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摘要 目的：观察雄黄为主方案治疗骨髓增生异常综合征伴多系病态造血（MDS-MLD）患者的远期疗效。方法：选取2007年8月至2015年4月中国中医科学院西苑医院收治的MDS-MLD患者130例作为研究对象并进行回顾性分析，给予青黄散（雄黄、青黛）、健脾补肾汤药，治疗36个月及以上，以患者治疗前后外周血中性粒细胞（ANC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）为观察指标，评价治疗前后血液学改善情况，并比较不同遗传学分型疗效。结果：130例患者完全缓解、血液学进步、稳定、疾病进展分别为18例（13.84%）、80例（61.54%）、24例（18.46%）、8例（6.15%）;130例患者治疗前后外周血细胞ANC、Hb及PLT计数差异有统计学意义（P<0.05）;外周血三系血细胞疗效比较，Hb与ANC、Hb与PLT血液学改善程度差异有统计学意义（P0.05）;不同遗传学分型血液学改善程度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：以雄黄为主方案能改善MDS-MLD外周血象，对红系改善更为明显。
关键词 骨髓增生异常综合征伴多系病态造血;雄黄;远期疗效;青黄胶囊;中医药;髓毒劳;健脾补肾;回顾性分析
Abstract Objective：To observe long-term efficacy on Realgar as the main scheme in the treatment of myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia（MDS-MLD）.Methods：A total of 130 patients with MDS-MLD admitted in Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences from August 2007 to April 2015 were retrospectively analyzed and collected as subjects.These patients were treated by Qinghuang Powder（containing Realgar and Indigo Naturalis）and decoctions and herbs of supplementing spleen and kidney for 36 months at least.Peripheral blood neutrophils（ANC），hemoglobin（Hb）and platelet count（PLT）were taken as observation indicators and calculated before and after the treatment，then the improvement of hematology before and after the treatment was assessed，and efficacies in different groups of genetics were compared.Results：In the 130 patients，rates of complete remission，hematological improvement，stability and disease progression were 13.84%（18 cases），61.54%（80 cases），18.46%（24 cases）and 6.15%（8 cases）respectively; count differences in the ANC，Hb and PLT of MDS-MLD patients before and after the treatment were statistically significant（P0.05）; there was no statistical significant difference in the hematological improvement in different groups of genetics（P>0.05）.Conclusion：Realgar as the main scheme can improve peripheral blood in patients with MDS-MLD and has a better effect on erythroid cells.
Key Words Myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia; Realgar; Long-term efficacy; Qinghuang Capsules; Traditional Chinese medicine; Marrow toxicity and consumption; Supplementing spleen and kidney; Retrospective study
中圖分类号：R242;R273 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.052
骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是血液系统最常见的恶性肿瘤，以骨髓无效造血、长期进行性难治性血细胞减少，高风险向急性白血病转化为特征，这其中以骨髓增生异常综合征伴多系发育异常（MDS-MLD）最为常见。我们前期临床研究表明，以雄黄为主要治疗方案的中药复方治疗本病疗效突出，但是既往主要是基于短期治疗的临床观察研究，缺乏对其长期治疗的疗效研究。现对雄黄为主方案治疗MDS-MLD患者的远期疗效报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2007年8月至2015年4月中国中医科学院西苑医院收治的MDS-MLD患者130例作为研究对象，其中男63例，女67例;年龄14～71岁，中位年龄37岁;治疗时间36～120个月，中位治疗时间65个月;130例患者中有13例患者骨髓液抽取失败，其余117例患者成功进行染色体检查：正常核型86例，异常核型31例，这其中包括高危核型6例（包括复杂核型5例，-7核型1例），低危核型10例（包括20q_核型4例，5q-3例，-Y 3例），其他核型15例。按国际预后积分系统（IPSS）评分进行危险度分层：中危Ⅰ组112例，中危Ⅱ组6例[1]。此次研究经过西苑医院伦理委员会批准（伦理审批号：2012XL032-2）。
