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【摘要】 目的：分析窒息对新生儿高胆红素血症的影响情况。方法：选择161例足月新生儿，按窒息程度分为重度窒息组31例、轻度窒息组60例以及无窒息组70例，对三组新生儿高胆红素血症的发生情况进行回顾性临床分析。结果：重度窒息组、轻度窒息组、无窒息组高胆红素血症发生率分别为16.13%、36.67%、61.43%，轻度窒息组与重度窒息组高胆红素血症发生率低于无窒息组，重度窒息组最低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：窒息新生儿高胆红素血症发病率均低于无窒息新生儿，窒息越重，高胆红素血症发生率越低。
【关键词】 窒息； 新生儿； 高胆红素血症
既往认为新生儿窒息可以使血清胆红素生成增多、代谢障碍，导致新生儿高胆红素血症程度严重，但临床观察发现窒息新生儿高胆红素血症表现不重，尤其是重度窒息儿更轻。为了解窒息对新生儿高胆红素血症的影响情况，本院2001年1月-2011年12月出生的足月新生儿中选取161例，分为重、轻度窒息及无窒息表现的三组，回顾性分析了各组患儿高胆红素血症发生的情况，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2001年1月-2011年12月于笔者所在医院出生的161例足月新生儿为观察对象，按窒息程度分为重度窒息组31例，轻度窒息组60例，无窒息组70例。重度窒息组中男20例，女11例，男女之比1.82：1；平均胎龄（38.57±0.61）周；出生体重2000～2500 g 3例，>2500 g 28例，平均出生体重（3353.17±669.01）g；剖宫产5例，经阴道分娩26例；入院日龄≤24 h者31例。轻度窒息组中男33例，女27例，男女之比1.22：1；平均胎龄（38.75±0.63）周；出生体重2000～2500 g 10例，>2500 g 50例，平均出生体重（3455.89±202.99）g；剖宫产11例，经阴道分娩49例；入院日龄≤24 h者47例，～3 d 13例。无窒息组中男39例，女31例，男女之比1.26：1；平均胎龄（38.86±0.71）周；出生体重2000～2500 g 5例，>2500 g 65例，平均出生体重（3526.71±202.84）g；剖宫产28例，经阴道分娩42例；入院日龄≤24 h者5例，～3 d 65例。三组新生儿除有不同程度缺氧外，均无其他异常。各组新生儿的性别、胎龄、出生体重及日龄比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 新生儿窒息诊断标准：生后Apgar评分1 min 4～7分者为轻度窒息，生后Apgar评分1 min 0～3分者为重度窒息[1]。高胆红素血症诊断标准：血清胆红素>220.6 μmol/L，以间接胆红素增高为主，直接胆红素正常，无肝功能损害。所有患儿均排除ABO溶血病、新生儿感染、红细胞增多症、头颅血肿等常见的可导致高胆红素血症的疾病。
1.3 方法 所有病例于入院后第4～5天采静脉血2 ml送检，应用日本东芝120FR全自动生化分析仪测定血清胆红素浓度。
1.4 统计学处理 采用PEMS 3.1统计学软件对数据进行统计处理，计数资料比较采用 字2检验；计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
161例患儿高胆红素血症发生率为43.48%，其中91例有窒息新生儿患高胆红素血症27例，发生率为29.67%，70例无窒息新生儿患高胆红素血症43例，发生率为61.43%，有窒息的新生儿高胆红素血症发生率低于无窒息的新生儿，两者发生率比较差异有统计学意义（ 字2=16.24，P<0.05）。三组中重度窒息组与无窒息组高胆红素血症发生率分别为16.13%（5/31）和61.43%（43/70），重度窒息组高胆红素血症发生率低于无窒息组，差异有统计学意义（ 字2=17.68，P<0.05）；轻度窒息组与无窒息组高胆红素血症发生率分别为36.67%（22/60）和61.43%（43/70），轻度窒息组高胆红素血症发生率低于无窒息组，差异有统计学意义（ 字2=7.92，P<0.05）；重度窒息组与轻度窒息组高胆红素血症发生率分别为16.13%（5/31）和36.67%（22/60），重度窒息组高胆红素血症发生率低于轻度窒息组，差异有统计学意义（ 字2=4.14，P<0.05）。以上结果表明，新生儿窒息时高胆红素血症发生率降低，窒息越重，高胆红素血症发生率越低。见表1。
