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中图分类号：R969.3 文献标识码：c 文章编号：1006-1533(2009)09-0391-03
近年来，随着临床医学和生物技术的发展，各种细胞因子在临床得到广泛应用，其中促进白细胞生长的集落刺激因子(CSF)在临床中的应用尤为广泛。但是，在应用CSF中还存在一些欠规范和不合理之处。考虑到CSF的价格昂贵以及潜在的一些近期或远期不良反应，对CSF的使用仍然需要基于循证医学的临床规范或者指南来加以指导，盲目或者随意扩大CSF的临床使用指征是不合适的。
国内尚缺乏真正基于循证医学的CSF应用指南。笔者在此介绍美国临床肿瘤学会(ASCO)推出的白细胞生长因子应用指南，后者最初于1994年发表，并经1996、1997、2000和2006年的数次更新。这个指南的目的是指导药物或者技术的合理应用，同时推荐那些被证明有积极意义的治疗方式。
1 ASCO关于促进白细胞生长的CSF应用指南简介
ASCO关于CSF的指南可以在ASCO网站(http：／／www..asco.org／guidelines／wbcgf)查寻。该指南一共包括12个部分，简介如下。
1)一级预防性使用CSF。一级预防是指，如果病人存在某些特殊情况而具有粒细胞减少性发热(FN)的高危险性，预防性地使用CSF预防FN。CSF一级预防性使用应当根据如下因素决定：年龄、既往病史、疾病特点和化疗方案的骨髓毒性；需要或者推荐采用剂量密集型方案；临床试验资料表明FN危险性在20％或以上时。在以下特殊情况时可以考虑预防性使用CSF，即使FN风险<20％：年龄>65岁；体力状况很差；曾有FN；营养状态差；有开放性伤口，或者有活动性感染；进展期的恶性肿瘤；强烈的前期治疗；联合放、化疗；肿瘤骨髓侵犯造成的血细胞减少；其它严重的并发症。
2)二级预防性使用CSF。二级预防是指，前一疗程不曾一级预防性使用CSF，但经历了中性粒细胞减少的并发症，本次考虑到无病生存时间、总生存时间或治疗效果而不能减少化疗剂量，故预防性地使用CSF。必须指出，尚缺乏CSF二级预防效益的随机、对照研究结果。
3)CSF的治疗性使用。治疗性使用是指，在患者出现粒细胞减少或者发生FN时作为重要治疗手段应用。特别需要指出的是，对于没有发热感染的单纯中性粒细胞减少患者，CSF不应当作为常规使用。即使在有发热和中性粒细胞减少的患者中，CSF也不应当常规用作抗感染治疗的辅助治疗，除非患者的确存在粒细胞减少和伴有感染、发热，并且具有以下高危因素：较长时间(>10d)和严重粒细胞减少(粒细胞9／L)；年龄>65岁；原发病未能控制；肺炎；高血压和多器官功能不全；侵袭性真菌感染；入院后开始发热。
4)为了增加化疗强度和密度而使用CSF。有为数不多的临床证据表明，在CSF保护下，增加化疗密度(缩短化疗间隔)在某些肿瘤的治疗中可以提高疗效。但是提高化疗强度(增加剂量)的益处尚无明确临床证据。特别需要指出的是，在CSF保护下，在标准方案基础上提高化疗的密度或强度应当仅限用于设计严谨和合理的临床试验，否则就应有证据表明其有效性。
5)CSF用于造血干细胞移植辅助治疗。CSF是外周血造血干细胞动员和采集的重要药物，使用CSF动员外周血造血干细胞通常和化疗联合使用。移植后，特别是自体造血干细胞移植后使用CSF可以促进造血恢复，但对在异基因造血干细胞移植后使用CSF的利弊还有争议。
6)在急性白血病和骨髓增生异常综合征患者中使用CSF。
