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【摘要】 目的 观察不同剂量静脉丙种球蛋白(IVIG)冲击治疗儿童乙型脑炎的临床疗效。方法 31例儿童乙型脑炎患儿随机分为两组: A组(16例)和B组(15例),两组均在抗病毒、地塞米松、20%甘露醇等治疗的基础上予总量相同的IVIG静脉滴注治疗,A组IVIG用法:1 g/(kg•d),连用2 d;B组IVIG用法:0.4 g/(kg•d),连用5 d。统计患儿临床症状、体征好转所需的治疗时间、对比两组的临床治疗有效率并观察患儿在使用IVIG中有否出现不良反应。结果 患儿临床症状、体征好转所需的时间比较,A组所需的时间明显少于B组,其差异均有统计学意义(P<0.05),两组患儿临床治疗有效率的比较,A组临床治疗有效率高于B组,且两者差异有统计学意义(P<0.05),两组患儿在IVIG用药过程中及用药后均无出现任何毒副反应。结论 IVIG治疗儿童乙型脑炎(尤其急性期时)需要短时间、大剂量冲击治疗方可取得较好的临床治疗效果。
【关键词】
静脉丙球;儿童;乙型脑炎
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.01.121
作者单位:510120广州市妇女儿童医疗中心
流行性乙型脑炎(epidemic encephalitis B)简称乙脑,是由乙型脑炎病毒引起的急性中枢神经系统传染病,其特点是起病急,病情变化快,病死率高,而目前尚无特效药物治疗。近年有研究指出乙脑对脑部损伤机制与免疫因素有关,并已有静脉滴注丙种球蛋白(IVIG)治疗乙脑的报道,但对其不同剂量所产生的疗效研究报道极少。本研究将31例乙型脑炎患儿随机分成两组予不同剂量的IVIG(总量相同)静脉滴注治疗,旨在比较不同剂量的IVIG(总量相同)对于乙脑的治疗效果,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 31例病例是选自2006年6月至2008年9月于我院住院治疗的患儿,临床诊断和分型均符合《传染病学》[1]第6版中该病的诊断标准,其中普通型18例,重型8例,极重型5例。诊断依据:①有明显的季节性,均发生于6~9月;②发病年龄在10岁以下,以学龄前及学龄儿童为主;③急性起病,有发热、昏迷、抽搐等;④脑脊液检查提示非细菌感染;⑤全部病例脑脊液特异性抗体IgM阳性。随机将其分为两组:治疗A组16例,男10例,女6例,年龄1岁2个月~11岁,平均7.3岁;治疗B组15例,男10例,女6例,年龄1岁9个月~10岁,平均7.1岁。两组患儿性别、发病年龄、临床症状及体征的对照比较均无显著性差异性。相见表1。
表1
两组患儿临床资料的对照比较(例,%)
组别例数发热意识障碍抽搐肢瘫颅神经受损呼吸衰竭EEG异常
A组16 16(100)14(87.5)13(86.7)4(25.0)3(18.8)2(12.5)16(100)
B组1514(93.3)13(86.7)11(73.3)6(40.0)2(13.3)2(13.3)14(93.3)
χ20.0240.0260.7230.4170.1690.1320.013
P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05
1.2 头颅MRI检查 31例乙脑患儿进行了头颅MRI检查,检查时间是起病的第5~17天,其中26例可发现异常信号,两治疗组各13例,均表现为T1低信号、T2高信号。病灶集中在丘脑、基底节、中脑和大脑脚,且双侧呈对称性病变为主。
1.3 治疗方法 两组患儿均在抗病毒、地塞米松、脱水(20%甘露醇)、维持水、电解质及酸碱平衡等治疗的基础上给予总量相同、剂量不同的IVIG治疗,A组患儿用药方法:IVIG 1 g/(kg•d),连用2 d,B组患儿则予IVIG 0.4 g/(kg•d),连用5 d。
1.4 观察内容及评价方法
1.4.1 观察的临床症状和体征 发热、抽搐、意识、呼吸衰竭、肢体瘫痪及颅神经等情况,并记录有关指标好转所需的治疗时间。
