论文部分内容阅读
不必恐慌，不可不防
整整四个多月过去，江苏省南京市父子感染高致病性（H5N1）禽流感事件仍然是一团迷雾（相关报道见《财经》2007年第26期“江苏人禽流感之源悬念”）；而关于这个事件的定性，近期又掀起了新的波澜。
2008年4月8日，中国疾病预防控制中心（下称中国疾控中心）主任王宇及其同事在国际著名医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）上发表论文，题为“H5N1病毒在中国很可能是有限人传人”（probable limited person-to-person transmission）。文中指出：“我们相信，父亲陆伟在医院看护期间，首发病例（儿子陆侃）将H5N1病毒传给了他的父亲。”这也是中国学术界首次公开承认中国内地很可能已经出现了禽流感的有限人际传播。
文章称，陆伟在儿子入院后的前三天，在病床前与儿子有过未采取保护措施的长时间接触；而这位父亲没有接触过活禽，或通过其他传播途径接触到H5N1病毒。因此，“父亲陆伟可能因为在看护首发病例期间，密切接触患者和其污染物而感染。”
由于两个病例携带病毒的基因序列几乎完全一样，可能的解释是儿子将病毒传给了父亲，或者父子俩暴露于同一个传染源；而实际上，研究人员并未发现父子俩暴露于同一个传染源的证据。
鉴于疾控中心作为卫生部直属的国家级医学研究机构的特殊身份，这一观点自然引起了众多媒体的广泛关注。
不过，4月11日，卫生部新闻发言人毛群安在一次例行新闻发布会上仍然坚持认为，从两病例呼吸道标本中分离的两株病毒基因序列的所有关键位点，仍是禽源的，“没有发现人传人的流行病学和生物学的确切证据”。
世界卫生组织驻华代表韩卓升(Hans Troedsson)博士在接受《财经》记者采访时表示，严格意义上来说，中国卫生部的说法没有错；但他也提醒说，另一方面，《柳叶刀》发表的这一论文也表明，中国很可能已经出现了“有限的、非持续性的禽流感人际传播”。
“有限人传人”图景
根据世界卫生组织的统计，自2003年11月至2008年4月17日，全球已有14个国家确认381人感染了高致病性的H5N1禽流感病毒，其中240人死亡。
这当中，大多数的病例属于单个病例，但约有四分之一的病例是以两个或更多患者的聚集形式发生。统计显示，从2004年1月至今，在越南、泰国、巴基斯坦等国家的一些家庭聚集性病例中，都可能发生了有限的人际传播；在这些病例中，病毒从首发病例传到其密切接触者之后，不再继续往下传播。
惟一的例外是在2006年5月，印度尼西亚北苏门答腊省卡罗县的一个农村家庭中，先后有八位成员感染禽流感。其中，最早发病的女患者将病毒传给一位侄子之后，这位侄子又将病毒传给其父亲，也就是那位女患者的弟弟。
在中国，之前也发生过不止一起疑似人传人的病例。
据香港大学微生物学系教授管轶介绍，1997年香港爆发人禽流感时，两名医护人员在没有采取保护措施的情况下，密切接触人禽流感患者而出现轻微症状；后来的检测表明，这两名医护人员的禽流感病毒血清抗体呈阳性。
2003年1月24日，香港一个高姓家庭的母亲和四个孩子回老家福建平潭过春节。三天后，八岁女儿出现发热等症状。2月3日，小姑娘病情加重，被送到县医院儿科病房，次日上午即停止呼吸。
1月30日，在香港做工的父亲也回到老家。2月7日，父亲亦出现发热症状。2月8日，一家人返回香港后，小姑娘的哥哥也发病。检测结果表明，父子俩均感染了H5N1禽流感病毒，此后父亲不幸去世。
虽然小姑娘一家在平潭过春节时住在外公家，外公家和邻居家均散养有鸡，但当地农业部门表示，未发现有鸡鸭感染禽流感病毒。管轶教授对《财经》记者表示，更大的可能性，是“小姑娘将病毒传给了她的父亲和哥哥”。
但是，遗憾的是，由于未及时采集小姑娘的血清标本，有关这起家庭聚集性病例的来龙去脉，只能成为一桩无头公案。