急性髓性白血病(AML)：CSF在诱导化疗之后使用是合理的，55岁以上的患者也许从中获益更多；CSF在完成巩固治疗后可以推荐使用；以CSF来“预激”，即使用CSF将白血病细胞从休眠状态“激发”至活跃状态，以利于化疗药物杀灭白血病细胞，但这还未作为常规推荐。
骨髓增生异常综合征(MDS)：在那些有严重粒细胞缺乏和反复感染的患者中，可以考虑间歇性使用CSF以增加粒细胞量。
急性淋巴细胞性白血病(ALL)：推荐在完成诱导治疗后数天或者首次缓解后使用CSF。
急性白血病复发：对于难治或复发的髓性白血病，应当慎重使用CSF甚至不用，因为此时CSF的预期效果仅仅是使粒细胞的减少略微缩短几天而已，其它益处并不明显。
7)CSF在放疗加或不加化疗患者中的使用。
联合放、化疗：对同时接受放疗和化疗的患者，应当避免使用CSF，特别是放疗部位包括纵隔时。
单纯放疗：对于单纯放疗的患者，如果预期可能因为中性粒细胞减少而拖延治疗，那么可以考虑使用CSF。
8)CSF在老年患者中的使用。有关老年患者预防性使用CSF来保证化疗强度的资料不多。对于老年(>65岁)侵袭性淋巴瘤患者，在采用CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)或者更强烈的化疗时，可以预防性使用CSF来减少FN和感染的发生。减少化疗剂量对治疗效果和患者生存不利，所以不推荐。特别须指出，除了在淋巴瘤老年患者中有临床研究的证据外，还没有足够证据支持以年龄为基础来预防性使用CSF。
9)CSF在儿科患者中的使用。特别要强调，在儿科患者中使用CSF应当以临床规范为指南。在可能发生FN的儿科患者中，一级预防性使用CSF是合理的；二级预防性或者治疗性使用CSF应当仅限用于高危儿科患者。儿科ALL患者的预后较好，考虑到CSF有继发性髓性白血病或继发性MDS的潜在危险，因此在儿科ALL患者中使用CSF应当非常谨慎。
10)CSF使用的起始时间、持续天数、剂量和给药方式见下表1。
及对生命质量的影响值得研究。
11)粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)的比较。本指南在G-CSF和GM-CSF的效果比较方面，没有推荐性意见。各种CSF药物之间的临床疗效和毒、副作用、药物经济学方面的比较，有待于未来的临床研究。
12)CSF在放射损伤中的应用。对那些遭受了致死剂量全身辐照、但辐照剂量尚未大到损伤器官立即致死的患者，应当立即给予CSF或者聚乙二醇化CSF治疗。
ASCO在CSF指南最后指出：CSF的使用应当基于临床的理由而不是经济的理由，而且CSF的药物经济学效果以
2 讨论
ASCO关于CSF的临床指南，源自循证医学原则和临床实践或临床试验的结果，具有很大的指导意义。美国国家癌症综合网(NCCN)也有类似的CSF临床指南，但在很大程度上受到ASCO的CSF指南的影响。在国内缺乏CSF指南的情况下，ASCO的CSF指南具有很强的借鉴和指导意义。以下是笔者对于本指南的一些体会。
1)CSF最主要的应用指征之一是粒细胞减少伴有感染、发热，但是即使是在粒细胞减少伴有感染的患者中，CSF 的适应证仍然应当得到严格控制。只有那些粒细胞严重或者持久缺乏、或者同时具有高危因素的患者，才应当使用CSF。对于粒细胞减少伴有感染的患者，最重要的治疗应该建立在及时、准确的病原学检查和有效的抗感染药物上，盲目使用CSF不但会增加医药费用，还会带来一些不良反应，同时也不会提高临床疗效。至于少数情况下，为了满足“手术要求”、“用药要求”的血常规“指标”而使用CSF，明显缺乏临床合理性。对于由一些药物或者系统性疾病引起的粒细胞轻、中度减少，基于改善血常规指标而使用CSF，也是缺乏科学依据的。
