论文部分内容阅读
中图分类号： R604 文献标识码：A 文章编号：1004-7484（2012）06-0293-03
急性胰腺炎是胰腺受到突然打击后，胰腺组织发生炎症及坏死的疾病，具有显著的发病率及死亡率，其年发病率为0.318‰，入院3天、7天内的死亡率分别达到2.25%与4.03%[1]。多种病因可导致急性胰腺炎的发生，如胆道疾病、大量饮酒、高脂血症等，其中药物所致胰腺炎是非常少见的。但随着文献报道的不断增多，药物性胰腺炎的发病率呈上升趋势，早先的研究数据表明仅有0.1-2%的急性胰腺炎是由药物引起[2]，而2010、2011年的报道显示药物性急性胰腺炎的发病率已分别达到3.4%与5.3%[3,4]，多见于儿童、老年、女性、HIV感染及炎性肠病的患者[2]。据文献报道，有超过500种药物可导致胰腺炎的发生[5]，其中包括利尿剂、激素类、抗感染药物、非甾体类抗炎药物、降血压药、免疫抑制剂等等。而药物性急性胰腺炎如果早期干预，可使患者获得良好的预后[1]。因此，提高对药物性急性胰腺炎发病机制及诊断的认识，对于早期及时的处理是非常必要的。
1 机制
药物性胰腺炎的发病机制尚不明确，目前的理论主要来自于个案报道、病例对照研究，少数的动物实验及体外研究。一般而言，药物性急性胰腺炎的可能机制包括胰管收缩、细胞毒性、代谢反应、代谢毒物的蓄积及过敏反应。
Dhir等[6]将药物性胰腺炎发病机制的理论进行总结，归纳为直接作用与间接作用两大类。直接作用包括过敏现象和毒性作用，间接作用包括胰蛋白酶自体活化、药物性狼疮、高钙血症、高甘油三脂血症、分泌抑制、血栓形成、缺血、局部血管性水肿、Oddi括约肌痉挛、毒性代谢产物的蓄积作用。
Balani和Grendell认为，药物的直接毒性作用（如甲硝唑），毒性代谢产物的蓄积（如四环素），以及一些可能是剂量依赖的免疫反应（如血管紧张素转化酶抑制剂ACEI类药物，干扰激肽释放酶-激肽系统导致血管性水肿，干扰肾素血管紧张素系统导致胰腺微循环与胰腺管道分泌异常）可能是药物性急性胰腺的发病机制[2]。但是对于药物的直接毒性作用导致急性胰腺炎的发生，有学者持不同意见。Tenner学者[7]认为现有证据说明药物本身的毒性作用导致胰腺炎的发生是非常不充分的，并提出药物性急性胰腺炎应该是一种个体特异性反应，是一种在再次给药时发生潜伏期超短的过敏反应，或是与药物毒性代谢产物的长期蓄积有关。
有学者认为患者伴随的并存病可影响药物性急性胰腺炎的发生。Ksiadzyna[8]在研究年龄为20岁以下的药物性胰腺炎的患者中，发现有近一半的患者伴有血液学检查的异常或是克罗恩病。作者认为出现这种情况，可能与存在上述疾病的患者在治疗时需要服用多种药物有关，但是由于血液疾病或克罗恩病本身就可引起胰腺炎，该学者无法排除上述两种疾病完全是混淆因素的可能。
文献报道有成功建立药物性急性胰腺炎的动物模型，Dawra等[9]建立了左旋精氨酸引起药物性胰腺炎的小鼠模型研究。他们通过腹膜内注射左旋精氨酸（4g/kg，1h/次）后，发现可显著增加血浆内淀粉酶及胰腺过氧化酶的数量，并伴有组织病理的改变，胰腺组织的损伤在72小时时达到高峰。Lechin等[10]认为精氨酸可刺激交感神经与副交感神经过度兴奋，副交感神经兴奋造成胰液分泌，交感神经兴奋释放的去甲肾上腺素具有收缩胰管的作用，造成胰液排出不畅，并最终导致胰腺炎的发生。
2诊断
确诊药物性胰腺炎是非常困难的，这不仅是由于多种药物都可导致胰腺炎的发生，同时许多患者又同时服用多种不同的药物，再加上患者如有酗酒史或患有胆石症或高甘油三脂血症等，都增加了药物胰腺炎的诊断难度。并且由于胰腺炎的病因复杂、特发性复发性胰腺炎的认识不足，在一定程度上造成药物性急性胰腺炎的过度诊断或是诊断不足[7]。
2.1 诊断流程
有学者认为药物性胰腺炎是排除诊断的过程[2,6,11,12]。Trivedi和Pitchumoni12建议的诊断流程不仅需要先排除伴有胆石症、代谢性疾病、肿瘤等疾病的患者，还需进行停药测试等多步骤后，才能确诊是药物性急性胰腺炎。Dhir等6同样建议首先排除可引起急性胰腺炎的其它因素，判断药物性急性胰腺炎的可能程度，并进行停药测试后才能诊断药物性急性胰腺炎。Balani和Grendell[2]建议在确诊胰腺炎后，需进行细致的临床检查与评估，获取的既往病史需要包括饮酒史、胆道疾病史、胆石症、腹部手术史、胰腺炎的家族史、近期腹部外伤史及体重减轻史。同样需获取患者的既往用药种类及用药时间史，24小时内血生化检查需包括肝功能、钙离子、甘油三酯的指标。腹部超声、增强CT或薄层CT也是非常有助于诊断的。Nitsche等[11]建议的诊断流程是在明确胰腺炎后，先排除导致胰腺炎的常见疾病（如胆源性胰腺炎及酒精性胰腺炎），然后排除代谢性疾病导致的胰腺炎（如高钙血症、高甘油三酯血症），再排除管道阻塞（胰腺肿瘤、自身免疫性胰腺炎）等，并需要结合详尽的用药史，方可诊断。无论如何，完善的临床表现与详尽的用药史对药物性急性胰腺炎的诊断是至关重要8。
