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[摘要] 目的 探讨进展期胃肠道肿瘤术中使用雷替曲塞腹腔灌注化疗的安全性和疗效。 方法 选择48例进展期胃肠道肿瘤患者随机分为A、B两组，B组采用常规开腹手术治疗，A组行常规开腹手术 术中雷替曲塞腹腔灌注治疗。比较两组患者血常规、肝肾功能的变化，观察术后并发症发生情况及胃肠道功能恢复时间及2年生存率。结果 两组术后白细胞计数、肝肾功能比较无统计学差异，术后两组腹腔引流时间、胃肠道功能恢复时间、并发症及不良反应发生率无统计学差异（P>0.05），A组术后1年及2年生存率高于B组（P<0.05）。 结论 进展期胃肠道肿瘤术中雷替曲塞腹腔灌注化疗安全有效，联合术后辅助化疗可提高患者的2年生存率。
[关键词] 胃肠道肿瘤；雷替曲塞；腹腔化疗；安全性
[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）25-0010-03
[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in the surgery of advanced gastrointestinal cancer. Methods 48 patients with advanced gastrointestinal tumors who were selected and divided into two groups. group B was given routine open surgery， and group A was given routine open surgery intraoperative intraperitoneal perfusion of raltitrexed. The changes of blood routine test， and liver and kidney function between two groups were compared. The postoperative complications， the recovery time of gastrointestinal function and two-year survival rate were observed. Results There was no statistically significant difference in white blood cell count and liver and kidney function between the two groups after surgery. There was no statistically significant difference in the time of abdominal drainage， recovery time of gastrointestinal function， complications and adverse reactions between the two groups（P>0.05）. The 1-year and 2-year survival rates in the group A were higher than those in the group B（P<0.05）. Conclusion Intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed is safe and effective in the surgery of advanced gastrointestinal tumor. Combined postoperative adjuvant chemotherapy can improve the 2-year survival rate of patients.
[Key words] Gastrointestinal tumor； Raltitrexed； Intraperitoneal chemotherapy； Safety
在中國，许多胃肠道肿瘤初诊时已为进展期，即实行根治性手术，多数患者也会在2年左右出现局部复发[1-3]，究其原因，最常见的是术中肿瘤细胞脱落入腹腔，进而造成腹腔种植复发及转移，因此作为处理腹腔脱落肿瘤细胞的手段，腹腔灌注越来越受到临床的重视。雷替曲塞是胸苷酸合成酶（TS）的特异性抑制剂，通过细胞膜上的还原型叶酸盐转运载体主动摄取至细胞内，代谢成多种聚合谷氨酸，特异性抑制TS，起到长效抗肿瘤的作用。本文回顾分析2016年1～4月间，江西省肿瘤医院腹外二科收治的48例胃肠癌患者，术中进行雷替曲塞腹腔灌注化疗，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
全部病例为江西省肿瘤医院腹外二科2016年1～4月收治的48例胃肠肿瘤患者，所有病例术前均经病理检查确诊，术前CT或磁共振影像资料评估为进展期，其中胃癌24例，结肠癌13例，直肠癌11例；全胃切除15例，远端胃大部分切除9例，Dixon术9例，Miles术2例；术后病理证实均为进展期胃肠肿瘤患者：Ⅲa期4例，Ⅲb期2例。病理类型：胃中分化腺癌10例，胃低分化腺癌14例，结直肠中分化腺癌9例，结直肠低分化腺癌15例。男30例，女18例，年龄41～66岁，平均（56.0±5.8）岁，随机分为A、B两组，两组患者在一般资料方面比较无统计学差异，具有可比性。
1.2 药物
