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中图分类号：R563 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2009)01-0006-03
1 概述
结核病是由结核分枝杆菌（简称结核菌）引发的传染性疾病。传染源主要是经痰排菌的肺结核患者，主要通过呼吸道传播。自古以来，结核病夺去了数亿人的生命，由于抗结核药物的应用，结核病一度得到有效控制。然而，随着人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、艾滋病（AIDS）的流行，以及结核菌耐药性的加重，流动人口的增加，结核病的传播在发展中国家依然普遍，而发达国家的疫情又见回升。WHO统计表明，全世界每年发生结核病800～1 000万例，每年约有300万人死于结核病，是死亡人数最多的传染病，已成为重要的公共卫生问题。我国是世界上结核病疫情最严重的国家之一，感染率高，患病率高，约有460万肺结核病人，占全球的1/4；耐药率高达27.8%，耐多药率达10.7%；死亡率高，每年因结核病死亡约13万人，是其它各种传染病和寄生虫病死亡人数的2倍。其中农村、中西部、青壮年中的疫情突出。
2 诊断
2.1 临床表现
2.1.1 肺结核
可分为原发性肺结核、血行播散性肺结核及继发性肺结核等。
1)全身症状：结核中毒症状以低热最常见，午后通常为37.4~38 ℃，可持续数周，热型不规则，伴潮热感。急性血行播散性肺结核、干酪性肺炎、空洞形成或伴有肺部感染时可表现为高热。常伴夜间盗汗或疲乏无力、胃纳减退、消瘦、失眠、月经失调甚至闭经等。
2)呼吸系症状：有咳嗽、咳痰、咯血等。干咳为主，咳嗽3wk以上，伴痰血，则高度怀疑肺结核。如伴有支气管结核，常有较剧烈的刺激性干咳；如伴纵隔、肺门淋巴结结核压迫气管支气管，可出现痉挛性咳嗽。痰较少，多为白色黏痰，合并感染时常咳黄脓痰；干酪样液化坏死时可见坏死物排出。结核累及肺毛细血管时，可出现痰中带血，如累及大血管，可出现量不等的咯血。形成结核性支气管扩张可反复、长期地咯血或痰血。
靠近胸膜的病灶与胸膜黏连可引起钝痛或刺痛，与呼吸关系不明显。并发结核性胸膜炎会引起较剧烈的胸痛，与呼吸相关。伴有大量胸腔积液、气胸时呼吸困难较明显。
3)结核性变态反应：类似于风湿热，主要有皮肤的结节性红斑、多发性关节痛、类白塞病和滤泡性结膜角膜炎等，以青年女性多见，非甾体类抗炎药物无效。
4)体征：常不明显，且没有特异性。有空洞或并发支气管扩张时可闻及细湿啰音。若出现大面积干酪性肺炎可伴有肺实变体征。当形成巨大空洞时，叩诊呈过清音或鼓音，听诊闻及空瓮性呼吸音。支气管结核常可闻及局限性的哮鸣音。两肺广泛纤维化、肺毁损时，患侧胸廓塌陷，肋间隙变窄，气管移位。
5)实验室检查：血常规可见白细胞轻度增高，血沉和C反应蛋白增多，多无特异性。
旧结核菌素（OT）和结核菌纯蛋白洐生物（PPD）试验阳性表明感染过结核菌，不一定为活动性结核病。3岁以内的婴幼儿未接种过卡介苗者如结核菌素反应阳性应视为新近感染结核菌。反应强阳性可见于结核病患者或感染而未发病者。
从痰液、超声雾化导痰、下呼吸道采样、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、肺及支气管活检标本以及脑脊液、腹水等标本中直接找到抗酸杆菌是确诊肺结核的最主要的依据，痰应以脓样、干酪样或脓性黏液样性质的痰液为合格标本，同时作培养灵敏度高于涂片镜检法。痰液PCR+探针检测可获得比涂片镜检明显高的阳性率和略高于培养的阳性率，且省时快速，成为病原学诊断的重要依据。有条件情况下应做药物敏感试验。
6)影像学检查：胸片是诊断肺结核最方便而快速的检查，以了解病变的部位、范围、性质及其演变。胸部CT扫描有补充诊断价值。