1.4.2 临床疗效评价将治疗结果分为显效、有效、无效3种情况。其中显效指治疗后1周内热退,无头痛、惊厥控制、意识清醒、肢体瘫痪及颅神经受累开始恢复;有效指2周内热退,于7~14 d惊厥控制。肢体瘫痪及颅神经损害开始恢复;无效指治疗2周内症状无缓解,体征无好转变化。
1.4.3 观察患儿使用IVIG中有否出现不良反应。
1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0 统计软件进行分析。统计结果采用均数±标准差(x±s)表示。组间均数比较采用t或t’检验,率的比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 患儿的临床症状、体征好转(退热、抽搐停止、意识恢复、呼吸衰竭消失、肢体瘫痪开始好转及颅神经开始恢复等)所需要的时间比较,A组所需要的时间明显少于B组,且两者差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。
2.2 A、B两组患儿临床治疗有效率的比较,A组临床治疗有效率高于B组,且两者差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。
表2
临床症状、体征恢复天数(x±s)
组别发热意识障碍抽搐肢瘫颅神经受损
A组3.58±2.643.28±1.642.83±0.835.75±2.433.84±0.65
B组4.37±3.294.95±2.744.68±0.626.37±3.874.93±0.59
t值1.432.873.802.372.11
p<0.05<0.05<0.01<0.05<0.05
表3
兩组临床疗效比较(率)
组别显效率有效率总有效率无效
A组81.3(13/16)18.8(3/16)1000
B组40.0(6/15)26.7(4/15)66.733.3(5/15)
χ=4.134P=0.042(P<0.05)
2.3 两组患儿在IVIG用药过程中及用药后均无出现任何毒副反应。
3 讨论
乙型脑炎是乙脑病毒引起的蚊媒急性中枢神经系统感染性疾病[2],具有严格的夏秋季节性。临床上以高热、惊厥、意识障碍、呼吸衰竭及颅内压和外周血象高为主要特征。它起病急骤,病情变化快,可遗留不同程度的中枢神经系统后遗症,甚至短期内危及生命,病死率高,严重威胁小儿健康。乙型脑炎侵入人体后造成脑组织损伤的机制一方面与病毒对神经组织的直接侵袭有关,致神经细胞坏死、胶质细胞增生及炎性细胞浸润;另一方面又与免疫损伤有关,宿主的免疫反应包括抗体介导的免疫及细胞介导的免疫。当体液免疫诱导出的特异性IgM与病毒抗原结合后,就会沉积在脑实质和血管壁上,从而激活补体及细胞免疫,引起免疫攻击,进而致脑组织损伤和坏死。Winter等[3]对118例乙脑患者的细胞、体液免疫进行了研究,发现死亡病例中脑脊液的INFα、IL6、IL8 比存活者显著升高,表明免疫反应的强烈程度与病情的轻重及预后密切相关。在本组病例大多数MRI提示病灶集中在丘脑、基底节、中脑和大脑脚,且双侧呈对称性病变为主,故笔者认为儿童乙脑的发病机制以免疫损伤为主导。
目前对于乙型脑炎尚无特效的药物治疗。由于乙脑的发病机制与免疫损伤密切相关,所以早期使用免疫制剂尤为重要。IVIG是从正常人血浆中提取的免疫球蛋白,具有广泛细菌及病毒抗体谱,能有效防治各种细菌及病毒引起的感染,同时对病毒感染引起的免疫缺陷状态具有很好的调节作用[4]。本研究中两组患儿均属于大剂量使用IVIG,从结果可见在IVIG用药过程中及用药后两组患儿均无出现任何毒副反应,提示使用大剂量IVIG治疗乙型脑炎患儿是安全的。对于大剂量IVIG冲击治疗儿童乙脑的机制可能与以下因素有关:①IVIG能中和病毒,但不干扰及抑制机体产生主动抗体;②通过增加免疫杀伤细胞的功能,改善及减轻病毒对机体的侵袭作用;③通过免疫调节细胞的功能,阻断引起神经细胞损伤的免疫反应,从而保护脑细胞,促进脑功能恢复;④下调B淋巴细胞的激活,阻止其分化为分泌抗体的浆细胞,减少自身抗体的产生;⑤竞争或抑制抗体或循环免疫复合物与自身抗原的结合[5]。