在中国内地，最引人关注的疑似有限人传人案例，莫过于《财经》率先披露的贺茵之死（参见《财经》2005年第22期“贺茵之死”）。
2005年10月17日，湖南省湘潭县射埠镇12岁女童贺茵被诊断为死于不明原因的肺炎。当天，九岁的弟弟贺俊尧也住进了医院，几经周折之后被诊断为H5N1禽流感病例。但姐姐贺茵的尸体在去世当天即被火化，未采集标本，已经不可能被判定为禽流感病例。
后来，中国疾控中心应急办主任杨维中及其同事在2006年1月《柳叶刀》杂志发表论文称，这起家庭聚集性病例中，更大的可能是姐弟俩都被其家养的死禽感染，而不是姐姐传给了弟弟。不过，这篇论文也并未明确排除贺茵将病毒传给弟弟的可能性。
此外，北京大学基础医学院院长顾江教授的研究团队，还首次发现禽流感病毒可以从母亲传给胎儿。
2005年11月10日，安徽樅阳县24岁的周毛娅死于禽流感时，腹中怀有四个多月的胎儿。这个研究团队的尸检病理研究表明，胎儿也被感染了H5N1禽流感病毒。顾江教授对《财经》记者表示，目前世界上共有六位孕妇感染禽流感，只有他和同事对感染禽流感的怀孕妇女和腹中胎儿进行了尸体解剖。
这一刊登于2007年9月《柳叶刀》杂志的研究，证明了禽流感病毒具有人传人的能力。因为胎儿虽然不是通常意义上的人，但其出生后就是一个与母亲不同的人，而且四个月的胎儿生下来已经可以存活。
今年1月，世界卫生组织一个专家组在美国《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的人禽流感最新研究报告也指出，“在一些与重症患者有过未采取保护措施的密切接触案例中，可能发生了有限的、非持续性的人际传播。” 很显然，有限的人际传播早已发生，这是各国决策者在应对禽流感时无法回避的一个基本事实。
“警报”是否需要升级？
近年来，世界卫生组织一直担心禽流感病毒发生变异，获得人传人的能力，从而最终酿成全球大流感。
不过，这种人传人的能力必须可以持续，才有可能从家庭走向社会，由家庭聚集性疫情演变为社区聚集性疫情，从而引发全球大流感。
而中国疾控中心办公室给《财经》记者提供的材料显示，从陆家父子呼吸道标本中分离的两株病毒基，并没有出现可以导致持续的人间传播的基因变异，即“尚不具备持续的人传人的生物学基础”。因此，两个病例间可能发生的只是禽流感病毒“有限的人传人”。
在这一案例中，陆家父子共有91名密切接触者，其中女友、母亲也和陆侃有过长时间的、未采取保护措施的直接接触。但经过严密的医学观察和实验室检测，均未发现其他感染禽流感的病例。换句话说，即使有密切接触，禽流感病毒目前也很难造成人际传播，公众大可不必为“有限的人传人”感到恐慌。这一点，也可谓是不幸中的万幸。
为什么在同样暴露的情况下，陆侃将病毒传给了父亲，而母亲和女友却安然无恙？对此，中国疾病预防控制中心主任王宇及其同事无法解释。
值得关注的是，全球出现的聚集性病例中，除了极少数医护人员被感染的病例，90％以上的感染者都是有血缘关系的家庭成员。有人猜测，或许具有某些血缘或者基因的个体，更容易感染禽流感。不过，北京大学基础医学院院长顾江教授对《财经》记者表示，要确定这些关系是否真实存在，还都需要进一步的研究。
目前，全球仍处于世界卫生组织划分的流感大流行预警期的第三阶段，即“发生了人类感染，但未出现人传人，或仅出现罕见的密切接触病例”。而中国的大流感流行应急反应分级，则处于黄色预警，即“人类感染新亚型流感病毒并发病，但未发生人传人”。
鉴于现在已经有多个国家和地区，在不同的时间多次出现有限人传人的病例，是否需要对流感大流行预案进行升级？
根据世界卫生组织的预案，如果出现有限的人传人小规模聚集性病例，但传播范围高度局限，则意味着该病毒尚未良好地适应在人类中生存，可划分为预警期的第四个阶段。中国卫生部的预案，也将“新亚型流感病毒在人与人之间传播，但传播范围相对局限”定为橙色预警阶段。
