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[摘要] 目的 探讨Hp感染和高血糖在结直肠腺瘤复发中的作用。 方法 回顾性分析242例2004年6月～2016年6月在蛇口人民医院及南山人民医院首次结肠镜检查中切除结直肠腺瘤的患者，然后进行结肠镜检查直至结直肠腺瘤复发或随访的最后期限。 结果 Hp阳性的患者其结直肠腺瘤复发率为74/99（74.7%），Hp阴性的患者其结直肠腺瘤的复发率为38/143（24.6%），有明显差异（P<0.01）。多因素Cox回归分析显示，Hp感染[OR（95% CI）4.18（2.44～7.15）]、HbA1c≥6.5%[OR（95%CI）1.92（1.04～3.55）]、BMI≥25 kg/m2[OR（95%CI）7.63（3.14～18.53）]、饮酒[OR（95%CI）3.73（2.17～6.42）]是结直肠腺瘤复发的独立危险因素。随着HbA1c水平的升高，Hp感染患者结直肠腺瘤复发的危险性进行性增加。 结论 Hp感染与高血糖在结直肠腺瘤复发中起协同作用。
[关键词] 幽门螺杆菌感染；高血糖；结直肠腺瘤；复发；Cox回归分析
[中图分类号] R574 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）10-0021-04
Effect of Helicobacter pylori infection and hyperglycemia on the recurrence of adenoma in patients with colorectal adenoma undergoing endoscopic resection
ZHANG Jiangguo1 WANG Zhimo2
1.Department of Gastroenterology，Nanshan District Shekou People’s Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518052，China；2.Department of Gastroenterology，Nanshan People’s Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518052， China
[Abstract] Objective To explored the role of Hp infection and hyperglycemia in the recurrence of colorectal adenomas. Methods A total of 242 cases of colorectal adenoma excision during the first colonoscopy at Shekou People’s Hospital and Nanshan People’s Hospital from June 2004 to June 2016 were retrospectively analyzed. Then the patients underwent colonoscopy examination until the recurrence of colorectal adenoma or the deadline of follow-up. Results The recurrence rate of colorectal adenoma was 74/99（74.7%）in Hp positive patients and 38/143（24.6%） in Hp negative patients， and there was a significant difference（P<0.01）. Multivariate Cox regression analysis showed that Hp infection [OR（95% CI） 4.18（2.44-7.15）]， HbA1c≥6.5%[OR（95%CI） 1.92（1.04-3.55）]， BMI ≥25 kg/m2[OR（95% CI ） 7.63（3.14-18.53）]， drinking[OR（95%CI） 3.73（2.17-6.42）] were independent risk factors for recurrence of colorectal adenoma.With the increase of HbA1c levels， the risk of colorectal adenoma recurrence in Hp infection patients progressively increased. Conclusion Hp infection and hyperglycemia play a synergistic role in the recurrence of colorectal adenoma.
