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【摘要】目的：探讨皮肤Merkel细胞癌临床、病理及预后。方法:搜集文献41例及本院1例皮肤Merkel细胞癌，共42例进行比较。结果：最后在统计年龄、性别、发病病部位、临床表现、治疗及预后，观察复发情况等得出结论。结论：国内Merkel细胞癌发病罕见，病情进展快，病理分型以中间型为主，受目前医疗水平限制，预后不良。
【关键词】Merkel细胞癌；恶性肿瘤；肿瘤分期；组织病理学；免疫组化
Merkel细胞癌(MCC)又名原发性皮肤神经内分泌癌，其概念由Toker于1972年首先提出，该病的产生主要来源于皮肤真皮层的Merkel细胞，是一种发生在皮肤的高死亡率的神经内分泌性肿瘤。该病国内报道、研究均较少，本文收集国内1996-2013年间42例确诊病例，对MCC的发病机理、临床诊断、治疗方式及预后情况进行统计[12-26]。
1临床资料及方法
收集国内42例MCC确诊病例（其中我院1例），以表格形式统计分析MCC发病部位、年龄、性别、病理学及免疫组化结果、预后情况，总结国内MCC特点。
2结果
经统计1996年-2013年国内确诊42例MCC，其中有22例女患，20例男患，发病年龄19岁-83岁不等，中位年龄为56.5岁，其中50岁以上病例28例。MCC发生于四肢部位病例20例，发生于头颈部位病例12例。42例病例中，有10例病例均存在不同程度及原因的病灶区外伤史，3例病例存在病灶区恶性肿瘤病史。
42例病例报道中，有25例病例对肿瘤外观进行了描述，肿瘤均为韧性结节，有3例病例为全身多发结节，瘤体突出体表，仅有1例描述为皮下硬结，瘤体多光滑，仅1例描述为凹凸不平，色泽以灰红色、紫红色、暗红色为主，切面均为鱼肉样观、质脆，颜色以灰红色或灰白色为主。于42例病例报道中，有30例存在详细病理报告，根据MCC分型特点，可统计出中间型MCC占18例（包括本例），小梁型MCC占7例，小细胞型MCC占5例。30例病灶均发生于真皮层，部分往肌层浸润生长。42例病例报道中，仅1例未附加免疫组化结果，统计41份免疫组化结果，其中NSE阳性41例，LCA阴性41例，S-100阴性36例，仅有1例病例报道Syn阴性。有12例病例报道检测CK20表达，其中阳性病例10例，阴性病例2例。
42例病例报道中，其中39例病例均首选手术切除，12例病例放疗，7例病例化疗，化疗药物通常选用铂类药物、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类药物、紫杉醇及长春新碱，7例化疗病例中，4例病例疗效PD，3例病例疗效PR，且化疗后疗效评估PR患者缓解期均短，病情反复。42例病例中，随访21例，1年生存率66.7%，2年生存率42.9%，3年及以上生存率随访资料不足，无法统计。
LCA NSE S-100 Syn CK20
- 100% 0% 87.8% 2.4% 16.7%
+ 0% 100% 12.2% 97.6% 83.3%
表-1MCC具有诊断意义的免疫组化因子表达阴阳性比率
3讨论
Merkel细胞癌因其发病罕见，目前国内报道甚少，研究仍处于起步阶段，国内对其认识主要来源于国外学者收集编纂的资料。
据Becker报道，大多数MCC与Merkel细胞多瘤病毒相关[1,2,4]，其余高危因素包含了长期日光曝射、免疫抑制以及皮肤恶性肿瘤病史（或家族史），以头颈部及四肢常见，女性发病率高于男性，好发年龄50岁以上[1-3]。其临床特征大多为肿瘤呈典型“园顶样”隆起，颜色暗红、紫红或青灰色改变，瘤体实心质韧，基底面积较外露瘤体广，并与周围组织粘连紧密、分界模糊[4,6]。MCC早期转移率高，通常波及前哨淋巴结，故前哨淋巴结穿刺活检也为确诊MCC重要手段之一[1,4]。MCC是一种具有强侵袭性的肿瘤，瘤体往下可侵袭真皮网状层、乳头层及皮下组织甚至肌层。根据MCC通常分期原则，肿瘤原发灶直径≤2cm为Ⅰa期，肿瘤原发灶直径＞2cm为Ⅰb期，出现区域淋巴结转移为Ⅱ期，出现远处转移为Ⅲ期[4,5]。