注射用雷替曲塞（赛维健）规格2 mg/瓶，正大天晴公司生产，国药准字H20090325。
1.3 治疗方法 B组患者行常规开腹根治性手术，A组关腹前，保护切口，用雷替曲塞4 mg加50 mL 43℃的生理盐水稀释后倒入腹腔覆盖术野创面，夹闭腹腔引流管，术后4～6 h后开放。雷替曲塞的推荐使用剂量为3 mg/m2，根据患者体表面积，A组使用剂量为4～6 mg；两组术后3周开始给予6～8个周期的辅助化疗，胃癌方案为奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注第1天，替吉奥 60mg 口服每天两次，连续14 d，每3周循环，结直肠癌为奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注第1天，希罗达1500 mg 口服每天2次，连续14 d，每3周循环，如术后复发，多学科会诊后根据会诊意见继续治疗。
1.4 观察指标
（1）两组术后1 d、7 d早晨空腹静脉采血测肝肾功能及血常规；（2）腹腔引流时间及胃肠道通气时间；（3）围手术期并发症及不良反应发生情况；（4）随访1、2年生存率。
1.5 统计学分析
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，检验水准α=0.05。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，均数间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 两组肝肾功能、白细胞比较
两组术后1 d、7 d肝肾功能、白细胞比较无统计学差异（P>0.05）。见表1、2。
2.2 两组术后肠道通气及腹腔引流时间比较
两组术后肠道通气时间（4.5 d vs 4.1）d及腹腔引流时间（6.5±1.3 vs 6.2±0.8）d比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3两组术后并发症发生率比较
患者术后的并发症如吻合口瘘、切口感染、肠梗阻、肺部感染等无统计学意义，见表3。
2.4 两组术后1年、2年生存率比较
生存分析显示A组1年及2年生存率高于B组（P<0.05）。见表4。
3讨论
因缺乏普查，我国胃肠道肿瘤早期发现率低，确诊时大多数已为进展期，此时肿瘤细胞可能已从原发灶脱落至腹腔甚至已经散播转移，即使进行根治手术并不能消除所有的肿瘤细胞，腹腔内脱落的或游离的癌细胞阳性率可高达20%～80%[4-9]，通过术中少量多次液体冲洗和围手术期腹腔化疗可以消除大部分脱落的肿瘤细胞，从而提高患者5年生存率[10]。
腹腔灌注化療药物首先经由腹膜吸收，再途经门脉系统和腹膜后淋巴系统进入全身循环系统，所以不仅起到杀灭腹腔中游离的癌细胞，而且具有杀灭肝脏及淋巴系统中的微小转移灶的作用，减少术后肝转移和淋巴转移。
目前临床常用的腹腔化疗药物有氟尿嘧啶缓释制剂、卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂等，临床上应用最多的当属氟尿嘧啶缓释制剂（中人氟安），但越来越多的报道指出该高分子骨架可能会增加腹腔感染的概率，而且播撒于胃及小肠上会抑制胃肠道的蠕动，延长胃肠道通气时间，增加肠粘连的风险，因此临床希望出现既能长时间作用于腹腔又不增加感染及肠粘连风险的腹腔化疗药物。雷替曲塞是一种水溶性TS特异性选择性抑制剂，通过细胞膜上的叶酸甲氨蝶呤载体被主动摄取至细胞内，被多聚谷氨酰合酶代谢为多聚谷氨酰化合物，选择性抑制TS，1996年首先在英国研发上市，2010年国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，较氟尿嘧啶相比，半衰期长达198 h，有效血药浓度更长，用药后不需要在肝脏内活化，静脉滴注后15 min就能发挥作用，可以起到快速长效的抗肿瘤作用[11-12]。雷替曲塞术中灌注，较全身静脉化疗相比，毒副反应要小得多[13-15]。该随机对照试验中A、B两组患者在一般资料方面具有可比性，作为腹腔化疗药物，术后安全性是我们关注的重点，观察的指标包括恶心呕吐、腹痛腹胀、吻合口瘘、肠道通气时间、切口感染及血液指标如肝肾功能损害、骨髓抑制等，从两组结果比较来看，术后并发症发生率无统计学差异，且出现并发症的患者经过积极治疗后均治愈出院，无死亡病例。因此说明术中使用雷替曲塞热灌注，温热情况下既提高了细胞内渗透浓度，却未引起全身浓度的明显提高，无严重全身毒副反应，并且细胞内的浓度与疗效正相关，这一特性使雷替曲塞可以作为理想的腹腔化疗药物应用，A组的1、2年生存率高于B组，说明雷替曲塞能有效清除腹腔内的肿瘤微小残留灶，改善胃肠道肿瘤患者的预后。
综上所述，雷替曲塞术中灌注化疗具有良好的安全性和耐受性，且不增加不良反应和毒副作用的发生率，不影响患者术后全身静脉化疗的正常进行，并且可以提高1、2年生存率，但病例数较少，随访时间短，需要大样本长期随访的临床实验进一步验证。
[参考文献]
[1] Tomada A，Miyazawa K，Tabuchi T. Prevention of carcino genesi and development of gastric and colon cancers by 2-aminophenoxazine-3-one：Direct and indirect anti cancer activity of Phx -3[J].Int J Mol Sci，2013，14（9）：17573-17583.