急性胰腺炎在进行病因排除诊断后，只剩下药物导致的可能性时，有些学者进一步地将此药物与急性胰腺炎相关性的强度进行判断。
2.2 诊断强度分类
有关药物性胰腺炎的文献大多是个案报道，因此药物与胰腺炎的因果关系的证据很难判断。目前众多学者应用较广泛的标准是依据Karch和Lasagna提出的——判断药物不良反应与药物的相关性的标准，根据证据的可信程度将药物不良反应分为确定的、非常可能的与可能的三个等级13。确定的药物不良反应指用药后在已知的反应模式随即出现的不良反应，在停用此药物后症状好转，并且再次用药可再次诱发此不良反应的出现；非常可能的药物不良反应指无再次用药出现的不良反应的记录，但是此不良反应除患者的用药外，无法用其他任何原因解释；可能的药物不良反应指患者的反应出现在用药后，但同时患者并存病及其他治疗方式也可导致此不良反应的出现。
也有学者根据文献报道的病患数量进行分级，Trivedi和Pitchumoni12根据文献报道药物性急性胰腺炎患者的数量，将药物分成三个等级。第一等级为报道有超过20例患者并至少有一例是再次用药后出现的，第二等级为报道有超过10例患者，第三等级为所有报道有药物性急性胰腺炎。Badalov等14根据文献报道中医学证据的可信程度，将可引起急性胰腺炎的药物分成4个等级。第一等级为至少1例以上报道有再次用药后出现急性胰腺炎，第二个等级为75%或以上的报道有一致的潜伏期，第三等级为报道有2例及以上的药物性急性胰腺炎，但无再次给药或一致的潜伏期，第四等级是指与第三等级相似但只报道有1例患者。
2.3 诊断强度评分
有些学者[3,4]用WHO可能性评分标准对急性胰腺炎与药物相因素相关性的强度进行判断。Vinklerova等[3]对所有的急性胰腺炎患者进行排除诊断后，应用WHO可能性评分最后确诊3例、很有可能诊断5例药物性急性胰腺炎。Barreto等[5]参照前者方法，同样在排除诊断后，确诊3例、很有可能诊断6例、可能诊断2例药物性急性胰腺炎。Farcas和Bojita[15]应用Naranjo可能性评分标准对药物性胰腺炎进行评分。作者主要介绍了Naranjo可能性评分的标准，但是仅仅应用到1例患者进行评分估计。
3 小结
药物性急性胰腺炎虽然不常见，但是现有的资料显示药物性胰腺炎的发病率呈现不断增加的趋势，并且大多数研究缺乏可靠的医学证据，缺乏特异性的依据用于鉴别药物引起的急性胰腺炎。因此，对于药物性急性胰腺炎的进一步认识，需要更多的动物实验、临床研究及大规模流行病学研究的数据支持。
参考文献：
[1] McKay CJ, Evans S, Sinclair M, Carter CR, Imrie CW. High early mortality rate from acute pancreatitis in Scotland, 1984-1995. The British journal of surgery. Oct 1999，86(10):1302～1305.
[2] Balani AR, Grendell JH. Drug-induced pancreatitis : incidence, management and prevention. Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. 2008，31(10):823～837.
[3] Vinklerova I, Prochazka M, Prochazka V, Urbanek K. Incidence, severity, and etiology of drug-induced acute pancreatitis. Digestive diseases and sciences. Oct 2010，55(10):2977～2981.
[4] Barreto SG, Tiong L, Williams R. Drug-induced acute pancreatitis in a cohort of 328 patients. A single-centre experience from Australia. JOP : Journal of the pancreas. Nov 2011，12(6):581～585.