在组织病理学中一般情况下MCC表现为不对称肿瘤形态，HE染色后可于光镜下观察到肿瘤细胞大小形状一致，呈卵圆形或圆形，排列成片状或形成癌巢，胞浆稀少，存在嗜银颗粒，呈线性扩展状态，胞核卵圆形，体积大，淡染色，核膜明显而核仁不明显，并存在特异性核染色质征象。根据组织病理学分类，MCC分为三种亚型：小梁型、中间型、小细胞型，以中间型最常见，约占80%，小梁型和小细胞型各占10%。其中小梁型MCC肿瘤细胞体积较其他两型大，在真皮层中可观察到特征性小梁状结构形成；中间型MCC肿瘤细胞体积中等，胞浆少且淡染，胞核大，可存在核分裂象；小细胞型MCC肿瘤细胞体积最小，胞核可深染[4,6]。通常情况下MCC对细胞角蛋白CK20及神经特异性烯醇化酶（NES）存在表达，CK20表达特异性较NES高，但敏感度较NES低，通常可在肿瘤细胞核旁检测到斑片分布或点状分布的CK20阳性信号，同时对嗜铬蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、血管活性肠肽（VIP）等神经内分泌物也可存在表达阳性，而对于白细胞共同抗原（LCA）、S-100蛋白、甲状腺转录因子-1（TTF-1）、波形蛋白（Vimentin）可存在特异性不表达[4,6]。
通过本文统计发现，国内的MCC发病率女性略高于男性，比例差距不大，发病年龄集中于50岁-60岁年龄段，发生在四肢、头颈等部位的病例占了较大比例，而发生于躯干、会阴部位的MCC则相对更加少见，有大约三分之一的患者具有明确的病灶区外伤史或其他皮肤恶性肿瘤病史。本文将30例附有详细病理学报告的病例统计后按MCC分型原则将样本分型后发现，中间型占60%，小梁型占23.3%，小细胞型最为罕见，占16.7%。该结果与西方学者统计资料稍有差异，考虑为样本量较小，且无法验证样本资料来源真实性，或MCC发病存在地域、种族差异造成。在41例附有免疫组化结果的病例中，经统计可发现大致与西方学者描述相差无几（见表-1），故可认为在诊断上，免疫组化结果中LCA表达阴性为MCC诊断标准之一，若NES、CK20及Syn表达阳性，S-100蛋白表达阴性，则更应考虑MCC可能性。于肿瘤外观上，国内病例报道中对于MCC外观的描述大致为突出体表的光滑结节，色泽暗红、灰红或紫红色，切面呈鱼肉样、质脆，色泽灰白或灰红。且于30例附有病理学依据的MCC病例报道中，肿瘤均原发于真皮层，可往深部组织侵袭性生长。
对于MCC的治疗，目前国际上针对于无远处转移的原发病灶，首选局部肿瘤扩大切除术，Mohs手术也是该病的适宜手术方案之一，因为MCC的高转移率及高复发率，在行肿瘤切除术同时进行选择性淋巴结清扫可有效降低复发风险[1,7]。有资料表明，MCC对于射线较敏感，故手术治疗后多辅以放射治疗，原发灶进行辅助放疗可提高肿瘤控制率[8，10]。目前虽然认为MCC对药物存在一定敏感性，但仍不存在相应的标准化疗方案，在临床实际治疗中，视患者情况而决定是否采用化疗，由于MCC与小细胞肺癌的形态相似性，多采用小细胞肺癌化疗方案，用以缓解病程，而手术治疗后同步放疗及化疗的患者3年总生存率可达76%[9，10]。同时，由于MCC与Merkel多瘤细胞病毒关系密切，也使得干扰素抗病毒治疗联合免疫治疗方案的应用成为可能[11]。
本文统计发现，国内针对于MCC一般首选肿瘤扩大切除术切除，由于Mohs手术引入我国较晚，且手术方式复杂繁琐，国内大多数医院并无进行Mohs手术条件，故采用Mohs手术切除MCC短期内在我国无法普及。因国内对MCC治疗缺乏经验，且重视程度不够，术后继续放化疗病例占少数，且化疗方案并不规范，化疗效果不明显，并不能保证患者长期生存率，随访患者发现患者死亡原因均为肿瘤复发或进展。
MCC因其高死亡率、高转移率、高复发率故预后较差，而其发病率逐年呈上升趋势，据美国癌症协会统计（2008年）其发病率将超越T细胞淋巴瘤[4]。目前由于报道病例较少，尤其国内对该病重视程度较低，资料收集困难，对于MCC的发病机理、诊断及治疗手段等尚存在较多争议，对该病的认识尚有待于更多病例研究。
参考文献
[1]RamahiE．Merkelcellcarcinoma[J]．AmericanJournalofClinicalOncology，2013，36：299-309．
