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业界对仿制药质量一致性评价的讨论主要集中在三个方面：首先是仿制药与原研药只通过多种介质溶出曲线的对比是否能够真正反映仿制药的质量一致性：其次是对缺少原研药的产品如何筛选参比制剂；第三是制药企业是否能够参与制定部分产品的一致性评价标准。
来自山东的制药企业A，在《仿制药质量一致性评价工作方案》（以下简称“《工作方案》”）发布的同时已经获悉，15个首批进行仿制药质量一致性评价（以下简称“一致性评价”）的固体制剂品种清单，该公司有6个产品被纳入。“我们已经购买了每个品种的数批原研药，将公司的产品与其进行了溶出曲线的对比，结果还算乐观，大部分都能取得一致”，该公司的研发人员对《E药经理人》表示。
另一家江苏的制药企业情况类似，当地药监部门已经召集该地区的企业就开展一致性评价的情况进行过讨论，目前正在等待具体的评价标准和规定出台。“不过，企业已经做好准备，只要一致性评价的标准制定并公布，我们随时可以行动”。
而规模相对较小的某河北药企则是另外一种情形。当《E药经理人》询问其开展一致性评价的进展时，研发部门的负责人对此一脸茫然，并追问是从何种渠道得知尼莫地平片，这一该企业拥有生产文号、却非重点产品被列入了首批进行仿制药质量一致性评价中。
这是2012年11月国家食品药品监督管理总局（以下简称“CFDA”）公布《仿制药质量一致性评价（征求意见稿）》后，于2013年2月正式发布《工作方案》至今，业界开展此项工作的大致情形。
解析、等待、茫然是企业对一致性评价的不同反应。不止是企业，参与一致性评价工作标准制定的专家也表示，“仿制药质量一致性评价尽管有美国和日本的经验可以借鉴，但结合中国医药产业的实际情况，还是要‘摸着石头过河’，一边做—边总结经验”。
正是基于此，CFDA在《工作方案》中将基本药物目录中的15种容易获得对照原研药的固体制剂作为首批进行一致性评价的“排头兵”。从公布《工作方案》开始，这15种固体制剂已经在全国约10多家药检所开始进行原研药体外溶出曲线的测定，以制定一致性评价的测定方法与评价标准。
据传，“根据目前的工作安排，第一批15个固体制剂的一致性评级标准预计可在今年6月底出台”。尽管标准尚未公布，但业界对此的讨论却一直热烈，这些讨论主要集中在三方面：首先是仿制药与原研药只通过多种介质溶出曲线的对比是否能够真正反映仿制药的质量一致性；其次是对缺少原研药的产品如何筛选参比制剂；第三是制药企业是否能够参与制定部分产品的一致性评价标准。
溶出曲线比对的科学性与客观性
在一致性评价《工作方案（征求意见稿）》中，对为何以溶出曲线作为口服固体制剂仿制药质量评价的技术手段做出了解释。首先，这是来自美国及日本的经验；其次，已有数据表明，“若仿制品体外多条曲线与原研品皆一致，则两者体内生物利用度一致的概率高达90%，若仿制品体外多条溶出曲线与原研品相差甚远，则两者体内生物利用度不—致的概率也将高达90%”。
这里需提及的背景是：美国和日本虽然在仿制药质量的检测中将体外溶出曲线一致作为要求，但其目的是为了能够保证缩小随后进行的生物等效性试验出现偏差的几率，或者“对于一些企业而言，检测体外溶出曲线的目的是想要鉴定其每批产品之间的质量是否均一稳定”。维欧医药科技有限公司副总裁任昱全说。
于是问题出现了。制药企业A在其被纳入首批进行一致陆评价的6个产品中，有一个产品与原研药对比后发现，溶出曲线不一致，但是生物等效性没有问题，因为这个产品是他们出口到美国的产品之一。另外，这家企业研发人员还表达了一些更为细节上的疑惑，例如阿司匹林肠溶片的原研药溶出曲线表现出的数据和中国药典有冲突等。
对此，《工作方案》中给出的解决方法是“对体外评价不能满足一致性评价要求的，应增加生物等效性试验”，开展生物等效性试验必须经CFDA批准，并遵守相关规定。但“具体相关规定是怎样，还在商讨中”，上述专家表示。