[2] 李达.胃肠道肿瘤腹腔内化疗的进展[J].临床肿瘤学杂志，2003，6：473-476.
[3] 阿拉腾宝力德，李医明，刘彩刚，等.Borrmann IV 胃癌临床病理特征及预后因素分析[J].中华临床医师杂志：电子版，2011，5（5）：1307-1312.
[4] 单留群，刘德林，吴德昌，等.雷替曲塞用于胃肠道术中腹腔灌注的安全性研究[J].中华临床医学杂志：电子版，2014，9（8）：3232-3235.
[5] 韩朝阳，曹道俊，李富梅，等.进展期胃癌术前氟尿嘧啶腹腔和静脉化疗药代动力学的比较研究[J]中国普通外科杂志，2001，3：262-263. [6] 郭锰.进展期胃癌术后腹腔化疗的临床疗效分析[J].中华肿瘤防治杂志.2011，5：374-376.
[7] 朱正纲.进展期胃癌外科综合治疗的发展趋势[J].中华胃肠外科杂志，2012，15（2）：99-102.
[8] Chen XZ，Yang k，Liu J，et al.Neoadjuvant plus adjuvant chemotherapy benefits overall survival of locally advanced gastric cancer[J]. World J Gastroenterol，2011，17（40）：4542-4544.
[9] 黄帅，袁兴华.胃癌新辅助化疗研究进展[J]. 实用肿瘤杂志，2011，26（3）：211-214.
[10] 张月馨，常靓，刘巍.抗癌药雷替曲塞的研究进展[J]. 临床荟萃，2011，21：1928-1931.
[11] 王佳蕾，李进，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（1）：6-11.
[12] Shen J，Wang H， Wei J， et al.Thymidylate synthase mRNA levels in plasma and tumor as potential predictive diomarkers for raltitrexed sensitivity in gastric cancer[J].Int J Camcer，2012，131（6）：938-945.
[13] 吕会来，张丽，温士旺，等.雷替曲塞腹腔灌注化疗在进展期賁门癌治疗中的应用研究[J].现代中医师结合杂志，2015，24（33）：3668-3670.
[14] 臧金林，周东风.直肠癌Dixon术中应用雷替曲塞的安全性评估[J].中国现代普通外科进展，2016，19（12）：960-963.
[15] 于飞洪，巴明臣，龙惠，等.雷替曲塞用于大肠癌患者腹腔热灌注化疗的思考与展望[J].中国医学工程，2014， 22（5）：193-196.
（收稿日期：2018-05-22）
[关键词] 胃肠道肿瘤；雷替曲塞；腹腔化疗；安全性
[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）25-0010-03
[Abstract] Objective To investigate the safety and efficacy of intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed in the surgery of advanced gastrointestinal cancer. Methods 48 patients with advanced gastrointestinal tumors who were selected and divided into two groups. group B was given routine open surgery， and group A was given routine open surgery intraoperative intraperitoneal perfusion of raltitrexed. The changes of blood routine test， and liver and kidney function between two groups were compared. The postoperative complications， the recovery time of gastrointestinal function and two-year survival rate were observed. Results There was no statistically significant difference in white blood cell count and liver and kidney function between the two groups after surgery. There was no statistically significant difference in the time of abdominal drainage， recovery time of gastrointestinal function， complications and adverse reactions between the two groups（P>0.05）. The 1-year and 2-year survival rates in the group A were higher than those in the group B（P<0.05）. Conclusion Intraperitoneal perfusion chemotherapy with raltitrexed is safe and effective in the surgery of advanced gastrointestinal tumor. Combined postoperative adjuvant chemotherapy can improve the 2-year survival rate of patients.