对于这个问题，香港大学微生物学系教授管轶在接受《财经》记者采访时强调，划分流感大流行所处的阶段，需要考量科学证据是否充分，是否可能引起社会恐慌，对经济可能产生多大影响等，是“一个非常棘手的难题”。
世卫组织驻华代表韩卓升博士也对《财经》记者表示，在江苏出现的可能人际传播中，由于病毒尚未获得持续传播的能力，因此禽流感病毒在中国和世界的流行态势也没有发生实质性的变化，不会影响世界卫生组织或中国的流感大流行阶段划分。
“当然，如果出现了病毒的第二代传播，那位父亲又将病毒传给其他人，则另当别论。”他解释说。
在越南热带病医院牵头组织禽流感临床研究的英国牛津大学法拉(Jeremy Farrar)教授也告訴《财经》记者，虽然已经有证据表明出现了“非常非常有限的人传人”，但只局限于一些特殊情形。例如，在江苏这起病例中，父亲在医院照料儿子时有非常密切的接触。
在他看来，这样的特殊情形并不意味着大流感即将来临。因为流感大流行发生的前提是，病毒需要在通常的社会接触中获得人传人的能力，而世界上还没有哪个地方出现这种情形。
溯源之困
从陆家父子的标本中，研究人员分离出的H5N1病毒株系是“分支2.3.4毒株”。
目前，世界卫生组织将H5N1流行毒株分为多种。例如，分支2.2毒株就与青海湖候鸟的禽流感爆发有关，并造成阿塞拜疆、埃及、巴基斯坦和土耳其等国家的人类感染；分支2.3毒株的遗传特性则较为多样，其中的分支2.3.4毒株造成了中国、老挝、缅甸和越南等国家的人类感染。
所谓分支2.3.4毒株，实际上就是2005年3月最早在中国福建分离到的“类福建株”。2006年10月，管轶和著名病毒学家、美国孟菲斯圣犹大儿童医院的韦伯斯特(Robert Webster)等人在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表的论文就指出，这种“类福建株”在中国，尤其是在中国南方，已经取代先前的毒株并逐渐占据优势。
确定陆侃父子体内的毒株种类，或许并不是一件难事。不过，中国疾控中心主任王宇及其同事在大量调查之后，仍然未能揭示出造成陆侃感染的病毒源头。迄今为止，能够了解到的陆侃惟一接触禽流感病毒的可能，是他在发病前六天去过一个家禽市场。
实际上，在中国国内发生的多起人禽流感病例中，均未寻找到具体的动物传染源。这种溯源之困，无疑给禽流感防控带来了巨大挑战。
韩卓升博士对《财经》记者表示，在中国实行的家禽普遍免疫政策，对于控制家禽中的禽流感爆发非常有效。不过，由于家禽免疫无法做到完全有效，或者说彻底阻断病毒在家禽中的传播，人们仍然有可能接触到病毒。
在这种情况下，这种免疫政策也显示出其缺陷。因为随着病死家禽的减少，与死亡家禽有过接触这个重要的监测指标正在逐渐失效，人禽流感病例的发现也变得更加困难。无疑，这使得溯源之路更加困难。
此外，有研究人员认为，隶属于农业部的动物防疫系统，与隶属于卫生部的疾控系统之间缺乏足够的沟通与合作，可能也是难以找到动物传染源的原因之一。
世界卫生组织驻华代表韩卓升博士在接受《财经》记者采访时也强调，禽流感不只是一个动物卫生问题或一个公共卫生问题，而是兼具动物卫生与公共卫生双重属性。因此，从中央到地方的各个层面，都需要有更好的合作。
毕竟，禽流感人传人乃至最终演变为大流感的风险依然存在。正是出于这一担心，4月2日，中国国家食品药品监督管理局首次批准中国生产大流行流感疫苗，以供国家作为战略储备。
在《柳叶刀》杂志为江苏人禽流感病例论文配发的评论中，法拉教授及其在越南热带病医院的同事就警告说，无论潜在的人传人决定因素是什么，如果我们继续听任在家禽中出现广泛分布且无法控制的H5N1爆发，出现在人体内适应良好的病毒株，“可能只是时间问题”。