[2]HauschildA.GarbeC.Briefguideline--cutaneousneuroendocrinecarcinoma[J]．JournaloftheGermanSocietyofDermatology:JDDG，2006，4(6)：508-10．
[3]AllenPJ，ZhangZF，CoitDG．SurgicalmanagementofMerkelcellcarcinoma[J]．AnnalsofSurgery，1999，229：97-105．
[4]BeckerJC．Merkelcellcarcinoma[J]．AnnOncol，2010，21：81-85．
[5]HeathM.ClinicalcharacteristicsofMerkelcellcarcinomaatdiagnosisin195patients.theAEIOUfeatures[J]．JournaloftheAmericanAcademyofDermatology，2008，58：375-381．
[6]BickleKl.Merkelcellcarcinoma.aclinical.histopathologic,andimmunohistochemicalreview[J]．SeminCutanMedSurg，2004，23：46-53．
[7]AllenPJ.Merkelcellcarcinoma.prognosisandtreatmentofpatientsfromasingleinstitution[J]．JournalofClinicalOncology，2005，23：2300-2309．
[8]MojicaP．AdjuvantradiationtherapyisassociatedwithimprovedsurvivalinMerkelcellcarcinomaoftheskin[J]．JournalofClinicalOncology，2007，25：1043-1047．
[9]PectasidesDPectasidesM．Cisplatin-basedchemotherapyforMerkelcellcarcinomaoftheskin．Cancerinvestigation[J]，2006，24：780-785．
[10]DennisA.Casciato．2009．ArrangementwithLippincottWilliams&Wilkins．Philadelphia,USA：ManualOfClinicalOncology[M]．
[11]EngTY．Acopr ehee iewofth etreatmnoma[J]．America nJournalof ClinicalOnc ology，2007，30：624-636．
[12]李志宏，王雅杰，杨宏斌.Merke细胞癌1例并文献复习.中国肿瘤临床，2002，29(6)：454-456.
[13]李惠珍，郑丽瑞，王椿森，等.Merkel细胞癌2例报道及文献复习.诊断病理学杂志，2002，9(6):349-351.
[14]张轶华，祁晓莉.大腿皮肤Merkel细胞癌1例.临床与试验病理学杂志，2007，23(2)：256.
[15]王宏玫.颈部皮肤Merkel细胞癌1例.第四军医大学学报，2009，30(22)：2598.
[16]何贤清，宋建星，季正伦.皮肤Merkel细胞癌.南京部队医药，1998，5:47.
[17]王娜，张成，岳红霞.皮肤Merkel细胞癌1例.中国误诊学杂志，2006，6(21):4300.
[18]欧阳露，吴勤丽，陶勇玲.皮肤Merkel细胞癌1例.现代中西医结合杂志，2006，15(10):1378-1379.
[19]李月敏，曲怡梅，张伟京.皮肤Merkel细胞癌1例.中国肿瘤临床，2010,37(24):1493.
[20]史继敏，桂律，叶宣光.皮肤Merkel细胞癌1例.临床与试验病理学杂志，2002,18(2):230.
[21]周宏，倪耀忠.皮肤Merkel细胞癌1例.癌症，2002,21(9):1040.
[22]张文书，候君.皮肤Merkel细胞癌1例.中国皮肤性病学杂志，2011,25(1):55-56.
[23]孙洁，王翠芳.皮肤Merkel细胞癌1例.沈阳医学院学报，2008,10(1):41-42.