3 讨论
胆红素是体内铁卟啉化合物的降解产物，胆红素的产生与排泄保持着动态的平衡。新生儿时期，多种因素可以导致体内胆红素累积，引起皮肤或者是其他器官黄染产生高胆红素血症，是新生儿时期的常见病症之一。以往认为胆红素只是一种代谢后对机体产生毒性的物质，可以沉积在脑组织而导致胆红素脑病，引起不可逆的中枢神经系统损害，是作为肝胆及血液系统疾病的实验室检测指标在临床应用。近来研究发现，胆红素具有抗氧自由基作用，生理浓度的胆红素可以有效清除氧自由基，防止低密度脂蛋白氧化及氧自由基的形成[2]，是新生儿防御各种氧化物质损伤的血浆中自由基的清除剂之一[3]，胆红素分子上的蛋白的不对称性促使胆红素C10上的氢转化为活性氢原子，易与超氧阴离子等自由基结合，清除氧自由基[4]，属于非酶类抗自由基系统，它可以弥补新生儿还原型谷胱甘肽氧化酶、过氧化酶和超氧化物歧化酶等酶类系统抗氧自由基能力的不足，在体内发生氧化应激过程时发挥消除脂质过氧化物的作用。
传统理论认为，窒息缺氧产生的酸中毒抑制了γ蛋白和葡萄糖醛酸转移酶的活性，可以使肝酶活力受抑制，影响未接合胆红素与白蛋白的接合而加重黄疸[5]，退黃时间延长，窒息缺氧还可以导致全身血液重新分布，消化系统功能减弱，肠肝循环增加，加重胆红素的重吸收，是新生儿高胆红素血症发生的重要危险因素之一。而本次研究结果显示，重度窒息新生儿高胆红素血症发病率为16.13%，轻度窒息新生儿高胆红素血症发病率为36.67%，无窒息新生儿高胆红素血症发病率为61.34%，三组间以重度窒息组高胆红素血症发生率最低，与轻度窒息组及无窒息组的差异有统计学意义（P<0.05），这表明窒息越重，新生儿高胆红素血症发生率越低。窒息可以造成胆红素生成增多，但胆红素生成增多是机体应激反应的一部分，为新生儿抵御出生时和出生后易受到自由基损伤提供了自由基清除剂[6]。新生儿窒息时机体处于缺氧缺血状态，复苏过程中引起再灌注损伤，同时窒息复苏时给予高浓度氧，都可使体内脂质过氧化物酶和氧自由基生成过多而导致过氧化损伤，体内用于阻止过氧化、防止自由基连锁反应作用的维生素E被大量消耗[7]，但是在以窒息为根本而产生的系列应激反应中，自由基的产生被加速，活性增强，使原有的解毒途径负荷过重，为了减轻组织抗氧化的负荷，胆红素抗氧化作用被激活发挥出来。有研究显示，在啮齿类动物中，0.02～0.05μmol/L的胆红素就能起抗氧化作用[8]，具有比维生素C、维生素E和胡萝卜素更强的抗氧化性[9-10]，它直接清除氧自由基，避免自由基引起的早期损害，同时切断不饱和脂肪酸形成过氧化脂质而引起体内发生的系列反应，保护受损伤的细胞膜、蛋白质和核酸，维持细胞的正常结构和功能，而胆红素在此过程中被消耗，使高胆红素血症产生情况减轻。有文献报道宫内窒息缺氧时小肠胃动素水平升高，胃肠活动功能活跃[11]，肛门括约肌松弛，可使胎粪提前排出，而窒息缺氧也可引起胆囊收缩素减少致胆囊不收缩，胆汁排出障碍[12]，这些均可使胆红素肠肝循环减少，高胆红素血症发生率降低。对于重度窒息患儿，某些医疗措施可能造成胆红素降低，如患儿重度窒息后给予鲁米那治疗，该药是酶诱导剂，可增加肝细胞内Y蛋白含量及增加肝细胞膜通透性而诱导肝细胞微粒体增加醛酰转移酶的生成，增加未结合胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，增加肝细胞摄取未结合胆红素的能力，降低血清胆红素；对重度窒息儿多次取血进行实验室检测，可能造成医源性贫血，红细胞数减少，胆红素生成来源减少；窒息后酸中毒时运用碱性液体纠正酸中毒时，碱性液体还可纠正因为酸中毒造成的血红蛋白对氧的亲和力降低，改善组织缺氧使葡萄糖醛酸转移酶活性增强，增加胆红素与白蛋白联结的数量，减少血中游离的未结合胆红素，这些情况均可使重度窒息患儿出现高胆红素血症减轻。 本研究结果提示，窒息越重新生儿高胆红素血症发生率越低。窒息新生儿胆红素水平是胆红素应激性生成增多和抗自由基作用时的消耗及胆红素代谢生理特点三方面因素的综合结果[13]。在对窒息新生儿进行治疗时，应密切观察其高胆红素血症的发生情况，充分了解窒息新生儿中高胆红素血症发生程度的临床意义，对窒息患儿的预后评估及指导治疗有一定的参考价值。
参考文献
[1]胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2002：446.
