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摘 要：本文报道了2，5-二氟苯酚的一种合成新方法。以对二氟苯为起始原料经LDA拔氢、水解两步反应，合成目标化合物，通过1HNMR进行结构表征。此合成方法原料易得，反应条件温和，操作简便，且副反应少，适合工业化生产。反应总收率84.5%。
关键词：对二氟苯；2，5-二氟苯酚；合成
有机氟化合物的化学稳定性和生理活性明显高于别的化合物，并且具备较强的脂溶性和疏水性，经验证表明含氟医药和农药在性能上相比其他产品毒性更低、药效更高、代谢能力更强，因此被广泛的应用于医药和农药的制造等领域。除此之外，在一些其他的领域，如合成的含氟染料、含氟表面活性剂，以及织物整理剂、涂料等的开发应用中也可以看到氟活跃的身影[1]。最新统计表明，目前全球含氟药物年销售额400亿美元左右，全球销售前200名的药物中，含氟药物就占了29个，销售额总计320亿美元[2]。截止2013年底，共有163个含氟药物被美国食品和药物管理局（FDA）批准上市[3]。
本文合成的目标化合物2，5-二氟苯酚应用非常广泛。据文献[4]报道，其作为合成碳酸酐酶抑制剂的重要中间体，而其主要母环含氟苯基显示出强的抑制性。此外也是合成LRRK2抑制剂[5]及HIV-1特异性逆转录酶抑制剂[6]的重要中间体。
目前关于化合物2，5-二氟苯硼酸的合成工艺未见国内外文献报道。本文通过研究实验设计出了以对二氟苯为原料经LDA拔氢，水解两步反应合成目标化合物2，5-二氟苯酚。该合成工艺路线未见国内外文献报道。具体合成路线如下：
1实验部分
1.1主要仪器与试剂
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器；DB30电子天平（ 巩义市予华仪器有限责任公司） ； 三用紫外分析仪（ 上海市安亭电子仪器厂）；AdvanceDMX400型核磁共振仪（ 400MHz，TMS为内标，d6-DMSO为溶剂，Bruker公司）。
所用试剂均为市场出售的化学纯和分析纯，并按要求进行纯化处理。
1.2制备方法
1.2.1 2，5-二氟苯硼酸的制备
在250ml三口瓶中加入10g 对二氟苯（87.7mmol）、干燥四氢呋喃溶液（100ml），将体系降温至-78℃，N2保护下加入22ml二异丙基氨基锂（LDA 22mmol 2mol/L），在该温度下反应2h 后加入11.6ml硼酸三异丙酯（112.1mmol），滴毕后反应5min，升至室温反应0.5h，TLC检测反应完毕，用200ml水淬灭后，分液，取四氢呋喃层旋转蒸干，合并入水中用2N HCl调pH至5，析出淡黄色固体。固体用正己烷浸泡后抽滤得白色固体13g。收率为94%。1H NMR（400MHz，DMSO-d6），δ：8.38（s，2H）；7.27-7.24（m，2H）；7.14-7.13（m，1H）。
1.2.2 2，5-二氟苯酚的制备
在100ml单口瓶中加入5g化合物2，5-二氟苯硼酸（31.6mmol），双氧水（20ml），室温下反应30min。反应完毕后，将反应液倾入水中，乙醚（30ml*2）萃取，取乙醚层旋转蒸干得无色透明液体3g。收率为75%。1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：7.55（s，1H）；7.05-6.99（m，1H）；6.76-6.72（m，1H）；6.58-6.53（m，1H）。
2 结果与讨论
2.1实验条件对反应收率的影响
不同剂量的LDA对2，5-二氟苯硼酸的收率有较大的影响。本文探讨了LDA与原料不同的摩尔比对2，5-二氟苯硼酸的收率的影响。
表1 LDA用量对2，5-二氟苯硼酸收率的影响
由表1可得，当对二氟苯与LDA的摩尔比在1：1～1：1.2时，原料未能完全反应，收率较低。当对二氟苯与LDA的摩尔比为1：1.5时，原料完全反应，收率较高。当对二氟苯与LDA的摩尔比为1：2时，原料能反应完全，但产品收率未见提高。因此，当对二氟苯与LDA的摩尔比为1：1.5，该反应的最佳条件。
2.2讨论
1、本文设计的合成路线未见国内外文献报道。原料成本低，收率高，副产物少，条和温和，适合工业化生产。
2、本文合成的目标化合物用途广泛，可用于制备碳酸酐酶抑制剂[4]、合成LRRK2抑制剂[5]及HIV-1特异性逆转录酶抑制剂[6]。
3、合成2，5-二氟苯硼酸合成过程中，LDA采用实验室现制现用。以二异丙胺、正丁基锂为原料，-20℃反应0.5h后制得。该方法保证了LDA的活性，同时降低了生产成本。对于2，5-二氟苯硼酸的后处理合理利用化合物的物理性质，提高了产物收率和纯度。
4、对于2，5-二氟苯酚的合成，在后处理过程中，采用极性小溶剂-乙醚进行提取，也使目标化合物的纯度得到了提高。■
参考文献
[1]齐海燕. 含氟有机中间体合成及应用分析[J].科技资讯.2015，13，96.