关于生物等效性试验，有—种担心是企业是否能够负担由此带来的试验费用和操作中的客观性。不过更让企业忧虑的是时间成本的投入。“目前，中国大—点的制药企业，基本上至少有200—300个文号，绝大部分是仿制药，如果对每—个产品都进行—致性评价那么其研发部门，什么也不用做，全部时间和精力都放到对比溶出曲线上，恐怕还不够。”A企业的研究人员表示。
另外一家企业的研究人员的看法则解释了其中的原由。他认为，仿制药一致性评价以撤销未通过评价产品的生产批准文号作为最终结果，一是为了淘汰那些质量不达标的产品；另外一个目的也是为了厘清产业环境。“一些制药企业多达上百种的药品批准文号，不是都生产的。”
其实，对于固体制剂而言，除去一些非常特殊情况，如果工艺、处方正确，大部分还是能够取得和原研药一样的溶出曲线。在固体制剂中，经常被提及的在质量一致性评价中有稍许难度的分别是难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖性制剂和治疗窗狭窄的制剂。
解惑参比制剂
除去对体外溶出度作为仿制药质量一致性评价标准的讨论外，企业另一个关心的重点在于参比制剂的选择，这也是目前争议最大的方面。争议的焦点集中在参比制剂是否只选择原研药，若没有原研药或原研药获得非常困难，参比制剂该如何选择。
对此专家给出的回复是，“参比制剂的制定标准仍在讨论中，还没有定论，但一个必须重点提出的原则是，有原研药一定要优先选择原研药”。这一原则在目前的实践中也被采纳。例如，确定首批和第二批进行质量一致性评价的品种的一个先决条件就是原研药的可获得性。这65种产品都是可在国内获得原研药的品种。“先啃‘软骨头’，有原研药的先进行一致性评价”。
一般情况下，药学对比研究用参比制剂的选择原则是：（1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品。（2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。（3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。（4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。 仿制药质量一致性评价是否也会按照这一选择原则进行操作现在还不明确。一种专家也在考虑并讨论的思路是，如果原研药无法获得，也就是出现了参比制剂选择原则中的第三种情况，此时需选择国内上市的主流产品作为参比制剂，那么专家组也会制定一套公正、公平、客观的标准并予以公布。
对参比制剂选择的各种考量和纠结在《工作方案（征求意见稿）》与正式《工作方案》工作计划所涵盖的内容中也能充分体现。在《工作方案（征求意见稿）》中曾将参比制剂目录的制定作为2013年的重要任务来执行，可在《工作方案》正式发布时，其中发生了很大的变化。
但参与标准制定的专家反复重申的是，不管选择什么产品作为参比制剂，对体外溶出曲线的对比标准绝不会放松。“与原研药体外溶出曲线不一致，企业需要改处方、改工艺的，就改处方、改工艺，但技术标准绝不会放松。小试、中试、大生产、一个环节也不能少。这中间唯一可以有讨论空间的是企业进行仿制药质量一致性评价所需时间上，若达到标准的企业实在太少，可考虑探讨适当放宽时间限制。”参与标准制定的专家指出。
具体到企业，考虑的问题则更为实际。原研药参比制剂的购买费用是其中最大的难题。“若是购买在国内上市的原研药，价格还能便宜一些，但是一些如果需要在国外购买的产品，那么价格非常昂贵，从200美元到1000美元不等。例如，一些感冒、消炎的药物原研药可能相对比较便宜，如果是抗癌药物，那么购买费用会比较贵，这无疑会增加企业的成本。”一些企业的研发人员表示了这方面的忧虑。
企业能否参与制定标准