[24]李伟华，陆朝辉，鲁洁琼，等.皮肤Merkel细胞癌1例报道及文献复习.临床与实验病理学杂志，2002,18(4)：451.
[25]原锦.皮肤Merkel细胞癌2例.东南国防医药，2005,7(1)：67-69.
[26]成建新.皮肤Merkel细胞癌2例.滨州医学院学报，2002,25(6):465-467.
【关键词】Merkel细胞癌；恶性肿瘤；肿瘤分期；组织病理学；免疫组化
Merkel细胞癌(MCC)又名原发性皮肤神经内分泌癌，其概念由Toker于1972年首先提出，该病的产生主要来源于皮肤真皮层的Merkel细胞，是一种发生在皮肤的高死亡率的神经内分泌性肿瘤。该病国内报道、研究均较少，本文收集国内1996-2013年间42例确诊病例，对MCC的发病机理、临床诊断、治疗方式及预后情况进行统计[12-26]。
1临床资料及方法
收集国内42例MCC确诊病例（其中我院1例），以表格形式统计分析MCC发病部位、年龄、性别、病理学及免疫组化结果、预后情况，总结国内MCC特点。
2结果
经统计1996年-2013年国内确诊42例MCC，其中有22例女患，20例男患，发病年龄19岁-83岁不等，中位年龄为56.5岁，其中50岁以上病例28例。MCC发生于四肢部位病例20例，发生于头颈部位病例12例。42例病例中，有10例病例均存在不同程度及原因的病灶区外伤史，3例病例存在病灶区恶性肿瘤病史。
42例病例报道中，有25例病例对肿瘤外观进行了描述，肿瘤均为韧性结节，有3例病例为全身多发结节，瘤体突出体表，仅有1例描述为皮下硬结，瘤体多光滑，仅1例描述为凹凸不平，色泽以灰红色、紫红色、暗红色为主，切面均为鱼肉样观、质脆，颜色以灰红色或灰白色为主。于42例病例报道中，有30例存在详细病理报告，根据MCC分型特点，可统计出中间型MCC占18例（包括本例），小梁型MCC占7例，小细胞型MCC占5例。30例病灶均发生于真皮层，部分往肌层浸润生长。42例病例报道中，仅1例未附加免疫组化结果，统计41份免疫组化结果，其中NSE阳性41例，LCA阴性41例，S-100阴性36例，仅有1例病例报道Syn阴性。有12例病例报道检测CK20表达，其中阳性病例10例，阴性病例2例。
42例病例报道中，其中39例病例均首选手术切除，12例病例放疗，7例病例化疗，化疗药物通常选用铂类药物、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类药物、紫杉醇及长春新碱，7例化疗病例中，4例病例疗效PD，3例病例疗效PR，且化疗后疗效评估PR患者缓解期均短，病情反复。42例病例中，随访21例，1年生存率66.7%，2年生存率42.9%，3年及以上生存率随访资料不足，无法统计。
LCA NSE S-100 Syn CK20
- 100% 0% 87.8% 2.4% 16.7%
+ 0% 100% 12.2% 97.6% 83.3%
表-1MCC具有诊断意义的免疫组化因子表达阴阳性比率
3讨论
Merkel细胞癌因其发病罕见，目前国内报道甚少，研究仍处于起步阶段，国内对其认识主要来源于国外学者收集编纂的资料。
据Becker报道，大多数MCC与Merkel细胞多瘤病毒相关[1,2,4]，其余高危因素包含了长期日光曝射、免疫抑制以及皮肤恶性肿瘤病史（或家族史），以头颈部及四肢常见，女性发病率高于男性，好发年龄50岁以上[1-3]。其临床特征大多为肿瘤呈典型“园顶样”隆起，颜色暗红、紫红或青灰色改变，瘤体实心质韧，基底面积较外露瘤体广，并与周围组织粘连紧密、分界模糊[4,6]。MCC早期转移率高，通常波及前哨淋巴结，故前哨淋巴结穿刺活检也为确诊MCC重要手段之一[1,4]。MCC是一种具有强侵袭性的肿瘤，瘤体往下可侵袭真皮网状层、乳头层及皮下组织甚至肌层。根据MCC通常分期原则，肿瘤原发灶直径≤2cm为Ⅰa期，肿瘤原发灶直径＞2cm为Ⅰb期，出现区域淋巴结转移为Ⅱ期，出现远处转移为Ⅲ期[4,5]。在组织病理学中一般情况下MCC表现为不对称肿瘤形态，HE染色后可于光镜下观察到肿瘤细胞大小形状一致，呈卵圆形或圆形，排列成片状或形成癌巢，胞浆稀少，存在嗜银颗粒，呈线性扩展状态，胞核卵圆形，体积大，淡染色，核膜明显而核仁不明显，并存在特异性核染色质征象。