[5] Lancashire RJ, Cheng K, Langman MJ. Discrepancies between population-based data and adverse reaction reports in assessing drugs as causes of acute pancreatitis. Alimentary pharmacology & therapeutics. Apr 1 2003，17(7):887～893.
[6] Dhir R, Brown DK, Olden KW. Drug-induced pancreatitis: a practical review. Drugs Today (Barc). Jul 2007，43(7):499～507.
[7] Tenner S. Drug-induced acute pancreatitis: underdiagnosis and overdiagnosis. Digestive diseases and sciences. Oct 2010，55(10):2706～2708.
[8] Ksiadzyna D. Drug-induced acute pancreatitis related to medications commonly used in gastroenterology. European journal of internal medicine. Feb 2011，22(1):20～25.
[9] Dawra R, Sharif R, Phillips P, Dudeja V, Dhaulakhandi D, Saluja AK. Development of a new mouse model of acute pancreatitis induced by administration of L-arginine. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. Apr 2007，292(4):G1009～1018.
[10] Lechin F, van der Dijs B. Arginine-induced pancreatitis: involvement of the autonomic nervous system? American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. Jun 2008，294(6):G1450-1451; author reply G1452.
[11] Nitsche CJ, Jamieson N, Lerch MM, Mayerle JV. Drug induced pancreatitis. Best practice & research. Clinical gastroenterology. Apr 2010，24(2):143～155.
[12] Trivedi CD, Pitchumoni CS. Drug-induced pancreatitis: an update. Journal of clinical gastroenterology. Sep 2005，39(8):709～716.
[13] Karch FE, Lasagna L. Adverse drug reactions. A critical review. JAMA : the journal of the American Medical Association. Dec 22 1975，234(12):1236～1241.
[14] Badalov N, Baradarian R, Iswara K, Li J, Steinberg W, Tenner S. Drug-induced acute pancreatitis: an evidence-based review. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. Jun 2007，5(6):648～661; quiz 644.
[15] Farcas A, Bojita M. Adverse drug reactions in clinical practice: a causality assessment of a case of drug-induced pancreatitis. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. Sep 2009，18(3):353～358.