企业的另一方面也在思考其在仿制药质量一致性评价中担当的角色。在《工作方案（征求意见稿）》和正式的《工作方案》中，都提到企业可以参与到仿制药质量一致性评价标准的制定中。而业界和专家们都在疑惑这一条款的可行性。
《工作方案》中写到，“鼓励药品生产企业起草其他临床用品种质量一致性评价的方法和标准，企业完成起草后，按程序申报”，申报程序在征求意见稿中的体现是，“仿制药质量一致性评价专项办公室组织药检所及专家对药品生产企业起草的评价方法和标准进行复核确认后，对外公布，启动相关品种的一致性评价”。
对此，上海药检所谢沐风指出，对于已被列入药检所已经开始启动的品种，当然欢迎相应企业提供相应的研究资料或参考文献，但对于尚未开展的品种，由于各地药检所工作任务已十分繁重，是否还有精力和时间去不定期地审核企业上报的其他品种的检测标准和试验方法，确实值得商榷。
另外，企业在做这些标准制定的时候是否能够做到客观、公正是其中的关键所在，这也是很多企业对此的担心，但好在有药检所的检测方法与试验数据把关。
企业以盈利为目的的本质决定了这种担心不无道理。据了解，一家工业位列百强的制药企业曾经计划在预先完成自身产品一致性评价的的工作后，希望能够和当地药检所合作，承接一些其他公司开展一致性评价的业务。尽管这种思路被当地药监部门否决，但是以小见大，“一些企业对此还是颇费了一番心思的”。
另一个让企业“花心思”的地方是，通过仿制药质量一致性评价的药品是否会得到一些政策上的倾斜，实践《工作方案》中写到的“在招标、定价和医保报销方面出台鼓励措施”。
一个好消息是，广东省物价局印发了《关于药品差别定价的管理办法的通知》，其中将获得新版GMP认证，并通过与被仿制药进行质量一致性评价的仿制药品，列为能够申请差别定价的条件之一。
按照《工作方案》中制定的计划，仿制药质量一致性评价从2012年开展调研等前期准备工作到2020年全面完成基本药物质量一致性审查，并开展其他临床常用品种质量一致性评价工作，将至少历经8年的时间。现在首批进行一致性评价品种的标准仍未公布，因此讨论其前后标准的执行力度是否统一为时尚早。不过对一致性评价的进展，业内的评价是“速度缓慢”，而未来的执行情况如何，我们也只能“拭目以待”。
来自山东的制药企业A，在《仿制药质量一致性评价工作方案》（以下简称“《工作方案》”）发布的同时已经获悉，15个首批进行仿制药质量一致性评价（以下简称“一致性评价”）的固体制剂品种清单，该公司有6个产品被纳入。“我们已经购买了每个品种的数批原研药，将公司的产品与其进行了溶出曲线的对比，结果还算乐观，大部分都能取得一致”，该公司的研发人员对《E药经理人》表示。
另一家江苏的制药企业情况类似，当地药监部门已经召集该地区的企业就开展一致性评价的情况进行过讨论，目前正在等待具体的评价标准和规定出台。“不过，企业已经做好准备，只要一致性评价的标准制定并公布，我们随时可以行动”。
而规模相对较小的某河北药企则是另外一种情形。当《E药经理人》询问其开展一致性评价的进展时，研发部门的负责人对此一脸茫然，并追问是从何种渠道得知尼莫地平片，这一该企业拥有生产文号、却非重点产品被列入了首批进行仿制药质量一致性评价中。
这是2012年11月国家食品药品监督管理总局（以下简称“CFDA”）公布《仿制药质量一致性评价（征求意见稿）》后，于2013年2月正式发布《工作方案》至今，业界开展此项工作的大致情形。
解析、等待、茫然是企业对一致性评价的不同反应。不止是企业，参与一致性评价工作标准制定的专家也表示，“仿制药质量一致性评价尽管有美国和日本的经验可以借鉴，但结合中国医药产业的实际情况，还是要‘摸着石头过河’，一边做—边总结经验”。
正是基于此，CFDA在《工作方案》中将基本药物目录中的15种容易获得对照原研药的固体制剂作为首批进行一致性评价的“排头兵”。从公布《工作方案》开始，这15种固体制剂已经在全国约10多家药检所开始进行原研药体外溶出曲线的测定，以制定一致性评价的测定方法与评价标准。