[2]张霁，金传飞，张英俊.含氟药物研究进展和芳（杂）环氟化及N（n=1，2，3）氟甲基化新方法[J].有机化学.2014，34，662-680.
[3]Ojima，I.J.Org.Chem.2013，78，6358.
[4]Winum， Jean-Yves； Innocenti， Alessio； Vullo， Daniela etal.Carbonic anhydrase inhibitors； Fluorinated phenyl sulfamates show strong inhibitory activity and selectivity for the inhibition of the tumor-associated isozymes IX and XII over the cytosolic ones I and II[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2009，17（19）.5082-5085.
[5]Bounaud， Pierre-Yves； Nienaber， Vicki； Steensma， Ruo W.etal. Preparation of 3-substituted indolin-2-one derivatives as LRRK2 inhibitors[P]. WO 2012178015A2.
[6]Saari， Walfred S.； Wai， John S.；Fisher， Thorsten E.etal. Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1-specific reverse transcriptase inhibitors.2.Analogs of 3-aminopyridin-2（1H）-one[J].Journal of Medicinal Chemistry.1992，21（35） ：3792-802.
通讯作者：季春（1977-），女，贵州大学药学院副教授，主要从事天然产物研究。
关键词：对二氟苯；2，5-二氟苯酚；合成
有机氟化合物的化学稳定性和生理活性明显高于别的化合物，并且具备较强的脂溶性和疏水性，经验证表明含氟医药和农药在性能上相比其他产品毒性更低、药效更高、代谢能力更强，因此被广泛的应用于医药和农药的制造等领域。除此之外，在一些其他的领域，如合成的含氟染料、含氟表面活性剂，以及织物整理剂、涂料等的开发应用中也可以看到氟活跃的身影[1]。最新统计表明，目前全球含氟药物年销售额400亿美元左右，全球销售前200名的药物中，含氟药物就占了29个，销售额总计320亿美元[2]。截止2013年底，共有163个含氟药物被美国食品和药物管理局（FDA）批准上市[3]。
本文合成的目标化合物2，5-二氟苯酚应用非常广泛。据文献[4]报道，其作为合成碳酸酐酶抑制剂的重要中间体，而其主要母环含氟苯基显示出强的抑制性。此外也是合成LRRK2抑制剂[5]及HIV-1特异性逆转录酶抑制剂[6]的重要中间体。
目前关于化合物2，5-二氟苯硼酸的合成工艺未见国内外文献报道。本文通过研究实验设计出了以对二氟苯为原料经LDA拔氢，水解两步反应合成目标化合物2，5-二氟苯酚。该合成工艺路线未见国内外文献报道。具体合成路线如下：
1实验部分
1.1主要仪器与试剂
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器；DB30电子天平（ 巩义市予华仪器有限责任公司） ； 三用紫外分析仪（ 上海市安亭电子仪器厂）；AdvanceDMX400型核磁共振仪（ 400MHz，TMS为内标，d6-DMSO为溶剂，Bruker公司）。
所用试剂均为市场出售的化学纯和分析纯，并按要求进行纯化处理。
1.2制备方法
1.2.1 2，5-二氟苯硼酸的制备
在250ml三口瓶中加入10g 对二氟苯（87.7mmol）、干燥四氢呋喃溶液（100ml），将体系降温至-78℃，N2保护下加入22ml二异丙基氨基锂（LDA 22mmol 2mol/L），在该温度下反应2h 后加入11.6ml硼酸三异丙酯（112.1mmol），滴毕后反应5min，升至室温反应0.5h，TLC检测反应完毕，用200ml水淬灭后，分液，取四氢呋喃层旋转蒸干，合并入水中用2N HCl调pH至5，析出淡黄色固体。固体用正己烷浸泡后抽滤得白色固体13g。收率为94%。1H NMR（400MHz，DMSO-d6），δ：8.38（s，2H）；7.27-7.24（m，2H）；7.14-7.13（m，1H）。