[Key words] Helicobacter pylori infection；Hyperglycemia；Colorectal adenoma；Recurrence； Cox regression analysis
結直肠腺瘤是结直肠癌的癌前病变，其经历腺瘤-腺癌发展序列后进展为结直肠癌。有研究发现幽门螺杆菌（Hp）感染增加结直肠腺瘤的发生风险[1]，2型糖尿病能够增加结直肠腺瘤及腺癌的发生风险[2]。高血糖水平及Hp感染在增加结直肠腺瘤发生风险中具有协同作用，共同促进结直肠腺瘤的发生[3]。结直肠腺瘤患者行腺瘤内镜下切除后仍为腺瘤复发及结直肠癌发生的高危人群，目前尚不清楚Hp感染与高血糖是否促进结直肠腺瘤行内镜下切除术后的患者腺瘤的复发及是否具有协同作用。本研究的目的为明确Hp感染与高血糖状态在行内镜下结直肠腺瘤切除术的患者腺瘤复发中的相互作用，并明确结直肠腺瘤复发的相关危险因素。 1 对象与方法
1.1研究对象
选取242例2004年6月～2016年6月在深圳市蛇口人民医院和南山人民医院检查发现结直肠腺瘤并行内镜下切除的患者，排除肠道准备差、行肠道手术切除、患有家族性息肉病、随访时间少于3个月者。2型糖尿病诊断及血糖水平、糖化血红蛋白水平的定义符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]，结直肠腺瘤为组织学诊断。幽门螺杆菌的现症感染通过14碳呼气试验检测确定，排除Hp阳性经过根除治疗后转阴的患者。
1.2 方法
回顾性分析患者病历，收集相关临床信息包括年龄、性别、体重指数（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、饮酒状态、吸烟状况、合并高血压状况、结直肠癌家族史、抗血小板药物使用状况、降糖药物及降脂药物使用状况。随访的终点为结直肠腺瘤的复发或随访截止日。研究对象对本研究均知情同意，本研究经深圳市蛇口人民医院伦理委员会批准。
1.3 统计学方法
使用SPSS 19.0 统计软件包处理所得数据，计数资料比较采用χ2检验，Cox比例风险回归模型对Hp感染和高血糖与结直肠腺瘤复发之间的关系及可能引起结直肠腺瘤复发的危险因素进行分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者特征
本研究共纳入242例患者，其中Hp阳性组共有99例患者，Hp阴性组共有患者143例。Hp阳性组BMI≥25 kg/m2患者较Hp阴性组多（44 vs 28，P<0.01）；Hp阳性组吸烟的患者较Hp阴性组多（53 vs 25，P<0.01）；Hp阳性组高血压的患者较Hp阴性组多（78 vs 64，P<0.01）；Hp阳性组使用抗血小板药物的患者较Hp阴性组多（24 vs 10，P<0.01）；Hp阳性组使用降糖药物的患者较Hp阴性组多（28 vs 24，P<0.01）；Hp阳性组腺瘤复发的患者较Hp阴性组多（74 vs 38，P<0.01）。见表1。
2.2 腺瘤复发的危险因素的单因素和多因素Cox回归分析
以患者是否腺瘤复发为因变量，以年龄≥60岁、男性、BMI≥25 kg/m2、HbA1c≥6.5%、饮酒、吸烟、合并高血压、结直肠癌家族史、抗血小板药物使用、降糖药物及降脂药物使用为自变量，进行单因素Cox回归分析。结果显示，年龄≥60岁、BMI≥25 kg/m2、饮酒、吸烟、合并高血压、使用抗血小板药物、降脂药物使用、Hp感染、HbA1c≥6.5%对结直肠腺瘤复发的影响均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
以患者是否腺瘤复发为因变量，以单因素Cox回归分析中有统计学意义的变量为自变量，进行多因素Cox回归分析。结果显示，Hp感染、HbA1c≥6.5%、BMI≥25 kg/m2、合并高血压、饮酒是结直肠腺瘤复发的独立危险因素（P<0.05）。见表2。
2.3不同降糖治疗方案和HbA1c水平患者结直肠腺瘤复发状况
在使用降糖药物的糖尿病患者中，HbA1c≥6.5%的患者其结直肠腺瘤复发率为63.6%，HbA1c<6.5%者的结直肠腺瘤复发率为75.6%，两者间差异无统计学意义（P=0.43）；而在未使用降糖药物的患者中，HbA1c<6.5%的患者其结直肠腺瘤复发率较HbA1c≥6.5%患者明显降低（32.3% vs 54.4%）（P<0.01）；本研究发现使用降糖药物将HbA1c 控制在6.5%以下的患者较HbA1c<6.5%未用降糖药物的患者腺瘤复发的比例明显升高。见表3。