整整四个多月过去，江苏省南京市父子感染高致病性（H5N1）禽流感事件仍然是一团迷雾（相关报道见《财经》2007年第26期“江苏人禽流感之源悬念”）；而关于这个事件的定性，近期又掀起了新的波澜。
2008年4月8日，中国疾病预防控制中心（下称中国疾控中心）主任王宇及其同事在国际著名医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）上发表论文，题为“H5N1病毒在中国很可能是有限人传人”（probable limited person-to-person transmission）。文中指出：“我们相信，父亲陆伟在医院看护期间，首发病例（儿子陆侃）将H5N1病毒传给了他的父亲。”这也是中国学术界首次公开承认中国内地很可能已经出现了禽流感的有限人际传播。
文章称，陆伟在儿子入院后的前三天，在病床前与儿子有过未采取保护措施的长时间接触；而这位父亲没有接触过活禽，或通过其他传播途径接触到H5N1病毒。因此，“父亲陆伟可能因为在看护首发病例期间，密切接触患者和其污染物而感染。”
由于两个病例携带病毒的基因序列几乎完全一样，可能的解释是儿子将病毒传给了父亲，或者父子俩暴露于同一个传染源；而实际上，研究人员并未发现父子俩暴露于同一个传染源的证据。
鉴于疾控中心作为卫生部直属的国家级医学研究机构的特殊身份，这一观点自然引起了众多媒体的广泛关注。
不过，4月11日，卫生部新闻发言人毛群安在一次例行新闻发布会上仍然坚持认为，从两病例呼吸道标本中分离的两株病毒基因序列的所有关键位点，仍是禽源的，“没有发现人传人的流行病学和生物学的确切证据”。
世界卫生组织驻华代表韩卓升(Hans Troedsson)博士在接受《财经》记者采访时表示，严格意义上来说，中国卫生部的说法没有错；但他也提醒说，另一方面，《柳叶刀》发表的这一论文也表明，中国很可能已经出现了“有限的、非持续性的禽流感人际传播”。
“有限人传人”图景
根据世界卫生组织的统计，自2003年11月至2008年4月17日，全球已有14个国家确认381人感染了高致病性的H5N1禽流感病毒，其中240人死亡。
这当中，大多数的病例属于单个病例，但约有四分之一的病例是以两个或更多患者的聚集形式发生。统计显示，从2004年1月至今，在越南、泰国、巴基斯坦等国家的一些家庭聚集性病例中，都可能发生了有限的人际传播；在这些病例中，病毒从首发病例传到其密切接触者之后，不再继续往下传播。
惟一的例外是在2006年5月，印度尼西亚北苏门答腊省卡罗县的一个农村家庭中，先后有八位成员感染禽流感。其中，最早发病的女患者将病毒传给一位侄子之后，这位侄子又将病毒传给其父亲，也就是那位女患者的弟弟。
在中国，之前也发生过不止一起疑似人传人的病例。
据香港大学微生物学系教授管轶介绍，1997年香港爆发人禽流感时，两名医护人员在没有采取保护措施的情况下，密切接触人禽流感患者而出现轻微症状；后来的检测表明，这两名医护人员的禽流感病毒血清抗体呈阳性。
2003年1月24日，香港一个高姓家庭的母亲和四个孩子回老家福建平潭过春节。三天后，八岁女儿出现发热等症状。2月3日，小姑娘病情加重，被送到县医院儿科病房，次日上午即停止呼吸。
1月30日，在香港做工的父亲也回到老家。2月7日，父亲亦出现发热症状。2月8日，一家人返回香港后，小姑娘的哥哥也发病。检测结果表明，父子俩均感染了H5N1禽流感病毒，此后父亲不幸去世。
虽然小姑娘一家在平潭过春节时住在外公家，外公家和邻居家均散养有鸡，但当地农业部门表示，未发现有鸡鸭感染禽流感病毒。管轶教授对《财经》记者表示，更大的可能性，是“小姑娘将病毒传给了她的父亲和哥哥”。
但是，遗憾的是，由于未及时采集小姑娘的血清标本，有关这起家庭聚集性病例的来龙去脉，只能成为一桩无头公案。