根据组织病理学分类，MCC分为三种亚型：小梁型、中间型、小细胞型，以中间型最常见，约占80%，小梁型和小细胞型各占10%。其中小梁型MCC肿瘤细胞体积较其他两型大，在真皮层中可观察到特征性小梁状结构形成；中间型MCC肿瘤细胞体积中等，胞浆少且淡染，胞核大，可存在核分裂象；小细胞型MCC肿瘤细胞体积最小，胞核可深染[4,6]。通常情况下MCC对细胞角蛋白CK20及神经特异性烯醇化酶（NES）存在表达，CK20表达特异性较NES高，但敏感度较NES低，通常可在肿瘤细胞核旁检测到斑片分布或点状分布的CK20阳性信号，同时对嗜铬蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、血管活性肠肽（VIP）等神经内分泌物也可存在表达阳性，而对于白细胞共同抗原（LCA）、S-100蛋白、甲状腺转录因子-1（TTF-1）、波形蛋白（Vimentin）可存在特异性不表达[4,6]。
通过本文统计发现，国内的MCC发病率女性略高于男性，比例差距不大，发病年龄集中于50岁-60岁年龄段，发生在四肢、头颈等部位的病例占了较大比例，而发生于躯干、会阴部位的MCC则相对更加少见，有大约三分之一的患者具有明确的病灶区外伤史或其他皮肤恶性肿瘤病史。本文将30例附有详细病理学报告的病例统计后按MCC分型原则将样本分型后发现，中间型占60%，小梁型占23.3%，小细胞型最为罕见，占16.7%。该结果与西方学者统计资料稍有差异，考虑为样本量较小，且无法验证样本资料来源真实性，或MCC发病存在地域、种族差异造成。在41例附有免疫组化结果的病例中，经统计可发现大致与西方学者描述相差无几（见表-1），故可认为在诊断上，免疫组化结果中LCA表达阴性为MCC诊断标准之一，若NES、CK20及Syn表达阳性，S-100蛋白表达阴性，则更应考虑MCC可能性。于肿瘤外观上，国内病例报道中对于MCC外观的描述大致为突出体表的光滑结节，色泽暗红、灰红或紫红色，切面呈鱼肉样、质脆，色泽灰白或灰红。且于30例附有病理学依据的MCC病例报道中，肿瘤均原发于真皮层，可往深部组织侵袭性生长。
对于MCC的治疗，目前国际上针对于无远处转移的原发病灶，首选局部肿瘤扩大切除术，Mohs手术也是该病的适宜手术方案之一，因为MCC的高转移率及高复发率，在行肿瘤切除术同时进行选择性淋巴结清扫可有效降低复发风险[1,7]。有资料表明，MCC对于射线较敏感，故手术治疗后多辅以放射治疗，原发灶进行辅助放疗可提高肿瘤控制率[8，10]。目前虽然认为MCC对药物存在一定敏感性，但仍不存在相应的标准化疗方案，在临床实际治疗中，视患者情况而决定是否采用化疗，由于MCC与小细胞肺癌的形态相似性，多采用小细胞肺癌化疗方案，用以缓解病程，而手术治疗后同步放疗及化疗的患者3年总生存率可达76%[9，10]。同时，由于MCC与Merkel多瘤细胞病毒关系密切，也使得干扰素抗病毒治疗联合免疫治疗方案的应用成为可能[11]。
本文统计发现，国内针对于MCC一般首选肿瘤扩大切除术切除，由于Mohs手术引入我国较晚，且手术方式复杂繁琐，国内大多数医院并无进行Mohs手术条件，故采用Mohs手术切除MCC短期内在我国无法普及。因国内对MCC治疗缺乏经验，且重视程度不够，术后继续放化疗病例占少数，且化疗方案并不规范，化疗效果不明显，并不能保证患者长期生存率，随访患者发现患者死亡原因均为肿瘤复发或进展。
MCC因其高死亡率、高转移率、高复发率故预后较差，而其发病率逐年呈上升趋势，据美国癌症协会统计（2008年）其发病率将超越T细胞淋巴瘤[4]。目前由于报道病例较少，尤其国内对该病重视程度较低，资料收集困难，对于MCC的发病机理、诊断及治疗手段等尚存在较多争议，对该病的认识尚有待于更多病例研究。
参考文献
[1]RamahiE．Merkelcellcarcinoma[J]．AmericanJournalofClinicalOncology，2013，36：299-309．
[2]HauschildA.GarbeC.Briefguideline--cutaneousneuroendocrinecarcinoma[J]．JournaloftheGermanSocietyofDermatology:JDDG，2006，4(6)：508-10．