2.4不同Hp感染状况和HbA1c水平与腺瘤复发的Cox回归分析
在Hp阳性的患者中，HbA1c为5.7%～6.5%的患者和 HbA1c≤5.7%的患者比较，其腺瘤复发的OR（95% CI）为2.07（1.11～3.86）（P=0.02），HbA1c≥6.5%患者和HbA1c≤5.7%患者相比，其腺瘤复发的OR（95% CI）为8.89（3.97～19.92）（P<0.01），其复发的风险明显增加。在Hp阴性的患者中，HbA1c为5.7%～6.5%的患者和 HbA1c≤5.7%患者比较，其腺瘤复发的OR（95%CI）为0.49（0.15～1.60）（P=0.24），复发风险无明显差异。见表4。
2.5幽门螺杆菌感染和HbA1c水平在腺瘤复发中协同作用的Cox回归分析
以HbA1c≤6.0%的Hp阴性患者作为参照，6.0% 3讨论
Hp感染通过其脂多糖激活机体炎症信号通路促进结直肠腺瘤的发生。2型糖尿病胰岛素抵抗和高血糖所致的高胰岛素血症刺激机体合成胰岛素样生长因子1（IGF-1）促进结直肠腺瘤的发生，高血糖水平及幽门螺杆菌感染状态在增加结直肠腺瘤发生风险中具有协同作用。目前尚不清楚Hp感染与高血糖在结直肠腺瘤行内镜下切除术后的患者腺瘤的复发中的作用。本研究初次发现Hp感染、HbA1c≥6.5%、BMI≥25 kg/m2、饮酒是结直肠腺瘤复发的独立危险因素；Hp感染和高血糖对结直肠腺瘤切除术后腺瘤复发具有协同作用，随着HbA1c水平的升高，Hp感染患者的腺瘤复发风险进行性增加。
在Hp阳性患者中，BMI≥25 kg/m2、吸烟、合并高血压、腺瘤复发的患者比例明显增加，可能与上述患者生活习惯及个人依从性差有关[5]。Hp阳性使用抗血小板药物较Hp阴性者增加，考虑与Hp阴性组年龄较小，较少使用抗血小板药物有关[6]。本研究发现Hp感染增加结直肠腺瘤复发的风险，可能是由于幽门螺杆菌表面的脂多糖刺激机体IL-17和IL-6水平升高进而激活信号转导因子与转录激活因子3信号（STAT3）通路，进而促进结直肠腺瘤的发生和复发[7，8]。HbA1c≥6.5%是结直肠腺瘤复发的危险因素，可能与胰岛素抵抗和高血糖所致的高胰岛素血症刺激机体合成IGF-1、进而促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进结直肠腺瘤的发生及复发[2]有关。BMI≥25 kg/m2的患者其结直肠腺瘤复发的风险是BMI<25 kg/m2患者的7.63倍，与Tanigu-chi L等[9]研究结果相似，可能为肥胖与胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高水平的IGF-1密切相关，这些因素促进炎性因子的释放，进而促进结直肠腺瘤的发生及复发。合并高血压的患者结直肠腺瘤复发的风险是无高血压的患者的1.92倍，与Lin CC等[10]研究结果相似，但高血压和腺瘤复发的具体机制目前尚不明确 [11]。饮酒促进结直肠腺瘤的复发，可能与饮酒可引起结直肠叶酸缺乏、肠道细菌氧化乙醇产生大量乙醛及抑制肿瘤免疫监视，影响DNA修复，进而促进腺瘤的复发有关[12，13]。 本研究发现使用降糖药物将HbA1c控制在6.5%以下的患者较未用降糖药物的HbA1c<6.5%患者腺瘤复发的比例明显升高，这可能与糖尿病患者使用降糖药物后胰岛素水平与非糖尿病患者有差异有关，进一步需完善相关研究明确[14]。Hp阳性组HbA1c水平越高，结直肠腺瘤复发风险越大，Hp阴性组未发现HbA1c水平与腺瘤复发之间的相关性，初步说明Hp感染与高血糖对腺瘤复发具有协同作用。随着HbA1c水平的升高，Hp感染的患者其腺瘤复发的风险明显增加。进一步说明Hp感染和高血糖对结直肠腺瘤切除术后腺瘤复发具有协同促进作用，可能的机制为Hp感染后其脂多糖通过乳糜颗粒转运的方式通过肠道黏膜上皮进入机体内，而高血糖通过改变肠道黏膜上皮的形态和功能增加上皮的通透性，因此高血糖有利于Hp脂多糖侵入机体，增强其促进腺瘤发生及复发的作用[15，16]。
本研究为回顾性队列研究，研究人群样本量较小，可能存在纳入人群偏倚，研究结果需要前瞻性研究、动物模型试验及病例对照研究明确Hp感染及高血糖与结直肠腺瘤复发之间的关系。综上，本研究初次发现Hp感染和高血糖对结直肠腺瘤切除术后患者腺瘤复发具有协同作用，随着HbA1c水平的升高，Hp感染的患者的腺瘤复发风险进行性增加，需要进一步研究证实。
[参考文献]
[1] Sonnenberg A，Genta RM. Helicobacter pylori is a risk factor for colonic neoplasms[J]. Am J Gastroenterol，2013， 108（2）：208-215.