在中国内地，最引人关注的疑似有限人传人案例，莫过于《财经》率先披露的贺茵之死（参见《财经》2005年第22期“贺茵之死”）。
2005年10月17日，湖南省湘潭县射埠镇12岁女童贺茵被诊断为死于不明原因的肺炎。当天，九岁的弟弟贺俊尧也住进了医院，几经周折之后被诊断为H5N1禽流感病例。但姐姐贺茵的尸体在去世当天即被火化，未采集标本，已经不可能被判定为禽流感病例。
后来，中国疾控中心应急办主任杨维中及其同事在2006年1月《柳叶刀》杂志发表论文称，这起家庭聚集性病例中，更大的可能是姐弟俩都被其家养的死禽感染，而不是姐姐传给了弟弟。不过，这篇论文也并未明确排除贺茵将病毒传给弟弟的可能性。
此外，北京大学基础医学院院长顾江教授的研究团队，还首次发现禽流感病毒可以从母亲传给胎儿。
2005年11月10日，安徽樅阳县24岁的周毛娅死于禽流感时，腹中怀有四个多月的胎儿。这个研究团队的尸检病理研究表明，胎儿也被感染了H5N1禽流感病毒。顾江教授对《财经》记者表示，目前世界上共有六位孕妇感染禽流感，只有他和同事对感染禽流感的怀孕妇女和腹中胎儿进行了尸体解剖。
这一刊登于2007年9月《柳叶刀》杂志的研究，证明了禽流感病毒具有人传人的能力。因为胎儿虽然不是通常意义上的人，但其出生后就是一个与母亲不同的人，而且四个月的胎儿生下来已经可以存活。
今年1月，世界卫生组织一个专家组在美国《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的人禽流感最新研究报告也指出，“在一些与重症患者有过未采取保护措施的密切接触案例中，可能发生了有限的、非持续性的人际传播。” 很显然，有限的人际传播早已发生，这是各国决策者在应对禽流感时无法回避的一个基本事实。
“警报”是否需要升级？
近年来，世界卫生组织一直担心禽流感病毒发生变异，获得人传人的能力，从而最终酿成全球大流感。
不过，这种人传人的能力必须可以持续，才有可能从家庭走向社会，由家庭聚集性疫情演变为社区聚集性疫情，从而引发全球大流感。
而中国疾控中心办公室给《财经》记者提供的材料显示，从陆家父子呼吸道标本中分离的两株病毒基，并没有出现可以导致持续的人间传播的基因变异，即“尚不具备持续的人传人的生物学基础”。因此，两个病例间可能发生的只是禽流感病毒“有限的人传人”。
在这一案例中，陆家父子共有91名密切接触者，其中女友、母亲也和陆侃有过长时间的、未采取保护措施的直接接触。但经过严密的医学观察和实验室检测，均未发现其他感染禽流感的病例。换句话说，即使有密切接触，禽流感病毒目前也很难造成人际传播，公众大可不必为“有限的人传人”感到恐慌。这一点，也可谓是不幸中的万幸。
为什么在同样暴露的情况下，陆侃将病毒传给了父亲，而母亲和女友却安然无恙？对此，中国疾病预防控制中心主任王宇及其同事无法解释。
值得关注的是，全球出现的聚集性病例中，除了极少数医护人员被感染的病例，90％以上的感染者都是有血缘关系的家庭成员。有人猜测，或许具有某些血缘或者基因的个体，更容易感染禽流感。不过，北京大学基础医学院院长顾江教授对《财经》记者表示，要确定这些关系是否真实存在，还都需要进一步的研究。
目前，全球仍处于世界卫生组织划分的流感大流行预警期的第三阶段，即“发生了人类感染，但未出现人传人，或仅出现罕见的密切接触病例”。而中国的大流感流行应急反应分级，则处于黄色预警，即“人类感染新亚型流感病毒并发病，但未发生人传人”。
鉴于现在已经有多个国家和地区，在不同的时间多次出现有限人传人的病例，是否需要对流感大流行预案进行升级？
根据世界卫生组织的预案，如果出现有限的人传人小规模聚集性病例，但传播范围高度局限，则意味着该病毒尚未良好地适应在人类中生存，可划分为预警期的第四个阶段。中国卫生部的预案，也将“新亚型流感病毒在人与人之间传播，但传播范围相对局限”定为橙色预警阶段。