7)其他检查：支气管镜检查——可获取病原学和组织病理学依据，从而提高诊断敏感性和特异性，尤其适用于痰涂片阴性和伴有支气管结核堵塞支气管的病例。胸腔镜检查——主要查胸膜腔内胸膜或肺表面病变，穿刺组织作病理诊断。纵隔镜检查——用于诊断困难的肺结核合并纵隔淋巴结肿大者。
2.1. 2 其他结核病
1)结核性胸膜炎：除结核中毒症状外，干性胸膜炎时胸痛突出，使呼吸短促，可闻及胸膜摩擦音。渗出性胸膜炎如胸水多可引起气促、浊叩、语颤减弱。胸水呈渗出性，草黄色，蛋白高，细胞数为（100～500）×10.6/L，初以中性粒细胞为主，后转单核细胞为主，慢性以淋巴细胞为多。胸片和B超检查见胸腔积液。
2)肺外结核：包括结核性脑膜炎、肠结核、结核性腹膜炎、肾结核、淋巴结核、骨结核等，均有相应局部症状与体征，各种影像学和病原等检查可获阳性结果。
2.2 诊断
当患者出现长期低热、盗汗等慢性毒性症状，经抗菌治疗无效时应考虑结核病的可能。尤其有结核病密切接触史，或伴有结核好发高危因素，如糖尿病、肿瘤、器官移植、长期使用皮质激素或免疫抑制剂者，依据某些具定位意义的症状与体征考虑结核病变的部位，并选择作相应的X线、B超及胸水、腹水、脑脊液等标本的检验，以确定临床诊断。而从痰、支气管灌洗液、穿刺液、脓液、尿等标本或组织中涂片抗酸染色和培养检出结核杆菌才能确诊。
2.3 鉴别诊断
由于肺结核的临床表现缺乏特征性的改变，与许多肺部疾病相似，因此需与非结核分枝杆菌肺病、肺癌、肺炎、肺脓肿和支气管扩张等疾病鉴别。结核性胸膜炎胸水需与癌性胸水、化脓性胸膜炎等相鉴别。结核性脑膜炎需与病毒性、化脓性、真菌性脑膜炎，乙脑、脑脓肿等鉴别。肠结核需与溃疡性结肠炎、克罗恩病、结肠癌等鉴别。结核性腹膜炎需与其他腹水、腹块相鉴别。肾结核应与慢性尿感、结石、肾肿瘤鉴别。各部位的淋巴结核应与其他感染、淋巴瘤、风湿热等鉴别。
3 结核病的化学治疗
基本原则为早期、规则、全程、适量、联合的“十字方针”。并注意药物的不良反应与耐药产生。
3.1 药物
一线抗结核药物：包括异烟肼（H）、利福平(甲哌利福霉素， R)、 链霉素(S)、 吡嗪酰胺( Z)、 乙胺丁醇(E)和氨硫脲（TB1）。HIV/AIDS者应避免使用利福平。
二线抗结核药物:包括对氨基水杨酸钠(P)、 丙硫异烟胺(PTH)、 阿米卡星（AMK）、卷曲霉素(CPM)、利福喷丁( DL473)和利福布丁、克拉霉素等。此外，目前国内没有生产的二线药物有异烟腙、乙硫异烟胺、 环丝氨酸、 特立齐酮、紫霉素、恩维霉素等。
氟喹诺酮类药物:主要有氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等，主要用于：耐药结核，尤其是耐多药结核；不能耐受传统抗结核药物者。
复合制剂：常用的有FRP、INH、PZA固定剂量复合制剂（卫非特）和RFP、INH固定剂量复合制剂（卫非宁）。
3.2 用药方法
顿服法：血中药浓度越高，杀菌或抑菌效果越好，药物每日一次顿服的疗效得到提高，而不良反应并未增加。但并非所有抗结核药物都可采用顿服法，如二线抗结核药物中的PTH只能每日分次服用。
两阶段用药法：将化疗分为强化和巩固两个阶段，在强化期采取强有力的方案，尽快地杀死繁殖期菌群，使菌量急剧减少，防止或减少耐药菌产生，并有可能杀灭可能存在的原发耐药菌及自然突变耐药菌；而巩固期则主要针对残留的少数代谢低下或半静止状态的结核菌，所需时间长。
间歇疗法：除TB1外，结核菌对抗结核药物均有不同程度的延缓生长期（2～10 d）。因此，间歇用药可使残存的结核菌恢复对药物的敏感性，以促使全部被杀灭。但每周1次用药的疗效低，至少应每周用药2次或3次。大剂量RFP间歇治疗可以产生免疫反应，应予以注意。通常强化期每日给药，巩固期间歇给药。
3.3 化疗方案