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（收稿日期：2017-12-12）
[关键词] 幽门螺杆菌感染；高血糖；结直肠腺瘤；复发；Cox回归分析
[中图分类号] R574 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）10-0021-04
Effect of Helicobacter pylori infection and hyperglycemia on the recurrence of adenoma in patients with colorectal adenoma undergoing endoscopic resection
ZHANG Jiangguo1 WANG Zhimo2
1.Department of Gastroenterology，Nanshan District Shekou People’s Hospital of Shenzhen， Shenzhen 518052，China；2.Department of Gastroenterology，Nanshan People’s Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518052， China
[Abstract] Objective To explored the role of Hp infection and hyperglycemia in the recurrence of colorectal adenomas. Methods A total of 242 cases of colorectal adenoma excision during the first colonoscopy at Shekou People’s Hospital and Nanshan People’s Hospital from June 2004 to June 2016 were retrospectively analyzed. Then the patients underwent colonoscopy examination until the recurrence of colorectal adenoma or the deadline of follow-up. Results The recurrence rate of colorectal adenoma was 74/99（74.7%）in Hp positive patients and 38/143（24.6%） in Hp negative patients， and there was a significant difference（P<0.01）. Multivariate Cox regression analysis showed that Hp infection [OR（95% CI） 4.18（2.44-7.15）]， HbA1c≥6.5%[OR（95%CI） 1.92（1.04-3.55）]， BMI ≥25 kg/m2[OR（95% CI ） 7.63（3.14-18.53）]， drinking[OR（95%CI） 3.73（2.17-6.42）] were independent risk factors for recurrence of colorectal adenoma.With the increase of HbA1c levels， the risk of colorectal adenoma recurrence in Hp infection patients progressively increased. Conclusion Hp infection and hyperglycemia play a synergistic role in the recurrence of colorectal adenoma.
[Key words] Helicobacter pylori infection；Hyperglycemia；Colorectal adenoma；Recurrence； Cox regression analysis