[2] Kawamura K，Ishikawa K，Wada Y，et al.Bilirubin from heme oxygenase-1 attenuates vascular endothelial activation and dysfunction[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（1）：155-160.
[3] Breimer.Does bilirubin act as a free radical quencher of clinical significance in neonates and children[J].J Pediatr Biochem，2010，1（1）：29-37.
[4]杨俊娟，程宇彤，张钧华.胆红素和氧自由基与心血管疾病的关系[J].中国动脉硬化杂志，2006，14（8）：728.
[5]邵肖梅，叶鸿瑁，邱小汕.实用新生儿学[M].第4版.北京： 人民卫生出版社，2011：273.
[6]曹云涛，樊绍曾.胆红素的抗自由基作用[J].国外医学：儿科学分册，l993，20（2）：73-76.
[7]骆伟华.新生儿黄疸与窒息缺氧的关系探讨[J].国际医药卫生导报，2007，13（16）：63.
[8] Sedlak T W，Saleh M，Higginson D S，et al.Bilirubin and glutathione have complementary antioxidant and cytoprotective roles[J].Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（13）：5171-5176.
[9] Stocker R，Yamamoto Y，McDonagh A F，et al.Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance[J].Science，1987，235（4792）：1043-1046.
[10] Tell G，Gustincich S.Redox state，oxidative stress，and molecular mechanisms of protective and toxic effects of bilirubin on cells[J].Curr Pharm Des，2009，15（25）：2908-2914.
[11]孙梅，韩玉昆，张惠，等.窒息后新生儿胃泌素和胃动素水平的研究[J].中华儿科杂志，1997，35（3）：135-137.
[12]沈书韵，章世靖，刘素云.新生儿血浆胆红素水平与窒息的关系探讨[J].中国实用儿科杂志，2000，15（7）：417-418.
[13]穆桂萍，徐春莺，翟长华.新生儿窒息与心肌酶及血清胆红素动态变化的关系探讨[J].陕西医学杂志，2010，39（1）：99-100.
（收稿日期：2013-04-27） （本文編辑：连胜利）
【关键词】 窒息； 新生儿； 高胆红素血症
既往认为新生儿窒息可以使血清胆红素生成增多、代谢障碍，导致新生儿高胆红素血症程度严重，但临床观察发现窒息新生儿高胆红素血症表现不重，尤其是重度窒息儿更轻。为了解窒息对新生儿高胆红素血症的影响情况，本院2001年1月-2011年12月出生的足月新生儿中选取161例，分为重、轻度窒息及无窒息表现的三组，回顾性分析了各组患儿高胆红素血症发生的情况，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2001年1月-2011年12月于笔者所在医院出生的161例足月新生儿为观察对象，按窒息程度分为重度窒息组31例，轻度窒息组60例，无窒息组70例。重度窒息组中男20例，女11例，男女之比1.82：1；平均胎龄（38.57±0.61）周；出生体重2000～2500 g 3例，>2500 g 28例，平均出生体重（3353.17±669.01）g；剖宫产5例，经阴道分娩26例；入院日龄≤24 h者31例。轻度窒息组中男33例，女27例，男女之比1.22：1；平均胎龄（38.75±0.63）周；出生体重2000～2500 g 10例，>2500 g 50例，平均出生体重（3455.89±202.99）g；剖宫产11例，经阴道分娩49例；入院日龄≤24 h者47例，～3 d 13例。无窒息组中男39例，女31例，男女之比1.26：1；平均胎龄（38.86±0.71）周；出生体重2000～2500 g 5例，>2500 g 65例，平均出生体重（3526.71±202.84）g；剖宫产28例，经阴道分娩42例；入院日龄≤24 h者5例，～3 d 65例。三组新生儿除有不同程度缺氧外，均无其他异常。各组新生儿的性别、胎龄、出生体重及日龄比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 新生儿窒息诊断标准：生后Apgar评分1 min 4～7分者为轻度窒息，生后Apgar评分1 min 0～3分者为重度窒息[1]。高胆红素血症诊断标准：血清胆红素>220.6 μmol/L，以间接胆红素增高为主，直接胆红素正常，无肝功能损害。所有患儿均排除ABO溶血病、新生儿感染、红细胞增多症、头颅血肿等常见的可导致高胆红素血症的疾病。