3.3.1 标准短程化疗
总疗程一般为6～9个月，即2～3个月的强化期加上3～6个月的巩固期。强化期选3～4种药物联合，巩固期以2～3种联合。常用方案：
1)2S（E）HRZ/4H3R3：即强化期2个月，每日使用H、R、Z和S（或E）；巩固期4个月，每周3次间歇使用H和R。
2)2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3：全程间歇用药方案。强化期2个月，每周3次间歇使用H、R、Z和S（或E）2个月；巩固期4个月，每周3次间歇使用H和R。
3)2S（E）HRZ/4HR： 全程每日用药方案。强化期2个月，每日使用H、R、Z和S（或E）；巩固期4个月，每日使用H和R。
3.3.2 治疗慢性传染性肺结核（痰菌阳性）、耐多药结核病
可选药物应根据药敏试验的结果和患者的用药史制定个体化治疗方案。常以二线抗结核药物为主，包括对氨基水杨酸钠（P）、丙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸、阿米卡星、氟喹诺酮类、克拉霉素、氯法齐明等。其中氟喹诺酮类起着重要的角色，方案中至少要有2种敏感或患者未曾使用过的抗结核药物。强化期至少3个月，巩固期至少18个月。
至于非结核分枝杆菌感染在国内较少，其治疗原则与结核病相同，选药尽量依据药敏结果，通常3～5种药物联合，疗程大多为6～24个月。常用药物有克拉霉素、阿奇霉素、H、R、E、利福喷丁、氯法齐明、阿米卡星和氟喹诺酮类等。
4 抗结核治疗的管理
不论患者是住院和不住院,要取得治疗的成功，关键在于对患者有效的治疗管理，即在医务人员直接督导下治疗。确保所有患者能在全疗程中规则、联合、适量和不间断地得到规范化疗。
(张永信)
(本文摘自王爱霞主编的卫生部星火计划培训教材《抗菌药物临床合理应用》第1版，P.280-283，该书由卫生部医院管理研究所药事管理研究部、中国医院协会药事管理专业委员会编辑，人民卫生出版社2008年出版。)
(收稿日期：2008-11-28)
1 概述
结核病是由结核分枝杆菌（简称结核菌）引发的传染性疾病。传染源主要是经痰排菌的肺结核患者，主要通过呼吸道传播。自古以来，结核病夺去了数亿人的生命，由于抗结核药物的应用，结核病一度得到有效控制。然而，随着人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、艾滋病（AIDS）的流行，以及结核菌耐药性的加重，流动人口的增加，结核病的传播在发展中国家依然普遍，而发达国家的疫情又见回升。WHO统计表明，全世界每年发生结核病800～1 000万例，每年约有300万人死于结核病，是死亡人数最多的传染病，已成为重要的公共卫生问题。我国是世界上结核病疫情最严重的国家之一，感染率高，患病率高，约有460万肺结核病人，占全球的1/4；耐药率高达27.8%，耐多药率达10.7%；死亡率高，每年因结核病死亡约13万人，是其它各种传染病和寄生虫病死亡人数的2倍。其中农村、中西部、青壮年中的疫情突出。
2 诊断
2.1 临床表现
2.1.1 肺结核
可分为原发性肺结核、血行播散性肺结核及继发性肺结核等。
1)全身症状：结核中毒症状以低热最常见，午后通常为37.4~38 ℃，可持续数周，热型不规则，伴潮热感。急性血行播散性肺结核、干酪性肺炎、空洞形成或伴有肺部感染时可表现为高热。常伴夜间盗汗或疲乏无力、胃纳减退、消瘦、失眠、月经失调甚至闭经等。
2)呼吸系症状：有咳嗽、咳痰、咯血等。干咳为主，咳嗽3wk以上，伴痰血，则高度怀疑肺结核。如伴有支气管结核，常有较剧烈的刺激性干咳；如伴纵隔、肺门淋巴结结核压迫气管支气管，可出现痉挛性咳嗽。痰较少，多为白色黏痰，合并感染时常咳黄脓痰；干酪样液化坏死时可见坏死物排出。结核累及肺毛细血管时，可出现痰中带血，如累及大血管，可出现量不等的咯血。形成结核性支气管扩张可反复、长期地咯血或痰血。