結直肠腺瘤是结直肠癌的癌前病变，其经历腺瘤-腺癌发展序列后进展为结直肠癌。有研究发现幽门螺杆菌（Hp）感染增加结直肠腺瘤的发生风险[1]，2型糖尿病能够增加结直肠腺瘤及腺癌的发生风险[2]。高血糖水平及Hp感染在增加结直肠腺瘤发生风险中具有协同作用，共同促进结直肠腺瘤的发生[3]。结直肠腺瘤患者行腺瘤内镜下切除后仍为腺瘤复发及结直肠癌发生的高危人群，目前尚不清楚Hp感染与高血糖是否促进结直肠腺瘤行内镜下切除术后的患者腺瘤的复发及是否具有协同作用。本研究的目的为明确Hp感染与高血糖状态在行内镜下结直肠腺瘤切除术的患者腺瘤复发中的相互作用，并明确结直肠腺瘤复发的相关危险因素。 1 对象与方法
1.1研究对象
选取242例2004年6月～2016年6月在深圳市蛇口人民医院和南山人民医院检查发现结直肠腺瘤并行内镜下切除的患者，排除肠道准备差、行肠道手术切除、患有家族性息肉病、随访时间少于3个月者。2型糖尿病诊断及血糖水平、糖化血红蛋白水平的定义符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]，结直肠腺瘤为组织学诊断。幽门螺杆菌的现症感染通过14碳呼气试验检测确定，排除Hp阳性经过根除治疗后转阴的患者。
1.2 方法
回顾性分析患者病历，收集相关临床信息包括年龄、性别、体重指数（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、饮酒状态、吸烟状况、合并高血压状况、结直肠癌家族史、抗血小板药物使用状况、降糖药物及降脂药物使用状况。随访的终点为结直肠腺瘤的复发或随访截止日。研究对象对本研究均知情同意，本研究经深圳市蛇口人民医院伦理委员会批准。
1.3 统计学方法
使用SPSS 19.0 统计软件包处理所得数据，计数资料比较采用χ2检验，Cox比例风险回归模型对Hp感染和高血糖与结直肠腺瘤复发之间的关系及可能引起结直肠腺瘤复发的危险因素进行分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者特征
本研究共纳入242例患者，其中Hp阳性组共有99例患者，Hp阴性组共有患者143例。Hp阳性组BMI≥25 kg/m2患者较Hp阴性组多（44 vs 28，P<0.01）；Hp阳性组吸烟的患者较Hp阴性组多（53 vs 25，P<0.01）；Hp阳性组高血压的患者较Hp阴性组多（78 vs 64，P<0.01）；Hp阳性组使用抗血小板药物的患者较Hp阴性组多（24 vs 10，P<0.01）；Hp阳性组使用降糖药物的患者较Hp阴性组多（28 vs 24，P<0.01）；Hp阳性组腺瘤复发的患者较Hp阴性组多（74 vs 38，P<0.01）。见表1。
2.2 腺瘤复发的危险因素的单因素和多因素Cox回归分析
以患者是否腺瘤复发为因变量，以年龄≥60岁、男性、BMI≥25 kg/m2、HbA1c≥6.5%、饮酒、吸烟、合并高血压、结直肠癌家族史、抗血小板药物使用、降糖药物及降脂药物使用为自变量，进行单因素Cox回归分析。结果显示，年龄≥60岁、BMI≥25 kg/m2、饮酒、吸烟、合并高血压、使用抗血小板药物、降脂药物使用、Hp感染、HbA1c≥6.5%对结直肠腺瘤复发的影响均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
以患者是否腺瘤复发为因变量，以单因素Cox回归分析中有统计学意义的变量为自变量，进行多因素Cox回归分析。结果显示，Hp感染、HbA1c≥6.5%、BMI≥25 kg/m2、合并高血压、饮酒是结直肠腺瘤复发的独立危险因素（P<0.05）。见表2。
2.3不同降糖治疗方案和HbA1c水平患者结直肠腺瘤复发状况
在使用降糖药物的糖尿病患者中，HbA1c≥6.5%的患者其结直肠腺瘤复发率为63.6%，HbA1c<6.5%者的结直肠腺瘤复发率为75.6%，两者间差异无统计学意义（P=0.43）；而在未使用降糖药物的患者中，HbA1c<6.5%的患者其结直肠腺瘤复发率较HbA1c≥6.5%患者明显降低（32.3% vs 54.4%）（P<0.01）；本研究发现使用降糖药物将HbA1c 控制在6.5%以下的患者较HbA1c<6.5%未用降糖药物的患者腺瘤复发的比例明显升高。见表3。
2.4不同Hp感染状况和HbA1c水平与腺瘤复发的Cox回归分析