1.2 诊断标准 西医诊断标准参照2016年世界卫生组织关于骨髓增生异常综合征诊断分类[2]。中医参照《规范常见血液病中医病名建议》中对髓毒劳的定义[3]。
1.3 纳入标准 符合MDS-MLD诊断标准;年龄14～80岁治疗时间36月及以上;患者签署了知情同意书。
1.4 排除标准 严重肝、肾及其他脏器病变者;妊娠、哺乳期妇女;精神类疾病（如抑郁症、精神分裂症等）。
1.5 脱落与剔除标准 1）患者不能坚持中药治疗方案者;2）患者自行加用其他治疗药物者。
1.6 治疗方法
1.6.1 中医方案 以雄黄为主复方治疗方案：青黄胶囊（每粒0.3 g，含雄黄0.1 g、青黛0.2 g，西苑医院药厂提供）0.3 g，1次/d，晚饭后口服。脾肾双补方：熟地黄15 g、生地黄15 g、山萸肉10 g、山药10 g、牡丹皮10 g、茯苓10 g、泽泻10 g、菟丝子15 g、补骨脂15 g、制何首乌20 g、桑椹30 g、炒白术10 g、太子参30 g、生姜10 g、大枣40 g。阴虚明显者加知母10 g、黄柏10 g;阳虚明显者酌加制附片10 g、桂枝10 g。每日1剂，水煎，分2次服。
1.6.2 西医方案 西医辅助方案：司坦唑醇片：3次/d，1片/次;葡醛内酯片：3次/d，2片/次。支持治疗：血红蛋白（Hb）低于60 g/L者输注红细胞，发热患者及时给予抗生素治疗。
1.7 观察指标
1.7.1 外周血中性粒细胞绝对值（ANC）、血红蛋白（Hb）及血小板（PLT）治疗前后采用 Nihon Kohden血细胞分析仪测定外周血象，记录ANC、Hb和PLT数值。
1.7.2 不同遗传学分型疗效 118例患者按染色体检查结果分为正常核型、低危核型、高危核型、其他核型，比较各型疗效。
1.8 疗效判定标准 参照文献[4-5]标准判断疗效，血液学缓解/进步/进展/复发/稳定。
1.9 统计学方法 采用GraphPad Prism4统计软件分析数据，正态分布计量资料采用t检验，非正态分布计量资料或等级资料使用秩和检验。以P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
2.1 130例MDS-MLD患者总体疗效 130例患者经雄黄为主方案治疗后的疗效为完全缓解18例（13.84%）、血液学进步80例（61.54%）、稳定24例（18.46%）、进展8例（6.15%）、总有效122例（93.8%）。
2.2 治疗前后外周血细胞主要指标比较 130例患者治疗前后ANC、Hb比较，差异有统计学意义。
2.3 血液学主要指标疗效比较 经Kruskal-Wallis检验，ANC、Hb、PLT3系疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。经两两比较，ANC与Hb、PLT与Hb疗效差异有统计学意义（P0.05）。见表2。
2.4 不同遗传学分型疗效比较 117例MDS-MLD按染色体检查结果分为正常核型、低危核型、高危核型、中危核型，各核型疗效差异无统计学意义（P=0.266），组间两两比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
MDS属于中医髓毒劳范畴，其主要病机要素为“毒”“虚”[6]。多年来，我们以含砷制剂雄黄为主的补肾解毒方案治疗本病取得了良好的临床效果。但是既往的研究多是短期（以3个月、6个月、12个月治疗时间为主）的临床观察，考虑到MDS-MLD自然病程较慢，因而进行远期的疗效研究显得尤为必要。因此，我们设计了本研究，选取了治疗时间3年以上的案例进行分析总结，以进一步证明含砷中药雄黄为主方案临床疗效，为将来临床的大规模推广应用提供证据。
既往我们小样本研究显示本方案短期治疗（6个月）本病的总体有效率为80.6%（稳定部分22.5%）[7]，在本研究中，我们发现雄黄为主方案治疗MDS-MLD的远期总体有效率在93.8%（稳定部分19.6%）。这提示随着治疗时间的延长，以雄黄为主方案可进一步提高临床有效率，临床上对于短期治疗未显效的患者进一步进行本方案治疗疗效尚有提升空间。
MDS国际工作组认为本病的特点是慢性病程，很多患者死于慢性血细胞减少所致的贫血、出血或者感染而非急性白血病[8]。因此，通过改善外周血象以改善生命质量是MDS临床治疗的主要目的之一。
在既往短期临床研究中，我们发现经过6个月治疗，以雄黄为主方案能提高MDS患者外周血Hb与PLT水平（P<0.05），但不能提升MDS患者外周血ANC水平[7]，本研究发现，治疗后，患者外周血ANC、Hb以及PLT均能得到提高（P<0.05），提示随着治疗时间的延长，以雄黄为主方案能进一步改善MDS患者外周血象。另外，本研究发现，相较于ANC、PLT，以雄黄为主方案改善患者外周血红蛋白更加明显。
遗传学分型在MDS的诊断与预后中均占有重要地位[9]，本研究发现，以雄黄为主方案对于各遗传学分型疗效差异无统计学意义（P<0.05），提示了本方案具有廣泛的适应性，这与既往研究一致[10]。这也从侧面也证明了本方案有可能改变了MDS-MLD的自然病程，延长了患者生存预期。 综上所述，本研究再次证明了雄黄为主综合治疗方案对MDS-MLD具有确切的临床疗效，能改善外周3系血象，其中对于红系改善最为明显，其疗效与遗传学分型无明显相关性。与既往研究不同的是随着治疗时间的延长，以雄黄为主方案能进一步改善MDS患者外周血象，提高临床有效率。需要说明的是本研究仍属于回顾性临床观察类研究，未来需要进行随机对照试验，以增加中药为主综合方案治疗MDS的证据。
参考文献
[1]Greenberg P，Cox C，LeBeau MM，et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes[J].Blood，1997，89（6）：2079-2088.