靠近胸膜的病灶与胸膜黏连可引起钝痛或刺痛，与呼吸关系不明显。并发结核性胸膜炎会引起较剧烈的胸痛，与呼吸相关。伴有大量胸腔积液、气胸时呼吸困难较明显。
3)结核性变态反应：类似于风湿热，主要有皮肤的结节性红斑、多发性关节痛、类白塞病和滤泡性结膜角膜炎等，以青年女性多见，非甾体类抗炎药物无效。
4)体征：常不明显，且没有特异性。有空洞或并发支气管扩张时可闻及细湿啰音。若出现大面积干酪性肺炎可伴有肺实变体征。当形成巨大空洞时，叩诊呈过清音或鼓音，听诊闻及空瓮性呼吸音。支气管结核常可闻及局限性的哮鸣音。两肺广泛纤维化、肺毁损时，患侧胸廓塌陷，肋间隙变窄，气管移位。
5)实验室检查：血常规可见白细胞轻度增高，血沉和C反应蛋白增多，多无特异性。
旧结核菌素（OT）和结核菌纯蛋白洐生物（PPD）试验阳性表明感染过结核菌，不一定为活动性结核病。3岁以内的婴幼儿未接种过卡介苗者如结核菌素反应阳性应视为新近感染结核菌。反应强阳性可见于结核病患者或感染而未发病者。
从痰液、超声雾化导痰、下呼吸道采样、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、肺及支气管活检标本以及脑脊液、腹水等标本中直接找到抗酸杆菌是确诊肺结核的最主要的依据，痰应以脓样、干酪样或脓性黏液样性质的痰液为合格标本，同时作培养灵敏度高于涂片镜检法。痰液PCR+探针检测可获得比涂片镜检明显高的阳性率和略高于培养的阳性率，且省时快速，成为病原学诊断的重要依据。有条件情况下应做药物敏感试验。
6)影像学检查：胸片是诊断肺结核最方便而快速的检查，以了解病变的部位、范围、性质及其演变。胸部CT扫描有补充诊断价值。
7)其他检查：支气管镜检查——可获取病原学和组织病理学依据，从而提高诊断敏感性和特异性，尤其适用于痰涂片阴性和伴有支气管结核堵塞支气管的病例。胸腔镜检查——主要查胸膜腔内胸膜或肺表面病变，穿刺组织作病理诊断。纵隔镜检查——用于诊断困难的肺结核合并纵隔淋巴结肿大者。
2.1. 2 其他结核病
1)结核性胸膜炎：除结核中毒症状外，干性胸膜炎时胸痛突出，使呼吸短促，可闻及胸膜摩擦音。渗出性胸膜炎如胸水多可引起气促、浊叩、语颤减弱。胸水呈渗出性，草黄色，蛋白高，细胞数为（100～500）×10.6/L，初以中性粒细胞为主，后转单核细胞为主，慢性以淋巴细胞为多。胸片和B超检查见胸腔积液。
2)肺外结核：包括结核性脑膜炎、肠结核、结核性腹膜炎、肾结核、淋巴结核、骨结核等，均有相应局部症状与体征，各种影像学和病原等检查可获阳性结果。
2.2 诊断
当患者出现长期低热、盗汗等慢性毒性症状，经抗菌治疗无效时应考虑结核病的可能。尤其有结核病密切接触史，或伴有结核好发高危因素，如糖尿病、肿瘤、器官移植、长期使用皮质激素或免疫抑制剂者，依据某些具定位意义的症状与体征考虑结核病变的部位，并选择作相应的X线、B超及胸水、腹水、脑脊液等标本的检验，以确定临床诊断。而从痰、支气管灌洗液、穿刺液、脓液、尿等标本或组织中涂片抗酸染色和培养检出结核杆菌才能确诊。
2.3 鉴别诊断
由于肺结核的临床表现缺乏特征性的改变，与许多肺部疾病相似，因此需与非结核分枝杆菌肺病、肺癌、肺炎、肺脓肿和支气管扩张等疾病鉴别。结核性胸膜炎胸水需与癌性胸水、化脓性胸膜炎等相鉴别。结核性脑膜炎需与病毒性、化脓性、真菌性脑膜炎，乙脑、脑脓肿等鉴别。肠结核需与溃疡性结肠炎、克罗恩病、结肠癌等鉴别。结核性腹膜炎需与其他腹水、腹块相鉴别。肾结核应与慢性尿感、结石、肾肿瘤鉴别。各部位的淋巴结核应与其他感染、淋巴瘤、风湿热等鉴别。
3 结核病的化学治疗
基本原则为早期、规则、全程、适量、联合的“十字方针”。并注意药物的不良反应与耐药产生。
3.1 药物