急性胰腺炎是胰腺受到突然打击后，胰腺组织发生炎症及坏死的疾病，具有显著的发病率及死亡率，其年发病率为0.318‰，入院3天、7天内的死亡率分别达到2.25%与4.03%[1]。多种病因可导致急性胰腺炎的发生，如胆道疾病、大量饮酒、高脂血症等，其中药物所致胰腺炎是非常少见的。但随着文献报道的不断增多，药物性胰腺炎的发病率呈上升趋势，早先的研究数据表明仅有0.1-2%的急性胰腺炎是由药物引起[2]，而2010、2011年的报道显示药物性急性胰腺炎的发病率已分别达到3.4%与5.3%[3,4]，多见于儿童、老年、女性、HIV感染及炎性肠病的患者[2]。据文献报道，有超过500种药物可导致胰腺炎的发生[5]，其中包括利尿剂、激素类、抗感染药物、非甾体类抗炎药物、降血压药、免疫抑制剂等等。而药物性急性胰腺炎如果早期干预，可使患者获得良好的预后[1]。因此，提高对药物性急性胰腺炎发病机制及诊断的认识，对于早期及时的处理是非常必要的。
1 机制
药物性胰腺炎的发病机制尚不明确，目前的理论主要来自于个案报道、病例对照研究，少数的动物实验及体外研究。一般而言，药物性急性胰腺炎的可能机制包括胰管收缩、细胞毒性、代谢反应、代谢毒物的蓄积及过敏反应。
Dhir等[6]将药物性胰腺炎发病机制的理论进行总结，归纳为直接作用与间接作用两大类。直接作用包括过敏现象和毒性作用，间接作用包括胰蛋白酶自体活化、药物性狼疮、高钙血症、高甘油三脂血症、分泌抑制、血栓形成、缺血、局部血管性水肿、Oddi括约肌痉挛、毒性代谢产物的蓄积作用。
Balani和Grendell认为，药物的直接毒性作用（如甲硝唑），毒性代谢产物的蓄积（如四环素），以及一些可能是剂量依赖的免疫反应（如血管紧张素转化酶抑制剂ACEI类药物，干扰激肽释放酶-激肽系统导致血管性水肿，干扰肾素血管紧张素系统导致胰腺微循环与胰腺管道分泌异常）可能是药物性急性胰腺的发病机制[2]。但是对于药物的直接毒性作用导致急性胰腺炎的发生，有学者持不同意见。Tenner学者[7]认为现有证据说明药物本身的毒性作用导致胰腺炎的发生是非常不充分的，并提出药物性急性胰腺炎应该是一种个体特异性反应，是一种在再次给药时发生潜伏期超短的过敏反应，或是与药物毒性代谢产物的长期蓄积有关。
有学者认为患者伴随的并存病可影响药物性急性胰腺炎的发生。Ksiadzyna[8]在研究年龄为20岁以下的药物性胰腺炎的患者中，发现有近一半的患者伴有血液学检查的异常或是克罗恩病。作者认为出现这种情况，可能与存在上述疾病的患者在治疗时需要服用多种药物有关，但是由于血液疾病或克罗恩病本身就可引起胰腺炎，该学者无法排除上述两种疾病完全是混淆因素的可能。
文献报道有成功建立药物性急性胰腺炎的动物模型，Dawra等[9]建立了左旋精氨酸引起药物性胰腺炎的小鼠模型研究。他们通过腹膜内注射左旋精氨酸（4g/kg，1h/次）后，发现可显著增加血浆内淀粉酶及胰腺过氧化酶的数量，并伴有组织病理的改变，胰腺组织的损伤在72小时时达到高峰。Lechin等[10]认为精氨酸可刺激交感神经与副交感神经过度兴奋，副交感神经兴奋造成胰液分泌，交感神经兴奋释放的去甲肾上腺素具有收缩胰管的作用，造成胰液排出不畅，并最终导致胰腺炎的发生。
2诊断
确诊药物性胰腺炎是非常困难的，这不仅是由于多种药物都可导致胰腺炎的发生，同时许多患者又同时服用多种不同的药物，再加上患者如有酗酒史或患有胆石症或高甘油三脂血症等，都增加了药物胰腺炎的诊断难度。并且由于胰腺炎的病因复杂、特发性复发性胰腺炎的认识不足，在一定程度上造成药物性急性胰腺炎的过度诊断或是诊断不足[7]。
2.1 诊断流程
有学者认为药物性胰腺炎是排除诊断的过程[2,6,11,12]。Trivedi和Pitchumoni12建议的诊断流程不仅需要先排除伴有胆石症、代谢性疾病、肿瘤等疾病的患者，还需进行停药测试等多步骤后，才能确诊是药物性急性胰腺炎。Dhir等6同样建议首先排除可引起急性胰腺炎的其它因素，判断药物性急性胰腺炎的可能程度，并进行停药测试后才能诊断药物性急性胰腺炎。Balani和Grendell[2]建议在确诊胰腺炎后，需进行细致的临床检查与评估，获取的既往病史需要包括饮酒史、胆道疾病史、胆石症、腹部手术史、胰腺炎的家族史、近期腹部外伤史及体重减轻史。同样需获取患者的既往用药种类及用药时间史，24小时内血生化检查需包括肝功能、钙离子、甘油三酯的指标。腹部超声、增强CT或薄层CT也是非常有助于诊断的。Nitsche等[11]建议的诊断流程是在明确胰腺炎后，先排除导致胰腺炎的常见疾病（如胆源性胰腺炎及酒精性胰腺炎），然后排除代谢性疾病导致的胰腺炎（如高钙血症、高甘油三酯血症），再排除管道阻塞（胰腺肿瘤、自身免疫性胰腺炎）等，并需要结合详尽的用药史，方可诊断。无论如何，完善的临床表现与详尽的用药史对药物性急性胰腺炎的诊断是至关重要8。