[2]Arber DA，Orazi A，Hasserjian R，et al.The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood，2016，127（20）：2391-2405.
[3]陳信义，麻柔，李冬云.规范常见血液病中医病名建议[J].中国中西医结合杂志，2009，29（11）：1040-1041.
[4]Cheson BD，Bennett JM，KantarjianH，et al.Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes[J].Blood，2000，96（12）：3671-3674.
[5]Tefferi A，Gangat N，Wolanskyj AP.Management of extreme thrombocytosis in otherwise low-risk essential thrombocythemia; does number matter？[J].Blood，2006，108（7）：2493-2494.
[6]周庆兵.麻柔辨治骨髓增生异常综合征经验[J].世界中医药，2012，7（1）：19-20.
[7]周庆兵，王洪志，高飞，等.小剂量青黄散联合补肾健脾中药治疗低增生性骨髓增生异常综合征的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2014，34（12）：1444-1448.
[8]Montalban-Bravo G，Garcia-Manero G.Myelodysplastic syndromes：2018 update on diagnosis，risk-stratification and management[J].Am J Hematol，2018，93（1）：129-147.
[9]王斐，裴雨晴，崔巍.MDS相关分子标志物研究进展[J].中华检验医学杂志，2016，39（7）：536-539.
[10]朱千赜，胡晓梅，王洪志，等.青黄散胶囊为主治疗骨髓增生异常综合征150例回顾性分析[J].中医杂志，2018，59（4）：303-306.
（2018-06-08收稿 责任编辑：杨觉雄）
关键词 骨髓增生异常综合征伴多系病态造血;雄黄;远期疗效;青黄胶囊;中医药;髓毒劳;健脾补肾;回顾性分析
Abstract Objective：To observe long-term efficacy on Realgar as the main scheme in the treatment of myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia（MDS-MLD）.Methods：A total of 130 patients with MDS-MLD admitted in Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences from August 2007 to April 2015 were retrospectively analyzed and collected as subjects.These patients were treated by Qinghuang Powder（containing Realgar and Indigo Naturalis）and decoctions and herbs of supplementing spleen and kidney for 36 months at least.Peripheral blood neutrophils（ANC），hemoglobin（Hb）and platelet count（PLT）were taken as observation indicators and calculated before and after the treatment，then the improvement of hematology before and after the treatment was assessed，and efficacies in different groups of genetics were compared.Results：In the 130 patients，rates of complete remission，hematological improvement，stability and disease progression were 13.84%（18 cases），61.54%（80 cases），18.46%（24 cases）and 6.15%（8 cases）respectively; count differences in the ANC，Hb and PLT of MDS-MLD patients before and after the treatment were statistically significant（P0.05）; there was no statistical significant difference in the hematological improvement in different groups of genetics（P>0.05）.Conclusion：Realgar as the main scheme can improve peripheral blood in patients with MDS-MLD and has a better effect on erythroid cells.