一线抗结核药物：包括异烟肼（H）、利福平(甲哌利福霉素， R)、 链霉素(S)、 吡嗪酰胺( Z)、 乙胺丁醇(E)和氨硫脲（TB1）。HIV/AIDS者应避免使用利福平。
二线抗结核药物:包括对氨基水杨酸钠(P)、 丙硫异烟胺(PTH)、 阿米卡星（AMK）、卷曲霉素(CPM)、利福喷丁( DL473)和利福布丁、克拉霉素等。此外，目前国内没有生产的二线药物有异烟腙、乙硫异烟胺、 环丝氨酸、 特立齐酮、紫霉素、恩维霉素等。
氟喹诺酮类药物:主要有氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等，主要用于：耐药结核，尤其是耐多药结核；不能耐受传统抗结核药物者。
复合制剂：常用的有FRP、INH、PZA固定剂量复合制剂（卫非特）和RFP、INH固定剂量复合制剂（卫非宁）。
3.2 用药方法
顿服法：血中药浓度越高，杀菌或抑菌效果越好，药物每日一次顿服的疗效得到提高，而不良反应并未增加。但并非所有抗结核药物都可采用顿服法，如二线抗结核药物中的PTH只能每日分次服用。
两阶段用药法：将化疗分为强化和巩固两个阶段，在强化期采取强有力的方案，尽快地杀死繁殖期菌群，使菌量急剧减少，防止或减少耐药菌产生，并有可能杀灭可能存在的原发耐药菌及自然突变耐药菌；而巩固期则主要针对残留的少数代谢低下或半静止状态的结核菌，所需时间长。
间歇疗法：除TB1外，结核菌对抗结核药物均有不同程度的延缓生长期（2～10 d）。因此，间歇用药可使残存的结核菌恢复对药物的敏感性，以促使全部被杀灭。但每周1次用药的疗效低，至少应每周用药2次或3次。大剂量RFP间歇治疗可以产生免疫反应，应予以注意。通常强化期每日给药，巩固期间歇给药。
3.3 化疗方案
3.3.1 标准短程化疗
总疗程一般为6～9个月，即2～3个月的强化期加上3～6个月的巩固期。强化期选3～4种药物联合，巩固期以2～3种联合。常用方案：
1)2S（E）HRZ/4H3R3：即强化期2个月，每日使用H、R、Z和S（或E）；巩固期4个月，每周3次间歇使用H和R。
2)2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3：全程间歇用药方案。强化期2个月，每周3次间歇使用H、R、Z和S（或E）2个月；巩固期4个月，每周3次间歇使用H和R。
3)2S（E）HRZ/4HR： 全程每日用药方案。强化期2个月，每日使用H、R、Z和S（或E）；巩固期4个月，每日使用H和R。
3.3.2 治疗慢性传染性肺结核（痰菌阳性）、耐多药结核病
可选药物应根据药敏试验的结果和患者的用药史制定个体化治疗方案。常以二线抗结核药物为主，包括对氨基水杨酸钠（P）、丙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸、阿米卡星、氟喹诺酮类、克拉霉素、氯法齐明等。其中氟喹诺酮类起着重要的角色，方案中至少要有2种敏感或患者未曾使用过的抗结核药物。强化期至少3个月，巩固期至少18个月。
至于非结核分枝杆菌感染在国内较少，其治疗原则与结核病相同，选药尽量依据药敏结果，通常3～5种药物联合，疗程大多为6～24个月。常用药物有克拉霉素、阿奇霉素、H、R、E、利福喷丁、氯法齐明、阿米卡星和氟喹诺酮类等。
4 抗结核治疗的管理
不论患者是住院和不住院,要取得治疗的成功，关键在于对患者有效的治疗管理，即在医务人员直接督导下治疗。确保所有患者能在全疗程中规则、联合、适量和不间断地得到规范化疗。
(张永信)
(本文摘自王爱霞主编的卫生部星火计划培训教材《抗菌药物临床合理应用》第1版，P.280-283，该书由卫生部医院管理研究所药事管理研究部、中国医院协会药事管理专业委员会编辑，人民卫生出版社2008年出版。)
(收稿日期：2008-11-28)