关于静脉滴注IVIG的用法,D.Pyne等[6]曾在有关自身免疫性疾病治疗的文献提到,通常为1 g/(kg•d)连用2 d冲击或0.4 g/(kg•d)连用5 d,但对于这两种不同剂量IVIG的治疗效果比较研究国内外鲜有报道。本研究结果显示患儿的临床症状、体征好转(退热、抽搐停止、意识恢复、呼吸衰竭消失、肢体瘫痪开始好转及颅神经开始恢复等)所需要的时间,A组以1 g/(kg•d) 连用2 d明显少于B组0.4 g/(kg•d),连用5 d;A组临床治疗有效率高于B组,这些均表明IVIG治疗儿童乙型脑炎(尤其急性期时)采用短时间、大剂量冲击治疗的方法,可取得较好的临床治疗效果。
总之,对于乙型脑炎患儿早期积极治疗、控制疾病进展和减少后遗症发生是关键。在应用抗病毒、止痉、脱水等常规治疗的基础上予大剂量IVIG短期冲击,可更快控制病脑患儿临床症状,显著缩短病程,降低死亡率,同时不良反应少,值得临床推广应用。
参考文献
[1] 彭文伟.传染病学.人民卫生出版社,2005.
[2] 左启华.小儿神经系统疾病.人民卫生出版社,2002:589590.
[3] Winter PM,Dung NM,Loan HT,et al.Proinflammatory cytokines and chemokines in humans with Japanese encephalitis.J Infect Dis,2004,190(9):16181626.
[4] 周月琴,張敏.静脉注射人血丙种球蛋白治疗病毒性脑炎疗效分析.第三军医大学学报,2002,24(1):102.
[5] Prasal NKA,Papoff G,Zeuner A,et al.Therapeituc preparations of normal polyspecific IgG(IVIg)induce apoptosis in human lymphocytes and monocytes:a novel mechanism of action of IVIg involving the Fas apoptotoc pathway.Immunol,1999,161:37813790.
[6] D Pyne,M Ehrenstein,V Morris.The therapeutic uses of intravenous immunoglobulins in autoimmune rheumatic diseases.Rheumatology,2002,41:367374.
【关键词】
静脉丙球;儿童;乙型脑炎
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.01.121
作者单位:510120广州市妇女儿童医疗中心
流行性乙型脑炎(epidemic encephalitis B)简称乙脑,是由乙型脑炎病毒引起的急性中枢神经系统传染病,其特点是起病急,病情变化快,病死率高,而目前尚无特效药物治疗。近年有研究指出乙脑对脑部损伤机制与免疫因素有关,并已有静脉滴注丙种球蛋白(IVIG)治疗乙脑的报道,但对其不同剂量所产生的疗效研究报道极少。本研究将31例乙型脑炎患儿随机分成两组予不同剂量的IVIG(总量相同)静脉滴注治疗,旨在比较不同剂量的IVIG(总量相同)对于乙脑的治疗效果,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 31例病例是选自2006年6月至2008年9月于我院住院治疗的患儿,临床诊断和分型均符合《传染病学》[1]第6版中该病的诊断标准,其中普通型18例,重型8例,极重型5例。诊断依据:①有明显的季节性,均发生于6~9月;②发病年龄在10岁以下,以学龄前及学龄儿童为主;③急性起病,有发热、昏迷、抽搐等;④脑脊液检查提示非细菌感染;⑤全部病例脑脊液特异性抗体IgM阳性。随机将其分为两组:治疗A组16例,男10例,女6例,年龄1岁2个月~11岁,平均7.3岁;治疗B组15例,男10例,女6例,年龄1岁9个月~10岁,平均7.1岁。两组患儿性别、发病年龄、临床症状及体征的对照比较均无显著性差异性。相见表1。