对于这个问题，香港大学微生物学系教授管轶在接受《财经》记者采访时强调，划分流感大流行所处的阶段，需要考量科学证据是否充分，是否可能引起社会恐慌，对经济可能产生多大影响等，是“一个非常棘手的难题”。
世卫组织驻华代表韩卓升博士也对《财经》记者表示，在江苏出现的可能人际传播中，由于病毒尚未获得持续传播的能力，因此禽流感病毒在中国和世界的流行态势也没有发生实质性的变化，不会影响世界卫生组织或中国的流感大流行阶段划分。
“当然，如果出现了病毒的第二代传播，那位父亲又将病毒传给其他人，则另当别论。”他解释说。
在越南热带病医院牵头组织禽流感临床研究的英国牛津大学法拉(Jeremy Farrar)教授也告訴《财经》记者，虽然已经有证据表明出现了“非常非常有限的人传人”，但只局限于一些特殊情形。例如，在江苏这起病例中，父亲在医院照料儿子时有非常密切的接触。
在他看来，这样的特殊情形并不意味着大流感即将来临。因为流感大流行发生的前提是，病毒需要在通常的社会接触中获得人传人的能力，而世界上还没有哪个地方出现这种情形。
溯源之困
从陆家父子的标本中，研究人员分离出的H5N1病毒株系是“分支2.3.4毒株”。
目前，世界卫生组织将H5N1流行毒株分为多种。例如，分支2.2毒株就与青海湖候鸟的禽流感爆发有关，并造成阿塞拜疆、埃及、巴基斯坦和土耳其等国家的人类感染；分支2.3毒株的遗传特性则较为多样，其中的分支2.3.4毒株造成了中国、老挝、缅甸和越南等国家的人类感染。
所谓分支2.3.4毒株，实际上就是2005年3月最早在中国福建分离到的“类福建株”。2006年10月，管轶和著名病毒学家、美国孟菲斯圣犹大儿童医院的韦伯斯特(Robert Webster)等人在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表的论文就指出，这种“类福建株”在中国，尤其是在中国南方，已经取代先前的毒株并逐渐占据优势。
确定陆侃父子体内的毒株种类，或许并不是一件难事。不过，中国疾控中心主任王宇及其同事在大量调查之后，仍然未能揭示出造成陆侃感染的病毒源头。迄今为止，能够了解到的陆侃惟一接触禽流感病毒的可能，是他在发病前六天去过一个家禽市场。
实际上，在中国国内发生的多起人禽流感病例中，均未寻找到具体的动物传染源。这种溯源之困，无疑给禽流感防控带来了巨大挑战。
韩卓升博士对《财经》记者表示，在中国实行的家禽普遍免疫政策，对于控制家禽中的禽流感爆发非常有效。不过，由于家禽免疫无法做到完全有效，或者说彻底阻断病毒在家禽中的传播，人们仍然有可能接触到病毒。
在这种情况下，这种免疫政策也显示出其缺陷。因为随着病死家禽的减少，与死亡家禽有过接触这个重要的监测指标正在逐渐失效，人禽流感病例的发现也变得更加困难。无疑，这使得溯源之路更加困难。
此外，有研究人员认为，隶属于农业部的动物防疫系统，与隶属于卫生部的疾控系统之间缺乏足够的沟通与合作，可能也是难以找到动物传染源的原因之一。
世界卫生组织驻华代表韩卓升博士在接受《财经》记者采访时也强调，禽流感不只是一个动物卫生问题或一个公共卫生问题，而是兼具动物卫生与公共卫生双重属性。因此，从中央到地方的各个层面，都需要有更好的合作。
毕竟，禽流感人传人乃至最终演变为大流感的风险依然存在。正是出于这一担心，4月2日，中国国家食品药品监督管理局首次批准中国生产大流行流感疫苗，以供国家作为战略储备。
在《柳叶刀》杂志为江苏人禽流感病例论文配发的评论中，法拉教授及其在越南热带病医院的同事就警告说，无论潜在的人传人决定因素是什么，如果我们继续听任在家禽中出现广泛分布且无法控制的H5N1爆发，出现在人体内适应良好的病毒株，“可能只是时间问题”。