急性胰腺炎在进行病因排除诊断后，只剩下药物导致的可能性时，有些学者进一步地将此药物与急性胰腺炎相关性的强度进行判断。
2.2 诊断强度分类
有关药物性胰腺炎的文献大多是个案报道，因此药物与胰腺炎的因果关系的证据很难判断。目前众多学者应用较广泛的标准是依据Karch和Lasagna提出的——判断药物不良反应与药物的相关性的标准，根据证据的可信程度将药物不良反应分为确定的、非常可能的与可能的三个等级13。确定的药物不良反应指用药后在已知的反应模式随即出现的不良反应，在停用此药物后症状好转，并且再次用药可再次诱发此不良反应的出现；非常可能的药物不良反应指无再次用药出现的不良反应的记录，但是此不良反应除患者的用药外，无法用其他任何原因解释；可能的药物不良反应指患者的反应出现在用药后，但同时患者并存病及其他治疗方式也可导致此不良反应的出现。
也有学者根据文献报道的病患数量进行分级，Trivedi和Pitchumoni12根据文献报道药物性急性胰腺炎患者的数量，将药物分成三个等级。第一等级为报道有超过20例患者并至少有一例是再次用药后出现的，第二等级为报道有超过10例患者，第三等级为所有报道有药物性急性胰腺炎。Badalov等14根据文献报道中医学证据的可信程度，将可引起急性胰腺炎的药物分成4个等级。第一等级为至少1例以上报道有再次用药后出现急性胰腺炎，第二个等级为75%或以上的报道有一致的潜伏期，第三等级为报道有2例及以上的药物性急性胰腺炎，但无再次给药或一致的潜伏期，第四等级是指与第三等级相似但只报道有1例患者。
2.3 诊断强度评分
有些学者[3,4]用WHO可能性评分标准对急性胰腺炎与药物相因素相关性的强度进行判断。Vinklerova等[3]对所有的急性胰腺炎患者进行排除诊断后，应用WHO可能性评分最后确诊3例、很有可能诊断5例药物性急性胰腺炎。Barreto等[5]参照前者方法，同样在排除诊断后，确诊3例、很有可能诊断6例、可能诊断2例药物性急性胰腺炎。Farcas和Bojita[15]应用Naranjo可能性评分标准对药物性胰腺炎进行评分。作者主要介绍了Naranjo可能性评分的标准，但是仅仅应用到1例患者进行评分估计。
3 小结
药物性急性胰腺炎虽然不常见，但是现有的资料显示药物性胰腺炎的发病率呈现不断增加的趋势，并且大多数研究缺乏可靠的医学证据，缺乏特异性的依据用于鉴别药物引起的急性胰腺炎。因此，对于药物性急性胰腺炎的进一步认识，需要更多的动物实验、临床研究及大规模流行病学研究的数据支持。
参考文献：
[1] McKay CJ, Evans S, Sinclair M, Carter CR, Imrie CW. High early mortality rate from acute pancreatitis in Scotland, 1984-1995. The British journal of surgery. Oct 1999，86(10):1302～1305.
[2] Balani AR, Grendell JH. Drug-induced pancreatitis : incidence, management and prevention. Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. 2008，31(10):823～837.
[3] Vinklerova I, Prochazka M, Prochazka V, Urbanek K. Incidence, severity, and etiology of drug-induced acute pancreatitis. Digestive diseases and sciences. Oct 2010，55(10):2977～2981.
[4] Barreto SG, Tiong L, Williams R. Drug-induced acute pancreatitis in a cohort of 328 patients. A single-centre experience from Australia. JOP : Journal of the pancreas. Nov 2011，12(6):581～585.