1.3 方法 所有病例于入院后第4～5天采静脉血2 ml送检，应用日本东芝120FR全自动生化分析仪测定血清胆红素浓度。
1.4 统计学处理 采用PEMS 3.1统计学软件对数据进行统计处理，计数资料比较采用 字2检验；计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
161例患儿高胆红素血症发生率为43.48%，其中91例有窒息新生儿患高胆红素血症27例，发生率为29.67%，70例无窒息新生儿患高胆红素血症43例，发生率为61.43%，有窒息的新生儿高胆红素血症发生率低于无窒息的新生儿，两者发生率比较差异有统计学意义（ 字2=16.24，P<0.05）。三组中重度窒息组与无窒息组高胆红素血症发生率分别为16.13%（5/31）和61.43%（43/70），重度窒息组高胆红素血症发生率低于无窒息组，差异有统计学意义（ 字2=17.68，P<0.05）；轻度窒息组与无窒息组高胆红素血症发生率分别为36.67%（22/60）和61.43%（43/70），轻度窒息组高胆红素血症发生率低于无窒息组，差异有统计学意义（ 字2=7.92，P<0.05）；重度窒息组与轻度窒息组高胆红素血症发生率分别为16.13%（5/31）和36.67%（22/60），重度窒息组高胆红素血症发生率低于轻度窒息组，差异有统计学意义（ 字2=4.14，P<0.05）。以上结果表明，新生儿窒息时高胆红素血症发生率降低，窒息越重，高胆红素血症发生率越低。见表1。
3 讨论
胆红素是体内铁卟啉化合物的降解产物，胆红素的产生与排泄保持着动态的平衡。新生儿时期，多种因素可以导致体内胆红素累积，引起皮肤或者是其他器官黄染产生高胆红素血症，是新生儿时期的常见病症之一。以往认为胆红素只是一种代谢后对机体产生毒性的物质，可以沉积在脑组织而导致胆红素脑病，引起不可逆的中枢神经系统损害，是作为肝胆及血液系统疾病的实验室检测指标在临床应用。近来研究发现，胆红素具有抗氧自由基作用，生理浓度的胆红素可以有效清除氧自由基，防止低密度脂蛋白氧化及氧自由基的形成[2]，是新生儿防御各种氧化物质损伤的血浆中自由基的清除剂之一[3]，胆红素分子上的蛋白的不对称性促使胆红素C10上的氢转化为活性氢原子，易与超氧阴离子等自由基结合，清除氧自由基[4]，属于非酶类抗自由基系统，它可以弥补新生儿还原型谷胱甘肽氧化酶、过氧化酶和超氧化物歧化酶等酶类系统抗氧自由基能力的不足，在体内发生氧化应激过程时发挥消除脂质过氧化物的作用。
传统理论认为，窒息缺氧产生的酸中毒抑制了γ蛋白和葡萄糖醛酸转移酶的活性，可以使肝酶活力受抑制，影响未接合胆红素与白蛋白的接合而加重黄疸[5]，退黃时间延长，窒息缺氧还可以导致全身血液重新分布，消化系统功能减弱，肠肝循环增加，加重胆红素的重吸收，是新生儿高胆红素血症发生的重要危险因素之一。而本次研究结果显示，重度窒息新生儿高胆红素血症发病率为16.13%，轻度窒息新生儿高胆红素血症发病率为36.67%，无窒息新生儿高胆红素血症发病率为61.34%，三组间以重度窒息组高胆红素血症发生率最低，与轻度窒息组及无窒息组的差异有统计学意义（P<0.05），这表明窒息越重，新生儿高胆红素血症发生率越低。窒息可以造成胆红素生成增多，但胆红素生成增多是机体应激反应的一部分，为新生儿抵御出生时和出生后易受到自由基损伤提供了自由基清除剂[6]。新生儿窒息时机体处于缺氧缺血状态，复苏过程中引起再灌注损伤，同时窒息复苏时给予高浓度氧，都可使体内脂质过氧化物酶和氧自由基生成过多而导致过氧化损伤，体内用于阻止过氧化、防止自由基连锁反应作用的维生素E被大量消耗[7]，但是在以窒息为根本而产生的系列应激反应中，自由基的产生被加速，活性增强，使原有的解毒途径负荷过重，为了减轻组织抗氧化的负荷，胆红素抗氧化作用被激活发挥出来。有研究显示，在啮齿类动物中，0.02～0.05μmol/L的胆红素就能起抗氧化作用[8]，具有比维生素C、维生素E和胡萝卜素更强的抗氧化性[9-10]，它直接清除氧自由基，避免自由基引起的早期损害，同时切断不饱和脂肪酸形成过氧化脂质而引起体内发生的系列反应，保护受损伤的细胞膜、蛋白质和核酸，维持细胞的正常结构和功能，而胆红素在此过程中被消耗，使高胆红素血症产生情况减轻。