2)CSF另外一个主要的应用指征是化疗后引起的粒细胞减少。化疗后粒细胞严重减少，常常会造成感染或者使得感染难以控制。ASCO专门制定了一个基于临床实践的标准，即如果粒细胞减少造成的感染威胁概率超过20％，则推荐使用CSF。概率的计算方法来自于临床实践，因此具有指导意义。详细的资料可以参考ASCO网站的指南全文。在此，笔者仅仅指出，临床中并非所有粒细胞减少都需要使用CSF，应当充分权衡CSF的药效和患者的危险程度，方可作出恰如其分的临床决策。
3)CSF的出现，使得化疗的强度得到相当大的保证，也使得加大化疗剂量成为可能。但是值得思考的问题是，伴用CSF的化疗效果并未得到根本性提高。这一事实提示，设计出更合理和更有效的化疗方案才是提高肿瘤治疗疗效的主要途径。通过CSF保护来提高化疗强度，至少从现有临床资料看不是上上之策。
4)ASCO指南中关于使用CSF“预激”化疗的态度是偏于谨慎的。近年来的l临床实践证实，设计合理的“预激”化疗，包括CSF“预激”加温和化疗的CAG方案(G-CSF联合阿克拉霉素和小剂量阿糖胞苷)，以及CSF“预激”加强烈化疗的FLAG方案(G-CSF联合氟达拉宾和中、大剂量阿糖胞苷)，在AML的治疗中取得了良好疗效。现在多数学者认为，“预激”化疗具有一定的临床疗效和应用潜力。
5)对于老年和儿科患者使用CSF，ASCO的推荐意见非常值得参考。
6)对于CSF的不良反应值得重视。患者对CSF一般耐受性良好，但是偶尔也会发生脾脏破裂等严重不良反应。在外周血造血干细胞动员中，ASCO推荐使用10／μg／kg。笔者单位在实际工作中，无论对于健康供者还是肿瘤患者，采用5μg／kg的剂量，同样可以取得满意效果。因此，临床使用中不宜过分追求高剂量，在追求疗效的同时，始终不能忘记药物所无法避免的不良反应。
期待未来有基于中国人群临床资料的CSF临床使用指南问世，这样必将使得中国医务工作者和中国的患者获益更多。
近年来，随着临床医学和生物技术的发展，各种细胞因子在临床得到广泛应用，其中促进白细胞生长的集落刺激因子(CSF)在临床中的应用尤为广泛。但是，在应用CSF中还存在一些欠规范和不合理之处。考虑到CSF的价格昂贵以及潜在的一些近期或远期不良反应，对CSF的使用仍然需要基于循证医学的临床规范或者指南来加以指导，盲目或者随意扩大CSF的临床使用指征是不合适的。
国内尚缺乏真正基于循证医学的CSF应用指南。笔者在此介绍美国临床肿瘤学会(ASCO)推出的白细胞生长因子应用指南，后者最初于1994年发表，并经1996、1997、2000和2006年的数次更新。这个指南的目的是指导药物或者技术的合理应用，同时推荐那些被证明有积极意义的治疗方式。
1 ASCO关于促进白细胞生长的CSF应用指南简介
ASCO关于CSF的指南可以在ASCO网站(http：／／www..asco.org／guidelines／wbcgf)查寻。该指南一共包括12个部分，简介如下。
1)一级预防性使用CSF。一级预防是指，如果病人存在某些特殊情况而具有粒细胞减少性发热(FN)的高危险性，预防性地使用CSF预防FN。CSF一级预防性使用应当根据如下因素决定：年龄、既往病史、疾病特点和化疗方案的骨髓毒性；需要或者推荐采用剂量密集型方案；临床试验资料表明FN危险性在20％或以上时。在以下特殊情况时可以考虑预防性使用CSF，即使FN风险<20％：年龄>65岁；体力状况很差；曾有FN；营养状态差；有开放性伤口，或者有活动性感染；进展期的恶性肿瘤；强烈的前期治疗；联合放、化疗；肿瘤骨髓侵犯造成的血细胞减少；其它严重的并发症。