[5] Lancashire RJ, Cheng K, Langman MJ. Discrepancies between population-based data and adverse reaction reports in assessing drugs as causes of acute pancreatitis. Alimentary pharmacology & therapeutics. Apr 1 2003，17(7):887～893.
[6] Dhir R, Brown DK, Olden KW. Drug-induced pancreatitis: a practical review. Drugs Today (Barc). Jul 2007，43(7):499～507.
[7] Tenner S. Drug-induced acute pancreatitis: underdiagnosis and overdiagnosis. Digestive diseases and sciences. Oct 2010，55(10):2706～2708.
[8] Ksiadzyna D. Drug-induced acute pancreatitis related to medications commonly used in gastroenterology. European journal of internal medicine. Feb 2011，22(1):20～25.
[9] Dawra R, Sharif R, Phillips P, Dudeja V, Dhaulakhandi D, Saluja AK. Development of a new mouse model of acute pancreatitis induced by administration of L-arginine. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. Apr 2007，292(4):G1009～1018.
[10] Lechin F, van der Dijs B. Arginine-induced pancreatitis: involvement of the autonomic nervous system? American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. Jun 2008，294(6):G1450-1451; author reply G1452.
[11] Nitsche CJ, Jamieson N, Lerch MM, Mayerle JV. Drug induced pancreatitis. Best practice & research. Clinical gastroenterology. Apr 2010，24(2):143～155.
[12] Trivedi CD, Pitchumoni CS. Drug-induced pancreatitis: an update. Journal of clinical gastroenterology. Sep 2005，39(8):709～716.
[13] Karch FE, Lasagna L. Adverse drug reactions. A critical review. JAMA : the journal of the American Medical Association. Dec 22 1975，234(12):1236～1241.
[14] Badalov N, Baradarian R, Iswara K, Li J, Steinberg W, Tenner S. Drug-induced acute pancreatitis: an evidence-based review. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. Jun 2007，5(6):648～661; quiz 644.
[15] Farcas A, Bojita M. Adverse drug reactions in clinical practice: a causality assessment of a case of drug-induced pancreatitis. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. Sep 2009，18(3):353～358.