在Hp阳性的患者中，HbA1c为5.7%～6.5%的患者和 HbA1c≤5.7%的患者比较，其腺瘤复发的OR（95% CI）为2.07（1.11～3.86）（P=0.02），HbA1c≥6.5%患者和HbA1c≤5.7%患者相比，其腺瘤复发的OR（95% CI）为8.89（3.97～19.92）（P<0.01），其复发的风险明显增加。在Hp阴性的患者中，HbA1c为5.7%～6.5%的患者和 HbA1c≤5.7%患者比较，其腺瘤复发的OR（95%CI）为0.49（0.15～1.60）（P=0.24），复发风险无明显差异。见表4。
2.5幽门螺杆菌感染和HbA1c水平在腺瘤复发中协同作用的Cox回归分析
以HbA1c≤6.0%的Hp阴性患者作为参照，6.0%
Hp感染通过其脂多糖激活机体炎症信号通路促进结直肠腺瘤的发生。2型糖尿病胰岛素抵抗和高血糖所致的高胰岛素血症刺激机体合成胰岛素样生长因子1（IGF-1）促进结直肠腺瘤的发生，高血糖水平及幽门螺杆菌感染状态在增加结直肠腺瘤发生风险中具有协同作用。目前尚不清楚Hp感染与高血糖在结直肠腺瘤行内镜下切除术后的患者腺瘤的复发中的作用。本研究初次发现Hp感染、HbA1c≥6.5%、BMI≥25 kg/m2、饮酒是结直肠腺瘤复发的独立危险因素；Hp感染和高血糖对结直肠腺瘤切除术后腺瘤复发具有协同作用，随着HbA1c水平的升高，Hp感染患者的腺瘤复发风险进行性增加。
在Hp阳性患者中，BMI≥25 kg/m2、吸烟、合并高血压、腺瘤复发的患者比例明显增加，可能与上述患者生活习惯及个人依从性差有关[5]。Hp阳性使用抗血小板药物较Hp阴性者增加，考虑与Hp阴性组年龄较小，较少使用抗血小板药物有关[6]。本研究发现Hp感染增加结直肠腺瘤复发的风险，可能是由于幽门螺杆菌表面的脂多糖刺激机体IL-17和IL-6水平升高进而激活信号转导因子与转录激活因子3信号（STAT3）通路，进而促进结直肠腺瘤的发生和复发[7，8]。HbA1c≥6.5%是结直肠腺瘤复发的危险因素，可能与胰岛素抵抗和高血糖所致的高胰岛素血症刺激机体合成IGF-1、进而促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进结直肠腺瘤的发生及复发[2]有关。BMI≥25 kg/m2的患者其结直肠腺瘤复发的风险是BMI<25 kg/m2患者的7.63倍，与Tanigu-chi L等[9]研究结果相似，可能为肥胖与胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高水平的IGF-1密切相关，这些因素促进炎性因子的释放，进而促进结直肠腺瘤的发生及复发。合并高血压的患者结直肠腺瘤复发的风险是无高血压的患者的1.92倍，与Lin CC等[10]研究结果相似，但高血压和腺瘤复发的具体机制目前尚不明确 [11]。饮酒促进结直肠腺瘤的复发，可能与饮酒可引起结直肠叶酸缺乏、肠道细菌氧化乙醇产生大量乙醛及抑制肿瘤免疫监视，影响DNA修复，进而促进腺瘤的复发有关[12，13]。 本研究发现使用降糖药物将HbA1c控制在6.5%以下的患者较未用降糖药物的HbA1c<6.5%患者腺瘤复发的比例明显升高，这可能与糖尿病患者使用降糖药物后胰岛素水平与非糖尿病患者有差异有关，进一步需完善相关研究明确[14]。Hp阳性组HbA1c水平越高，结直肠腺瘤复发风险越大，Hp阴性组未发现HbA1c水平与腺瘤复发之间的相关性，初步说明Hp感染与高血糖对腺瘤复发具有协同作用。随着HbA1c水平的升高，Hp感染的患者其腺瘤复发的风险明显增加。进一步说明Hp感染和高血糖对结直肠腺瘤切除术后腺瘤复发具有协同促进作用，可能的机制为Hp感染后其脂多糖通过乳糜颗粒转运的方式通过肠道黏膜上皮进入机体内，而高血糖通过改变肠道黏膜上皮的形态和功能增加上皮的通透性，因此高血糖有利于Hp脂多糖侵入机体，增强其促进腺瘤发生及复发的作用[15，16]。
本研究为回顾性队列研究，研究人群样本量较小，可能存在纳入人群偏倚，研究结果需要前瞻性研究、动物模型试验及病例对照研究明确Hp感染及高血糖与结直肠腺瘤复发之间的关系。综上，本研究初次发现Hp感染和高血糖对结直肠腺瘤切除术后患者腺瘤复发具有协同作用，随着HbA1c水平的升高，Hp感染的患者的腺瘤复发风险进行性增加，需要进一步研究证实。
[参考文献]
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（收稿日期：2017-12-12）