据传，“根据目前的工作安排，第一批15个固体制剂的一致性评级标准预计可在今年6月底出台”。尽管标准尚未公布，但业界对此的讨论却一直热烈，这些讨论主要集中在三方面：首先是仿制药与原研药只通过多种介质溶出曲线的对比是否能够真正反映仿制药的质量一致性；其次是对缺少原研药的产品如何筛选参比制剂；第三是制药企业是否能够参与制定部分产品的一致性评价标准。
溶出曲线比对的科学性与客观性
在一致性评价《工作方案（征求意见稿）》中，对为何以溶出曲线作为口服固体制剂仿制药质量评价的技术手段做出了解释。首先，这是来自美国及日本的经验；其次，已有数据表明，“若仿制品体外多条曲线与原研品皆一致，则两者体内生物利用度一致的概率高达90%，若仿制品体外多条溶出曲线与原研品相差甚远，则两者体内生物利用度不—致的概率也将高达90%”。
这里需提及的背景是：美国和日本虽然在仿制药质量的检测中将体外溶出曲线一致作为要求，但其目的是为了能够保证缩小随后进行的生物等效性试验出现偏差的几率，或者“对于一些企业而言，检测体外溶出曲线的目的是想要鉴定其每批产品之间的质量是否均一稳定”。维欧医药科技有限公司副总裁任昱全说。
于是问题出现了。制药企业A在其被纳入首批进行一致陆评价的6个产品中，有一个产品与原研药对比后发现，溶出曲线不一致，但是生物等效性没有问题，因为这个产品是他们出口到美国的产品之一。另外，这家企业研发人员还表达了一些更为细节上的疑惑，例如阿司匹林肠溶片的原研药溶出曲线表现出的数据和中国药典有冲突等。
对此，《工作方案》中给出的解决方法是“对体外评价不能满足一致性评价要求的，应增加生物等效性试验”，开展生物等效性试验必须经CFDA批准，并遵守相关规定。但“具体相关规定是怎样，还在商讨中”，上述专家表示。
关于生物等效性试验，有—种担心是企业是否能够负担由此带来的试验费用和操作中的客观性。不过更让企业忧虑的是时间成本的投入。“目前，中国大—点的制药企业，基本上至少有200—300个文号，绝大部分是仿制药，如果对每—个产品都进行—致性评价那么其研发部门，什么也不用做，全部时间和精力都放到对比溶出曲线上，恐怕还不够。”A企业的研究人员表示。
另外一家企业的研究人员的看法则解释了其中的原由。他认为，仿制药一致性评价以撤销未通过评价产品的生产批准文号作为最终结果，一是为了淘汰那些质量不达标的产品；另外一个目的也是为了厘清产业环境。“一些制药企业多达上百种的药品批准文号，不是都生产的。”
其实，对于固体制剂而言，除去一些非常特殊情况，如果工艺、处方正确，大部分还是能够取得和原研药一样的溶出曲线。在固体制剂中，经常被提及的在质量一致性评价中有稍许难度的分别是难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖性制剂和治疗窗狭窄的制剂。
解惑参比制剂
除去对体外溶出度作为仿制药质量一致性评价标准的讨论外，企业另一个关心的重点在于参比制剂的选择，这也是目前争议最大的方面。争议的焦点集中在参比制剂是否只选择原研药，若没有原研药或原研药获得非常困难，参比制剂该如何选择。
对此专家给出的回复是，“参比制剂的制定标准仍在讨论中，还没有定论，但一个必须重点提出的原则是，有原研药一定要优先选择原研药”。这一原则在目前的实践中也被采纳。例如，确定首批和第二批进行质量一致性评价的品种的一个先决条件就是原研药的可获得性。这65种产品都是可在国内获得原研药的品种。“先啃‘软骨头’，有原研药的先进行一致性评价”。