有文献报道宫内窒息缺氧时小肠胃动素水平升高，胃肠活动功能活跃[11]，肛门括约肌松弛，可使胎粪提前排出，而窒息缺氧也可引起胆囊收缩素减少致胆囊不收缩，胆汁排出障碍[12]，这些均可使胆红素肠肝循环减少，高胆红素血症发生率降低。对于重度窒息患儿，某些医疗措施可能造成胆红素降低，如患儿重度窒息后给予鲁米那治疗，该药是酶诱导剂，可增加肝细胞内Y蛋白含量及增加肝细胞膜通透性而诱导肝细胞微粒体增加醛酰转移酶的生成，增加未结合胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，增加肝细胞摄取未结合胆红素的能力，降低血清胆红素；对重度窒息儿多次取血进行实验室检测，可能造成医源性贫血，红细胞数减少，胆红素生成来源减少；窒息后酸中毒时运用碱性液体纠正酸中毒时，碱性液体还可纠正因为酸中毒造成的血红蛋白对氧的亲和力降低，改善组织缺氧使葡萄糖醛酸转移酶活性增强，增加胆红素与白蛋白联结的数量，减少血中游离的未结合胆红素，这些情况均可使重度窒息患儿出现高胆红素血症减轻。 本研究结果提示，窒息越重新生儿高胆红素血症发生率越低。窒息新生儿胆红素水平是胆红素应激性生成增多和抗自由基作用时的消耗及胆红素代谢生理特点三方面因素的综合结果[13]。在对窒息新生儿进行治疗时，应密切观察其高胆红素血症的发生情况，充分了解窒息新生儿中高胆红素血症发生程度的临床意义，对窒息患儿的预后评估及指导治疗有一定的参考价值。
参考文献
[1]胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2002：446.
[2] Kawamura K，Ishikawa K，Wada Y，et al.Bilirubin from heme oxygenase-1 attenuates vascular endothelial activation and dysfunction[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（1）：155-160.
[3] Breimer.Does bilirubin act as a free radical quencher of clinical significance in neonates and children[J].J Pediatr Biochem，2010，1（1）：29-37.
[4]杨俊娟，程宇彤，张钧华.胆红素和氧自由基与心血管疾病的关系[J].中国动脉硬化杂志，2006，14（8）：728.
[5]邵肖梅，叶鸿瑁，邱小汕.实用新生儿学[M].第4版.北京： 人民卫生出版社，2011：273.
[6]曹云涛，樊绍曾.胆红素的抗自由基作用[J].国外医学：儿科学分册，l993，20（2）：73-76.
[7]骆伟华.新生儿黄疸与窒息缺氧的关系探讨[J].国际医药卫生导报，2007，13（16）：63.
[8] Sedlak T W，Saleh M，Higginson D S，et al.Bilirubin and glutathione have complementary antioxidant and cytoprotective roles[J].Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（13）：5171-5176.
[9] Stocker R，Yamamoto Y，McDonagh A F，et al.Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance[J].Science，1987，235（4792）：1043-1046.
[10] Tell G，Gustincich S.Redox state，oxidative stress，and molecular mechanisms of protective and toxic effects of bilirubin on cells[J].Curr Pharm Des，2009，15（25）：2908-2914.
[11]孙梅，韩玉昆，张惠，等.窒息后新生儿胃泌素和胃动素水平的研究[J].中华儿科杂志，1997，35（3）：135-137.
[12]沈书韵，章世靖，刘素云.新生儿血浆胆红素水平与窒息的关系探讨[J].中国实用儿科杂志，2000，15（7）：417-418.
[13]穆桂萍，徐春莺，翟长华.新生儿窒息与心肌酶及血清胆红素动态变化的关系探讨[J].陕西医学杂志，2010，39（1）：99-100.
（收稿日期：2013-04-27） （本文編辑：连胜利）