Key Words Myelodysplastic syndrome with multilineage dysplasia; Realgar; Long-term efficacy; Qinghuang Capsules; Traditional Chinese medicine; Marrow toxicity and consumption; Supplementing spleen and kidney; Retrospective study
中圖分类号：R242;R273 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.052
骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是血液系统最常见的恶性肿瘤，以骨髓无效造血、长期进行性难治性血细胞减少，高风险向急性白血病转化为特征，这其中以骨髓增生异常综合征伴多系发育异常（MDS-MLD）最为常见。我们前期临床研究表明，以雄黄为主要治疗方案的中药复方治疗本病疗效突出，但是既往主要是基于短期治疗的临床观察研究，缺乏对其长期治疗的疗效研究。现对雄黄为主方案治疗MDS-MLD患者的远期疗效报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2007年8月至2015年4月中国中医科学院西苑医院收治的MDS-MLD患者130例作为研究对象，其中男63例，女67例;年龄14～71岁，中位年龄37岁;治疗时间36～120个月，中位治疗时间65个月;130例患者中有13例患者骨髓液抽取失败，其余117例患者成功进行染色体检查：正常核型86例，异常核型31例，这其中包括高危核型6例（包括复杂核型5例，-7核型1例），低危核型10例（包括20q_核型4例，5q-3例，-Y 3例），其他核型15例。按国际预后积分系统（IPSS）评分进行危险度分层：中危Ⅰ组112例，中危Ⅱ组6例[1]。此次研究经过西苑医院伦理委员会批准（伦理审批号：2012XL032-2）。
1.2 诊断标准 西医诊断标准参照2016年世界卫生组织关于骨髓增生异常综合征诊断分类[2]。中医参照《规范常见血液病中医病名建议》中对髓毒劳的定义[3]。
1.3 纳入标准 符合MDS-MLD诊断标准;年龄14～80岁治疗时间36月及以上;患者签署了知情同意书。
1.4 排除标准 严重肝、肾及其他脏器病变者;妊娠、哺乳期妇女;精神类疾病（如抑郁症、精神分裂症等）。
1.5 脱落与剔除标准 1）患者不能坚持中药治疗方案者;2）患者自行加用其他治疗药物者。
1.6 治疗方法
1.6.1 中医方案 以雄黄为主复方治疗方案：青黄胶囊（每粒0.3 g，含雄黄0.1 g、青黛0.2 g，西苑医院药厂提供）0.3 g，1次/d，晚饭后口服。脾肾双补方：熟地黄15 g、生地黄15 g、山萸肉10 g、山药10 g、牡丹皮10 g、茯苓10 g、泽泻10 g、菟丝子15 g、补骨脂15 g、制何首乌20 g、桑椹30 g、炒白术10 g、太子参30 g、生姜10 g、大枣40 g。阴虚明显者加知母10 g、黄柏10 g;阳虚明显者酌加制附片10 g、桂枝10 g。每日1剂，水煎，分2次服。
1.6.2 西医方案 西医辅助方案：司坦唑醇片：3次/d，1片/次;葡醛内酯片：3次/d，2片/次。支持治疗：血红蛋白（Hb）低于60 g/L者输注红细胞，发热患者及时给予抗生素治疗。
1.7 观察指标
1.7.1 外周血中性粒细胞绝对值（ANC）、血红蛋白（Hb）及血小板（PLT）治疗前后采用 Nihon Kohden血细胞分析仪测定外周血象，记录ANC、Hb和PLT数值。
1.7.2 不同遗传学分型疗效 118例患者按染色体检查结果分为正常核型、低危核型、高危核型、其他核型，比较各型疗效。
1.8 疗效判定标准 参照文献[4-5]标准判断疗效，血液学缓解/进步/进展/复发/稳定。
1.9 统计学方法 采用GraphPad Prism4统计软件分析数据，正态分布计量资料采用t检验，非正态分布计量资料或等级资料使用秩和检验。以P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
2.1 130例MDS-MLD患者总体疗效 130例患者经雄黄为主方案治疗后的疗效为完全缓解18例（13.84%）、血液学进步80例（61.54%）、稳定24例（18.46%）、进展8例（6.15%）、总有效122例（93.8%）。
2.2 治疗前后外周血细胞主要指标比较 130例患者治疗前后ANC、Hb比较，差异有统计学意义。
2.3 血液学主要指标疗效比较 经Kruskal-Wallis检验，ANC、Hb、PLT3系疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。经两两比较，ANC与Hb、PLT与Hb疗效差异有统计学意义（P0.05）。见表2。