一般情况下，药学对比研究用参比制剂的选择原则是：（1）如果原研企业产品已经进口中国，应首选已进口或本地化生产的原研产品。（2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。（3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。（4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。 仿制药质量一致性评价是否也会按照这一选择原则进行操作现在还不明确。一种专家也在考虑并讨论的思路是，如果原研药无法获得，也就是出现了参比制剂选择原则中的第三种情况，此时需选择国内上市的主流产品作为参比制剂，那么专家组也会制定一套公正、公平、客观的标准并予以公布。
对参比制剂选择的各种考量和纠结在《工作方案（征求意见稿）》与正式《工作方案》工作计划所涵盖的内容中也能充分体现。在《工作方案（征求意见稿）》中曾将参比制剂目录的制定作为2013年的重要任务来执行，可在《工作方案》正式发布时，其中发生了很大的变化。
但参与标准制定的专家反复重申的是，不管选择什么产品作为参比制剂，对体外溶出曲线的对比标准绝不会放松。“与原研药体外溶出曲线不一致，企业需要改处方、改工艺的，就改处方、改工艺，但技术标准绝不会放松。小试、中试、大生产、一个环节也不能少。这中间唯一可以有讨论空间的是企业进行仿制药质量一致性评价所需时间上，若达到标准的企业实在太少，可考虑探讨适当放宽时间限制。”参与标准制定的专家指出。
具体到企业，考虑的问题则更为实际。原研药参比制剂的购买费用是其中最大的难题。“若是购买在国内上市的原研药，价格还能便宜一些，但是一些如果需要在国外购买的产品，那么价格非常昂贵，从200美元到1000美元不等。例如，一些感冒、消炎的药物原研药可能相对比较便宜，如果是抗癌药物，那么购买费用会比较贵，这无疑会增加企业的成本。”一些企业的研发人员表示了这方面的忧虑。
企业能否参与制定标准
企业的另一方面也在思考其在仿制药质量一致性评价中担当的角色。在《工作方案（征求意见稿）》和正式的《工作方案》中，都提到企业可以参与到仿制药质量一致性评价标准的制定中。而业界和专家们都在疑惑这一条款的可行性。
《工作方案》中写到，“鼓励药品生产企业起草其他临床用品种质量一致性评价的方法和标准，企业完成起草后，按程序申报”，申报程序在征求意见稿中的体现是，“仿制药质量一致性评价专项办公室组织药检所及专家对药品生产企业起草的评价方法和标准进行复核确认后，对外公布，启动相关品种的一致性评价”。
对此，上海药检所谢沐风指出，对于已被列入药检所已经开始启动的品种，当然欢迎相应企业提供相应的研究资料或参考文献，但对于尚未开展的品种，由于各地药检所工作任务已十分繁重，是否还有精力和时间去不定期地审核企业上报的其他品种的检测标准和试验方法，确实值得商榷。
另外，企业在做这些标准制定的时候是否能够做到客观、公正是其中的关键所在，这也是很多企业对此的担心，但好在有药检所的检测方法与试验数据把关。
企业以盈利为目的的本质决定了这种担心不无道理。据了解，一家工业位列百强的制药企业曾经计划在预先完成自身产品一致性评价的的工作后，希望能够和当地药检所合作，承接一些其他公司开展一致性评价的业务。尽管这种思路被当地药监部门否决，但是以小见大，“一些企业对此还是颇费了一番心思的”。
另一个让企业“花心思”的地方是，通过仿制药质量一致性评价的药品是否会得到一些政策上的倾斜，实践《工作方案》中写到的“在招标、定价和医保报销方面出台鼓励措施”。
一个好消息是，广东省物价局印发了《关于药品差别定价的管理办法的通知》，其中将获得新版GMP认证，并通过与被仿制药进行质量一致性评价的仿制药品，列为能够申请差别定价的条件之一。
按照《工作方案》中制定的计划，仿制药质量一致性评价从2012年开展调研等前期准备工作到2020年全面完成基本药物质量一致性审查，并开展其他临床常用品种质量一致性评价工作，将至少历经8年的时间。现在首批进行一致性评价品种的标准仍未公布，因此讨论其前后标准的执行力度是否统一为时尚早。不过对一致性评价的进展，业内的评价是“速度缓慢”，而未来的执行情况如何，我们也只能“拭目以待”。