2)二级预防性使用CSF。二级预防是指，前一疗程不曾一级预防性使用CSF，但经历了中性粒细胞减少的并发症，本次考虑到无病生存时间、总生存时间或治疗效果而不能减少化疗剂量，故预防性地使用CSF。必须指出，尚缺乏CSF二级预防效益的随机、对照研究结果。
3)CSF的治疗性使用。治疗性使用是指，在患者出现粒细胞减少或者发生FN时作为重要治疗手段应用。特别需要指出的是，对于没有发热感染的单纯中性粒细胞减少患者，CSF不应当作为常规使用。即使在有发热和中性粒细胞减少的患者中，CSF也不应当常规用作抗感染治疗的辅助治疗，除非患者的确存在粒细胞减少和伴有感染、发热，并且具有以下高危因素：较长时间(>10d)和严重粒细胞减少(粒细胞
4)为了增加化疗强度和密度而使用CSF。有为数不多的临床证据表明，在CSF保护下，增加化疗密度(缩短化疗间隔)在某些肿瘤的治疗中可以提高疗效。但是提高化疗强度(增加剂量)的益处尚无明确临床证据。特别需要指出的是，在CSF保护下，在标准方案基础上提高化疗的密度或强度应当仅限用于设计严谨和合理的临床试验，否则就应有证据表明其有效性。
5)CSF用于造血干细胞移植辅助治疗。CSF是外周血造血干细胞动员和采集的重要药物，使用CSF动员外周血造血干细胞通常和化疗联合使用。移植后，特别是自体造血干细胞移植后使用CSF可以促进造血恢复，但对在异基因造血干细胞移植后使用CSF的利弊还有争议。
6)在急性白血病和骨髓增生异常综合征患者中使用CSF。
急性髓性白血病(AML)：CSF在诱导化疗之后使用是合理的，55岁以上的患者也许从中获益更多；CSF在完成巩固治疗后可以推荐使用；以CSF来“预激”，即使用CSF将白血病细胞从休眠状态“激发”至活跃状态，以利于化疗药物杀灭白血病细胞，但这还未作为常规推荐。
骨髓增生异常综合征(MDS)：在那些有严重粒细胞缺乏和反复感染的患者中，可以考虑间歇性使用CSF以增加粒细胞量。
急性淋巴细胞性白血病(ALL)：推荐在完成诱导治疗后数天或者首次缓解后使用CSF。
急性白血病复发：对于难治或复发的髓性白血病，应当慎重使用CSF甚至不用，因为此时CSF的预期效果仅仅是使粒细胞的减少略微缩短几天而已，其它益处并不明显。
7)CSF在放疗加或不加化疗患者中的使用。
联合放、化疗：对同时接受放疗和化疗的患者，应当避免使用CSF，特别是放疗部位包括纵隔时。
单纯放疗：对于单纯放疗的患者，如果预期可能因为中性粒细胞减少而拖延治疗，那么可以考虑使用CSF。
8)CSF在老年患者中的使用。有关老年患者预防性使用CSF来保证化疗强度的资料不多。对于老年(>65岁)侵袭性淋巴瘤患者，在采用CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)或者更强烈的化疗时，可以预防性使用CSF来减少FN和感染的发生。减少化疗剂量对治疗效果和患者生存不利，所以不推荐。特别须指出，除了在淋巴瘤老年患者中有临床研究的证据外，还没有足够证据支持以年龄为基础来预防性使用CSF。
9)CSF在儿科患者中的使用。特别要强调，在儿科患者中使用CSF应当以临床规范为指南。在可能发生FN的儿科患者中，一级预防性使用CSF是合理的；二级预防性或者治疗性使用CSF应当仅限用于高危儿科患者。儿科ALL患者的预后较好，考虑到CSF有继发性髓性白血病或继发性MDS的潜在危险，因此在儿科ALL患者中使用CSF应当非常谨慎。
10)CSF使用的起始时间、持续天数、剂量和给药方式见下表1。
及对生命质量的影响值得研究。