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[4]BeckerJC．Merkelcellcarcinoma[J]．AnnOncol，2010，21：81-85．
[5]HeathM.ClinicalcharacteristicsofMerkelcellcarcinomaatdiagnosisin195patients.theAEIOUfeatures[J]．JournaloftheAmericanAcademyofDermatology，2008，58：375-381．
[6]BickleKl.Merkelcellcarcinoma.aclinical.histopathologic,andimmunohistochemicalreview[J]．SeminCutanMedSurg，2004，23：46-53．
[7]AllenPJ.Merkelcellcarcinoma.prognosisandtreatmentofpatientsfromasingleinstitution[J]．JournalofClinicalOncology，2005，23：2300-2309．
[8]MojicaP．AdjuvantradiationtherapyisassociatedwithimprovedsurvivalinMerkelcellcarcinomaoftheskin[J]．JournalofClinicalOncology，2007，25：1043-1047．
[9]PectasidesDPectasidesM．Cisplatin-basedchemotherapyforMerkelcellcarcinomaoftheskin．Cancerinvestigation[J]，2006，24：780-785．
[10]DennisA.Casciato．2009．ArrangementwithLippincottWilliams&Wilkins．Philadelphia,USA：ManualOfClinicalOncology[M]．
[11]EngTY．Acopr ehee iewofth etreatmnoma[J]．America nJournalof ClinicalOnc ology，2007，30：624-636．
[12]李志宏，王雅杰，杨宏斌.Merke细胞癌1例并文献复习.中国肿瘤临床，2002，29(6)：454-456.
[13]李惠珍，郑丽瑞，王椿森，等.Merkel细胞癌2例报道及文献复习.诊断病理学杂志，2002，9(6):349-351.
[14]张轶华，祁晓莉.大腿皮肤Merkel细胞癌1例.临床与试验病理学杂志，2007，23(2)：256.
[15]王宏玫.颈部皮肤Merkel细胞癌1例.第四军医大学学报，2009，30(22)：2598.
[16]何贤清，宋建星，季正伦.皮肤Merkel细胞癌.南京部队医药，1998，5:47.
[17]王娜，张成，岳红霞.皮肤Merkel细胞癌1例.中国误诊学杂志，2006，6(21):4300.
[18]欧阳露，吴勤丽，陶勇玲.皮肤Merkel细胞癌1例.现代中西医结合杂志，2006，15(10):1378-1379.
[19]李月敏，曲怡梅，张伟京.皮肤Merkel细胞癌1例.中国肿瘤临床，2010,37(24):1493.
[20]史继敏，桂律，叶宣光.皮肤Merkel细胞癌1例.临床与试验病理学杂志，2002,18(2):230.
[21]周宏，倪耀忠.皮肤Merkel细胞癌1例.癌症，2002,21(9):1040.
[22]张文书，候君.皮肤Merkel细胞癌1例.中国皮肤性病学杂志，2011,25(1):55-56.
[23]孙洁，王翠芳.皮肤Merkel细胞癌1例.沈阳医学院学报，2008,10(1):41-42.
[24]李伟华，陆朝辉，鲁洁琼，等.皮肤Merkel细胞癌1例报道及文献复习.临床与实验病理学杂志，2002,18(4)：451.
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[26]成建新.皮肤Merkel细胞癌2例.滨州医学院学报，2002,25(6):465-467.