[Key words] Gastrointestinal tumor； Raltitrexed； Intraperitoneal chemotherapy； Safety
在中國，许多胃肠道肿瘤初诊时已为进展期，即实行根治性手术，多数患者也会在2年左右出现局部复发[1-3]，究其原因，最常见的是术中肿瘤细胞脱落入腹腔，进而造成腹腔种植复发及转移，因此作为处理腹腔脱落肿瘤细胞的手段，腹腔灌注越来越受到临床的重视。雷替曲塞是胸苷酸合成酶（TS）的特异性抑制剂，通过细胞膜上的还原型叶酸盐转运载体主动摄取至细胞内，代谢成多种聚合谷氨酸，特异性抑制TS，起到长效抗肿瘤的作用。本文回顾分析2016年1～4月间，江西省肿瘤医院腹外二科收治的48例胃肠癌患者，术中进行雷替曲塞腹腔灌注化疗，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
全部病例为江西省肿瘤医院腹外二科2016年1～4月收治的48例胃肠肿瘤患者，所有病例术前均经病理检查确诊，术前CT或磁共振影像资料评估为进展期，其中胃癌24例，结肠癌13例，直肠癌11例；全胃切除15例，远端胃大部分切除9例，Dixon术9例，Miles术2例；术后病理证实均为进展期胃肠肿瘤患者：Ⅲa期4例，Ⅲb期2例。病理类型：胃中分化腺癌10例，胃低分化腺癌14例，结直肠中分化腺癌9例，结直肠低分化腺癌15例。男30例，女18例，年龄41～66岁，平均（56.0±5.8）岁，随机分为A、B两组，两组患者在一般资料方面比较无统计学差异，具有可比性。
1.2 药物
注射用雷替曲塞（赛维健）规格2 mg/瓶，正大天晴公司生产，国药准字H20090325。
1.3 治疗方法 B组患者行常规开腹根治性手术，A组关腹前，保护切口，用雷替曲塞4 mg加50 mL 43℃的生理盐水稀释后倒入腹腔覆盖术野创面，夹闭腹腔引流管，术后4～6 h后开放。雷替曲塞的推荐使用剂量为3 mg/m2，根据患者体表面积，A组使用剂量为4～6 mg；两组术后3周开始给予6～8个周期的辅助化疗，胃癌方案为奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注第1天，替吉奥 60mg 口服每天两次，连续14 d，每3周循环，结直肠癌为奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注第1天，希罗达1500 mg 口服每天2次，连续14 d，每3周循环，如术后复发，多学科会诊后根据会诊意见继续治疗。
1.4 观察指标
（1）两组术后1 d、7 d早晨空腹静脉采血测肝肾功能及血常规；（2）腹腔引流时间及胃肠道通气时间；（3）围手术期并发症及不良反应发生情况；（4）随访1、2年生存率。
1.5 统计学分析
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，检验水准α=0.05。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，均数间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 两组肝肾功能、白细胞比较
两组术后1 d、7 d肝肾功能、白细胞比较无统计学差异（P>0.05）。见表1、2。
2.2 两组术后肠道通气及腹腔引流时间比较
两组术后肠道通气时间（4.5 d vs 4.1）d及腹腔引流时间（6.5±1.3 vs 6.2±0.8）d比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3两组术后并发症发生率比较
患者术后的并发症如吻合口瘘、切口感染、肠梗阻、肺部感染等无统计学意义，见表3。
2.4 两组术后1年、2年生存率比较
生存分析显示A组1年及2年生存率高于B组（P<0.05）。见表4。
3讨论
因缺乏普查，我国胃肠道肿瘤早期发现率低，确诊时大多数已为进展期，此时肿瘤细胞可能已从原发灶脱落至腹腔甚至已经散播转移，即使进行根治手术并不能消除所有的肿瘤细胞，腹腔内脱落的或游离的癌细胞阳性率可高达20%～80%[4-9]，通过术中少量多次液体冲洗和围手术期腹腔化疗可以消除大部分脱落的肿瘤细胞，从而提高患者5年生存率[10]。
腹腔灌注化療药物首先经由腹膜吸收，再途经门脉系统和腹膜后淋巴系统进入全身循环系统，所以不仅起到杀灭腹腔中游离的癌细胞，而且具有杀灭肝脏及淋巴系统中的微小转移灶的作用，减少术后肝转移和淋巴转移。