11)粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)的比较。本指南在G-CSF和GM-CSF的效果比较方面，没有推荐性意见。各种CSF药物之间的临床疗效和毒、副作用、药物经济学方面的比较，有待于未来的临床研究。
12)CSF在放射损伤中的应用。对那些遭受了致死剂量全身辐照、但辐照剂量尚未大到损伤器官立即致死的患者，应当立即给予CSF或者聚乙二醇化CSF治疗。
ASCO在CSF指南最后指出：CSF的使用应当基于临床的理由而不是经济的理由，而且CSF的药物经济学效果以
2 讨论
ASCO关于CSF的临床指南，源自循证医学原则和临床实践或临床试验的结果，具有很大的指导意义。美国国家癌症综合网(NCCN)也有类似的CSF临床指南，但在很大程度上受到ASCO的CSF指南的影响。在国内缺乏CSF指南的情况下，ASCO的CSF指南具有很强的借鉴和指导意义。以下是笔者对于本指南的一些体会。
1)CSF最主要的应用指征之一是粒细胞减少伴有感染、发热，但是即使是在粒细胞减少伴有感染的患者中，CSF 的适应证仍然应当得到严格控制。只有那些粒细胞严重或者持久缺乏、或者同时具有高危因素的患者，才应当使用CSF。对于粒细胞减少伴有感染的患者，最重要的治疗应该建立在及时、准确的病原学检查和有效的抗感染药物上，盲目使用CSF不但会增加医药费用，还会带来一些不良反应，同时也不会提高临床疗效。至于少数情况下，为了满足“手术要求”、“用药要求”的血常规“指标”而使用CSF，明显缺乏临床合理性。对于由一些药物或者系统性疾病引起的粒细胞轻、中度减少，基于改善血常规指标而使用CSF，也是缺乏科学依据的。
2)CSF另外一个主要的应用指征是化疗后引起的粒细胞减少。化疗后粒细胞严重减少，常常会造成感染或者使得感染难以控制。ASCO专门制定了一个基于临床实践的标准，即如果粒细胞减少造成的感染威胁概率超过20％，则推荐使用CSF。概率的计算方法来自于临床实践，因此具有指导意义。详细的资料可以参考ASCO网站的指南全文。在此，笔者仅仅指出，临床中并非所有粒细胞减少都需要使用CSF，应当充分权衡CSF的药效和患者的危险程度，方可作出恰如其分的临床决策。
3)CSF的出现，使得化疗的强度得到相当大的保证，也使得加大化疗剂量成为可能。但是值得思考的问题是，伴用CSF的化疗效果并未得到根本性提高。这一事实提示，设计出更合理和更有效的化疗方案才是提高肿瘤治疗疗效的主要途径。通过CSF保护来提高化疗强度，至少从现有临床资料看不是上上之策。
4)ASCO指南中关于使用CSF“预激”化疗的态度是偏于谨慎的。近年来的l临床实践证实，设计合理的“预激”化疗，包括CSF“预激”加温和化疗的CAG方案(G-CSF联合阿克拉霉素和小剂量阿糖胞苷)，以及CSF“预激”加强烈化疗的FLAG方案(G-CSF联合氟达拉宾和中、大剂量阿糖胞苷)，在AML的治疗中取得了良好疗效。现在多数学者认为，“预激”化疗具有一定的临床疗效和应用潜力。
5)对于老年和儿科患者使用CSF，ASCO的推荐意见非常值得参考。
6)对于CSF的不良反应值得重视。患者对CSF一般耐受性良好，但是偶尔也会发生脾脏破裂等严重不良反应。在外周血造血干细胞动员中，ASCO推荐使用10／μg／kg。笔者单位在实际工作中，无论对于健康供者还是肿瘤患者，采用5μg／kg的剂量，同样可以取得满意效果。因此，临床使用中不宜过分追求高剂量，在追求疗效的同时，始终不能忘记药物所无法避免的不良反应。
期待未来有基于中国人群临床资料的CSF临床使用指南问世，这样必将使得中国医务工作者和中国的患者获益更多。