表1
两组患儿临床资料的对照比较(例,%)
组别例数发热意识障碍抽搐肢瘫颅神经受损呼吸衰竭EEG异常
A组16 16(100)14(87.5)13(86.7)4(25.0)3(18.8)2(12.5)16(100)
B组1514(93.3)13(86.7)11(73.3)6(40.0)2(13.3)2(13.3)14(93.3)
χ20.0240.0260.7230.4170.1690.1320.013
P>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05
1.2 头颅MRI检查 31例乙脑患儿进行了头颅MRI检查,检查时间是起病的第5~17天,其中26例可发现异常信号,两治疗组各13例,均表现为T1低信号、T2高信号。病灶集中在丘脑、基底节、中脑和大脑脚,且双侧呈对称性病变为主。
1.3 治疗方法 两组患儿均在抗病毒、地塞米松、脱水(20%甘露醇)、维持水、电解质及酸碱平衡等治疗的基础上给予总量相同、剂量不同的IVIG治疗,A组患儿用药方法:IVIG 1 g/(kg•d),连用2 d,B组患儿则予IVIG 0.4 g/(kg•d),连用5 d。
1.4 观察内容及评价方法
1.4.1 观察的临床症状和体征 发热、抽搐、意识、呼吸衰竭、肢体瘫痪及颅神经等情况,并记录有关指标好转所需的治疗时间。
1.4.2 临床疗效评价将治疗结果分为显效、有效、无效3种情况。其中显效指治疗后1周内热退,无头痛、惊厥控制、意识清醒、肢体瘫痪及颅神经受累开始恢复;有效指2周内热退,于7~14 d惊厥控制。肢体瘫痪及颅神经损害开始恢复;无效指治疗2周内症状无缓解,体征无好转变化。
1.4.3 观察患儿使用IVIG中有否出现不良反应。
1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0 统计软件进行分析。统计结果采用均数±标准差(x±s)表示。组间均数比较采用t或t’检验,率的比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 患儿的临床症状、体征好转(退热、抽搐停止、意识恢复、呼吸衰竭消失、肢体瘫痪开始好转及颅神经开始恢复等)所需要的时间比较,A组所需要的时间明显少于B组,且两者差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。
2.2 A、B两组患儿临床治疗有效率的比较,A组临床治疗有效率高于B组,且两者差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。
表2
临床症状、体征恢复天数(x±s)
组别发热意识障碍抽搐肢瘫颅神经受损
A组3.58±2.643.28±1.642.83±0.835.75±2.433.84±0.65
B组4.37±3.294.95±2.744.68±0.626.37±3.874.93±0.59
t值1.432.873.802.372.11
p<0.05<0.05<0.01<0.05<0.05
表3
兩组临床疗效比较(率)
组别显效率有效率总有效率无效
A组81.3(13/16)18.8(3/16)1000
B组40.0(6/15)26.7(4/15)66.733.3(5/15)
χ=4.134P=0.042(P<0.05)
2.3 两组患儿在IVIG用药过程中及用药后均无出现任何毒副反应。
3 讨论
