照组，且差异具有统计学意义[MD=-972，95%CI：-1212～-731，P<000001]。如图3所示。
3讨论
根据上述Meta分析结果可得与米非司酮组相比，止痛化症胶囊联合米非司酮组在提高痛经治愈率、降低治疗结束后3个月血清CA125水平、减小子宫体积方面效果更佳。而这个三个结局性指标均能在一定程度上反映子宫腺肌症的治愈情况。
综上所述止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的疗效较优，但由于存在以下问题：①纳入的文献数量偏少，且文献整体质量不高;②由于只纳入了9篇文献，故未制作漏斗图观察其是否存在临床偏倚;③未将不良反应纳入结局性指标，故无法评估止痛化症胶囊联合米非司酮疗法的安全性;④所有纳入的试验结果均为阳性，可能造成高估效应合并值影响Meta分析最终结果的可信度，因此上述结论仍需进行更多执行严谨的大样本、指标丰富的随机对照试验佐证。
参考文献：
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[15]袁爱萍止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（A1）：145-146
[16]陈秀玲止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].中国保健营养，2017，27（13）：184-185
[17]丁梅芳，黄小花止痛化症胶囊联合米非司酮治疗子宫腺肌症的疗效观察[J].医学信息，2017，30（6）：130-131
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[20]刘荣梅止痛化症胶囊联合米非司酮与单纯应用米非司酮治疗子宫腺肌症的临床疗效观察[J].中国保健营养，2016，26（22）：144-145
（收稿日期：2019-09-16）