1.2.2 2，5-二氟苯酚的制备
在100ml单口瓶中加入5g化合物2，5-二氟苯硼酸（31.6mmol），双氧水（20ml），室温下反应30min。反应完毕后，将反应液倾入水中，乙醚（30ml*2）萃取，取乙醚层旋转蒸干得无色透明液体3g。收率为75%。1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：7.55（s，1H）；7.05-6.99（m，1H）；6.76-6.72（m，1H）；6.58-6.53（m，1H）。
2 结果与讨论
2.1实验条件对反应收率的影响
不同剂量的LDA对2，5-二氟苯硼酸的收率有较大的影响。本文探讨了LDA与原料不同的摩尔比对2，5-二氟苯硼酸的收率的影响。
表1 LDA用量对2，5-二氟苯硼酸收率的影响
由表1可得，当对二氟苯与LDA的摩尔比在1：1～1：1.2时，原料未能完全反应，收率较低。当对二氟苯与LDA的摩尔比为1：1.5时，原料完全反应，收率较高。当对二氟苯与LDA的摩尔比为1：2时，原料能反应完全，但产品收率未见提高。因此，当对二氟苯与LDA的摩尔比为1：1.5，该反应的最佳条件。
2.2讨论
1、本文设计的合成路线未见国内外文献报道。原料成本低，收率高，副产物少，条和温和，适合工业化生产。
2、本文合成的目标化合物用途广泛，可用于制备碳酸酐酶抑制剂[4]、合成LRRK2抑制剂[5]及HIV-1特异性逆转录酶抑制剂[6]。
3、合成2，5-二氟苯硼酸合成过程中，LDA采用实验室现制现用。以二异丙胺、正丁基锂为原料，-20℃反应0.5h后制得。该方法保证了LDA的活性，同时降低了生产成本。对于2，5-二氟苯硼酸的后处理合理利用化合物的物理性质，提高了产物收率和纯度。
4、对于2，5-二氟苯酚的合成，在后处理过程中，采用极性小溶剂-乙醚进行提取，也使目标化合物的纯度得到了提高。■
参考文献
[1]齐海燕. 含氟有机中间体合成及应用分析[J].科技资讯.2015，13，96.
[2]张霁，金传飞，张英俊.含氟药物研究进展和芳（杂）环氟化及N（n=1，2，3）氟甲基化新方法[J].有机化学.2014，34，662-680.
[3]Ojima，I.J.Org.Chem.2013，78，6358.
[4]Winum， Jean-Yves； Innocenti， Alessio； Vullo， Daniela etal.Carbonic anhydrase inhibitors； Fluorinated phenyl sulfamates show strong inhibitory activity and selectivity for the inhibition of the tumor-associated isozymes IX and XII over the cytosolic ones I and II[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2009，17（19）.5082-5085.
[5]Bounaud， Pierre-Yves； Nienaber， Vicki； Steensma， Ruo W.etal. Preparation of 3-substituted indolin-2-one derivatives as LRRK2 inhibitors[P]. WO 2012178015A2.
[6]Saari， Walfred S.； Wai， John S.；Fisher， Thorsten E.etal. Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1-specific reverse transcriptase inhibitors.2.Analogs of 3-aminopyridin-2（1H）-one[J].Journal of Medicinal Chemistry.1992，21（35） ：3792-802.
通讯作者：季春（1977-），女，贵州大学药学院副教授，主要从事天然产物研究。