乙型脑炎是乙脑病毒引起的蚊媒急性中枢神经系统感染性疾病[2],具有严格的夏秋季节性。临床上以高热、惊厥、意识障碍、呼吸衰竭及颅内压和外周血象高为主要特征。它起病急骤,病情变化快,可遗留不同程度的中枢神经系统后遗症,甚至短期内危及生命,病死率高,严重威胁小儿健康。乙型脑炎侵入人体后造成脑组织损伤的机制一方面与病毒对神经组织的直接侵袭有关,致神经细胞坏死、胶质细胞增生及炎性细胞浸润;另一方面又与免疫损伤有关,宿主的免疫反应包括抗体介导的免疫及细胞介导的免疫。当体液免疫诱导出的特异性IgM与病毒抗原结合后,就会沉积在脑实质和血管壁上,从而激活补体及细胞免疫,引起免疫攻击,进而致脑组织损伤和坏死。Winter等[3]对118例乙脑患者的细胞、体液免疫进行了研究,发现死亡病例中脑脊液的INFα、IL6、IL8 比存活者显著升高,表明免疫反应的强烈程度与病情的轻重及预后密切相关。在本组病例大多数MRI提示病灶集中在丘脑、基底节、中脑和大脑脚,且双侧呈对称性病变为主,故笔者认为儿童乙脑的发病机制以免疫损伤为主导。
目前对于乙型脑炎尚无特效的药物治疗。由于乙脑的发病机制与免疫损伤密切相关,所以早期使用免疫制剂尤为重要。IVIG是从正常人血浆中提取的免疫球蛋白,具有广泛细菌及病毒抗体谱,能有效防治各种细菌及病毒引起的感染,同时对病毒感染引起的免疫缺陷状态具有很好的调节作用[4]。本研究中两组患儿均属于大剂量使用IVIG,从结果可见在IVIG用药过程中及用药后两组患儿均无出现任何毒副反应,提示使用大剂量IVIG治疗乙型脑炎患儿是安全的。对于大剂量IVIG冲击治疗儿童乙脑的机制可能与以下因素有关:①IVIG能中和病毒,但不干扰及抑制机体产生主动抗体;②通过增加免疫杀伤细胞的功能,改善及减轻病毒对机体的侵袭作用;③通过免疫调节细胞的功能,阻断引起神经细胞损伤的免疫反应,从而保护脑细胞,促进脑功能恢复;④下调B淋巴细胞的激活,阻止其分化为分泌抗体的浆细胞,减少自身抗体的产生;⑤竞争或抑制抗体或循环免疫复合物与自身抗原的结合[5]。
关于静脉滴注IVIG的用法,D.Pyne等[6]曾在有关自身免疫性疾病治疗的文献提到,通常为1 g/(kg•d)连用2 d冲击或0.4 g/(kg•d)连用5 d,但对于这两种不同剂量IVIG的治疗效果比较研究国内外鲜有报道。本研究结果显示患儿的临床症状、体征好转(退热、抽搐停止、意识恢复、呼吸衰竭消失、肢体瘫痪开始好转及颅神经开始恢复等)所需要的时间,A组以1 g/(kg•d) 连用2 d明显少于B组0.4 g/(kg•d),连用5 d;A组临床治疗有效率高于B组,这些均表明IVIG治疗儿童乙型脑炎(尤其急性期时)采用短时间、大剂量冲击治疗的方法,可取得较好的临床治疗效果。
总之,对于乙型脑炎患儿早期积极治疗、控制疾病进展和减少后遗症发生是关键。在应用抗病毒、止痉、脱水等常规治疗的基础上予大剂量IVIG短期冲击,可更快控制病脑患儿临床症状,显著缩短病程,降低死亡率,同时不良反应少,值得临床推广应用。
参考文献
[1] 彭文伟.传染病学.人民卫生出版社,2005.
[2] 左启华.小儿神经系统疾病.人民卫生出版社,2002:589590.
[3] Winter PM,Dung NM,Loan HT,et al.Proinflammatory cytokines and chemokines in humans with Japanese encephalitis.J Infect Dis,2004,190(9):16181626.
[4] 周月琴,張敏.静脉注射人血丙种球蛋白治疗病毒性脑炎疗效分析.第三军医大学学报,2002,24(1):102.
[5] Prasal NKA,Papoff G,Zeuner A,et al.Therapeituc preparations of normal polyspecific IgG(IVIg)induce apoptosis in human lymphocytes and monocytes:a novel mechanism of action of IVIg involving the Fas apoptotoc pathway.Immunol,1999,161:37813790.
[6] D Pyne,M Ehrenstein,V Morris.The therapeutic uses of intravenous immunoglobulins in autoimmune rheumatic diseases.Rheumatology,2002,41:367374.