2.4 不同遗传学分型疗效比较 117例MDS-MLD按染色体检查结果分为正常核型、低危核型、高危核型、中危核型，各核型疗效差异无统计学意义（P=0.266），组间两两比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
MDS属于中医髓毒劳范畴，其主要病机要素为“毒”“虚”[6]。多年来，我们以含砷制剂雄黄为主的补肾解毒方案治疗本病取得了良好的临床效果。但是既往的研究多是短期（以3个月、6个月、12个月治疗时间为主）的临床观察，考虑到MDS-MLD自然病程较慢，因而进行远期的疗效研究显得尤为必要。因此，我们设计了本研究，选取了治疗时间3年以上的案例进行分析总结，以进一步证明含砷中药雄黄为主方案临床疗效，为将来临床的大规模推广应用提供证据。
既往我们小样本研究显示本方案短期治疗（6个月）本病的总体有效率为80.6%（稳定部分22.5%）[7]，在本研究中，我们发现雄黄为主方案治疗MDS-MLD的远期总体有效率在93.8%（稳定部分19.6%）。这提示随着治疗时间的延长，以雄黄为主方案可进一步提高临床有效率，临床上对于短期治疗未显效的患者进一步进行本方案治疗疗效尚有提升空间。
MDS国际工作组认为本病的特点是慢性病程，很多患者死于慢性血细胞减少所致的贫血、出血或者感染而非急性白血病[8]。因此，通过改善外周血象以改善生命质量是MDS临床治疗的主要目的之一。
在既往短期临床研究中，我们发现经过6个月治疗，以雄黄为主方案能提高MDS患者外周血Hb与PLT水平（P<0.05），但不能提升MDS患者外周血ANC水平[7]，本研究发现，治疗后，患者外周血ANC、Hb以及PLT均能得到提高（P<0.05），提示随着治疗时间的延长，以雄黄为主方案能进一步改善MDS患者外周血象。另外，本研究发现，相较于ANC、PLT，以雄黄为主方案改善患者外周血红蛋白更加明显。
遗传学分型在MDS的诊断与预后中均占有重要地位[9]，本研究发现，以雄黄为主方案对于各遗传学分型疗效差异无统计学意义（P<0.05），提示了本方案具有廣泛的适应性，这与既往研究一致[10]。这也从侧面也证明了本方案有可能改变了MDS-MLD的自然病程，延长了患者生存预期。 综上所述，本研究再次证明了雄黄为主综合治疗方案对MDS-MLD具有确切的临床疗效，能改善外周3系血象，其中对于红系改善最为明显，其疗效与遗传学分型无明显相关性。与既往研究不同的是随着治疗时间的延长，以雄黄为主方案能进一步改善MDS患者外周血象，提高临床有效率。需要说明的是本研究仍属于回顾性临床观察类研究，未来需要进行随机对照试验，以增加中药为主综合方案治疗MDS的证据。
参考文献
[1]Greenberg P，Cox C，LeBeau MM，et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes[J].Blood，1997，89（6）：2079-2088.
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[3]陳信义，麻柔，李冬云.规范常见血液病中医病名建议[J].中国中西医结合杂志，2009，29（11）：1040-1041.
[4]Cheson BD，Bennett JM，KantarjianH，et al.Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes[J].Blood，2000，96（12）：3671-3674.
[5]Tefferi A，Gangat N，Wolanskyj AP.Management of extreme thrombocytosis in otherwise low-risk essential thrombocythemia; does number matter？[J].Blood，2006，108（7）：2493-2494.
[6]周庆兵.麻柔辨治骨髓增生异常综合征经验[J].世界中医药，2012，7（1）：19-20.
[7]周庆兵，王洪志，高飞，等.小剂量青黄散联合补肾健脾中药治疗低增生性骨髓增生异常综合征的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2014，34（12）：1444-1448.
[8]Montalban-Bravo G，Garcia-Manero G.Myelodysplastic syndromes：2018 update on diagnosis，risk-stratification and management[J].Am J Hematol，2018，93（1）：129-147.
[9]王斐，裴雨晴，崔巍.MDS相关分子标志物研究进展[J].中华检验医学杂志，2016，39（7）：536-539.
[10]朱千赜，胡晓梅，王洪志，等.青黄散胶囊为主治疗骨髓增生异常综合征150例回顾性分析[J].中医杂志，2018，59（4）：303-306.
（2018-06-08收稿 责任编辑：杨觉雄）