目前临床常用的腹腔化疗药物有氟尿嘧啶缓释制剂、卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂等，临床上应用最多的当属氟尿嘧啶缓释制剂（中人氟安），但越来越多的报道指出该高分子骨架可能会增加腹腔感染的概率，而且播撒于胃及小肠上会抑制胃肠道的蠕动，延长胃肠道通气时间，增加肠粘连的风险，因此临床希望出现既能长时间作用于腹腔又不增加感染及肠粘连风险的腹腔化疗药物。雷替曲塞是一种水溶性TS特异性选择性抑制剂，通过细胞膜上的叶酸甲氨蝶呤载体被主动摄取至细胞内，被多聚谷氨酰合酶代谢为多聚谷氨酰化合物，选择性抑制TS，1996年首先在英国研发上市，2010年国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，较氟尿嘧啶相比，半衰期长达198 h，有效血药浓度更长，用药后不需要在肝脏内活化，静脉滴注后15 min就能发挥作用，可以起到快速长效的抗肿瘤作用[11-12]。雷替曲塞术中灌注，较全身静脉化疗相比，毒副反应要小得多[13-15]。该随机对照试验中A、B两组患者在一般资料方面具有可比性，作为腹腔化疗药物，术后安全性是我们关注的重点，观察的指标包括恶心呕吐、腹痛腹胀、吻合口瘘、肠道通气时间、切口感染及血液指标如肝肾功能损害、骨髓抑制等，从两组结果比较来看，术后并发症发生率无统计学差异，且出现并发症的患者经过积极治疗后均治愈出院，无死亡病例。因此说明术中使用雷替曲塞热灌注，温热情况下既提高了细胞内渗透浓度，却未引起全身浓度的明显提高，无严重全身毒副反应，并且细胞内的浓度与疗效正相关，这一特性使雷替曲塞可以作为理想的腹腔化疗药物应用，A组的1、2年生存率高于B组，说明雷替曲塞能有效清除腹腔内的肿瘤微小残留灶，改善胃肠道肿瘤患者的预后。
综上所述，雷替曲塞术中灌注化疗具有良好的安全性和耐受性，且不增加不良反应和毒副作用的发生率，不影响患者术后全身静脉化疗的正常进行，并且可以提高1、2年生存率，但病例数较少，随访时间短，需要大样本长期随访的临床实验进一步验证。
[参考文献]
[1] Tomada A，Miyazawa K，Tabuchi T. Prevention of carcino genesi and development of gastric and colon cancers by 2-aminophenoxazine-3-one：Direct and indirect anti cancer activity of Phx -3[J].Int J Mol Sci，2013，14（9）：17573-17583.
[2] 李达.胃肠道肿瘤腹腔内化疗的进展[J].临床肿瘤学杂志，2003，6：473-476.
[3] 阿拉腾宝力德，李医明，刘彩刚，等.Borrmann IV 胃癌临床病理特征及预后因素分析[J].中华临床医师杂志：电子版，2011，5（5）：1307-1312.
[4] 单留群，刘德林，吴德昌，等.雷替曲塞用于胃肠道术中腹腔灌注的安全性研究[J].中华临床医学杂志：电子版，2014，9（8）：3232-3235.
[5] 韩朝阳，曹道俊，李富梅，等.进展期胃癌术前氟尿嘧啶腹腔和静脉化疗药代动力学的比较研究[J]中国普通外科杂志，2001，3：262-263. [6] 郭锰.进展期胃癌术后腹腔化疗的临床疗效分析[J].中华肿瘤防治杂志.2011，5：374-376.
[7] 朱正纲.进展期胃癌外科综合治疗的发展趋势[J].中华胃肠外科杂志，2012，15（2）：99-102.
[8] Chen XZ，Yang k，Liu J，et al.Neoadjuvant plus adjuvant chemotherapy benefits overall survival of locally advanced gastric cancer[J]. World J Gastroenterol，2011，17（40）：4542-4544.
[9] 黄帅，袁兴华.胃癌新辅助化疗研究进展[J]. 实用肿瘤杂志，2011，26（3）：211-214.
[10] 张月馨，常靓，刘巍.抗癌药雷替曲塞的研究进展[J]. 临床荟萃，2011，21：1928-1931.
[11] 王佳蕾，李进，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（1）：6-11.
[12] Shen J，Wang H， Wei J， et al.Thymidylate synthase mRNA levels in plasma and tumor as potential predictive diomarkers for raltitrexed sensitivity in gastric cancer[J].Int J Camcer，2012，131（6）：938-945.
[13] 吕会来，张丽，温士旺，等.雷替曲塞腹腔灌注化疗在进展期賁门癌治疗中的应用研究[J].现代中医师结合杂志，2015，24（33）：3668-3670.
[14] 臧金林，周东风.直肠癌Dixon术中应用雷替曲塞的安全性评估[J].中国现代普通外科进展，2016，19（12）：960-963.
[15] 于飞洪，巴明臣，龙惠，等.雷替曲塞用于大肠癌患者腹腔热灌注化疗的思考与展望[J].中国医学工程，2014， 22（5）：193-196.
（收稿日期：2018-05-22）