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摘要 肺肠微生态平衡在人体防御感染、调节免疫和调节代谢等方面具有重要作用。本文从中医学和现代医学的研究论述了肺肠的关系以及肺肠微生态平衡的重要性，从而发现肠道菌群微生态失衡是呼吸道感染的机制之一。并且进一步论证了中医药中的健脾方剂能够通过增加肠道益生菌，减少致病菌，减少致病菌所释放的内毒素以及炎症介质，起到增强肠黏膜屏障的免疫保护和降低抗生素的耐药性等作用，从而减轻呼吸道感染，增加临床疗效。健脾方剂具有调节肠道微生态的作用，将成为临床治疗呼吸道感染新的切入点，这为呼吸道感染的临床治疗提供新思路。
关键词 肺肠微生态;肺与大肠相表里;健脾方劑;肺肠同治;肺肠轴;呼吸道感染;中医中药;新思路
Abstract The microecological balance of the lung and intestine plays an important role in preventing infection，regulating immunity，regulating metabolism，and so on.This paper discusses the relationship between lung and intestine and the importance of microecological balance of lung and intestine from the research of traditional Chinese medicine and modern medicine，and finds that the microecological imbalance of intestinal microflora is one of the mechanisms of respiratory infection.It has also been further demonstrated that the spleen-strengthening Formula in traditional Chinese medicine can increase intestinal probiotics，reduce pathogenic bacteria，reduce endotoxins and inflammatory mediators released by pathogenic bacteria，play a role in enhancing the immune protection of the intestinal mucosal barrier and reducing antibiotic resistance，thereby reducing respiratory infections and increasing clinical curative effect.The spleen-invigorating Formula that can regulate the intestinal microecology will become a new entry point for the clinical treatment of respiratory tract infections，and provide new ideas for the clinical treatment of respiratory tract infections.
Keywords Microecology of lung and intestine; Lung and large intestine; Spleen-strengthening Formula; Lung-intestine Treatment; Lung-intestine axis; Respiratory tract infection; Traditional Chinese medicine and Chinese medicinals; New thinking
中图分类号：R223文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.025
呼吸道感染是临床最常见的疾病之一，随着该疾病的病原体的多样化、变异化，以及抗生素的广泛使用和不规范滥用，导致目前该疾病治疗难度增大，且发病率有上升趋势。目前，单纯的抗生素治疗，已经不能取得满意的临床疗效，临床医师致力于寻找其他的治疗手段，而基于肺肠微生态学说理论的研究目前证实健脾方剂对于呼吸道感染的治疗具有很好的疗效，成为未来治疗呼吸道感染的新思路。
1 中医学“肺肠”相关理论以及研究现状
肺与肠的关系在中医古籍中多处有相关记载，从脏腑、经络、虚实、阴阳、生理、病理等多个方面进行论述。“脏腑表里相合”是中医学脏腑理论体系中一个重要的内容，其中“肺与大肠相表里”早在《黄帝内经》中就有相关记载：“肺合大肠，大肠者，传导之腑。”《素问·咳论》曾描述过肺与大肠的关系：“肺咳不已，则大肠受之，大肠咳状，咳而遗矢……肠间水气不行于下，以致肺气郁于上。”肺主气司呼吸，主宣发和肃降，大肠为传导之官，传化糟粕，二者在生理上相互依赖，病理上相互影响。肺的宣发和肃降有助于大肠的传导功能，大肠的传导正常有助于肺的宣发和肃降，若肺肃降不能，可引发大肠的传导失司，产生便秘或腹泻腹胀等表现，而大肠传导失司又可以引发肺的咳逆、喘促、痰浊等疾病。在经络理论中，相关的记述也提示肺与大肠相表里的密切的关系，《灵枢·经脉》：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺，……出大指之端，其支者，从脘后，直出次指内廉，出其端……大肠手阳明之脉，起于大指次指之端，循指上廉……下入缺盆，络肺，下膈，属大肠。”凡经脉所过部位，皆可出现病变，手太阴与手阳明的经脉通过络脉、经别、六合的关系体表体内的相互关系及循行路径上的表里相贯[1]。王小宇和曲堂清[2]在临床中观察到在应用清利泻肺的药物后，患者的大便中出现了痰状物，由此认为，痰液是从肺到大肠的主要运输通路，且认为经络是肺与大肠相联系的基础。倪金霞和高思华[3]以红外热像技术为手段进行了一系列研究，结果证明大肠疾病首先沿相表里的肺脏传变，表现为肺脏相对温度升高，证明了肺与肠之间的密切关系。在阴阳学说理论中，肺与肠互为阴阳，符合阴阳学说理论的对立统一的思想。肺居于上焦，属脏，藏而不泻，满而不实，大肠为腑，居于下位，泻而不藏，实而不满，杨胜兰等[4]亦认为，肺与大肠之所以互为表里，关键在于其各自代表阴阳的多少。肺通调水道，为水之上源，大肠主津，为传导之官，二者密切联系，相辅相成，从“津液相关”理论探讨了“肺与大肠相表里”的关系[5]。 总之，古人以及现代医家从中医脏腑经络、阴阳表里、津液等理论均说明了肺与肠的密切关系，为后人建立肺肠微生态学说提供了理论支持。
2 现代医学肺肠微生态的研究现状
胚胎发育学发现，在肠道发生炎症的时候，肠道内组织产生与肺组织相类似的细胞分子，由此进一步研究发现肺肠的组织发生具有同源性，二者的上皮组织均来源于原肠胚之内胚层，即肺和气管均由前肠发展而来，呼吸道上皮和腺体由原肠内胚层分化而成。刘声等[6-7]通过观察肺与大肠在人的胚胎发育过程的细胞情况发现，在胚胎发育的早期、中期和晚期肺与结肠、回肠的细胞形态、增殖、凋亡等方面差异无统计学意义。而肺与空肠、直肠、膀胱等组织在胚胎发育过程中的细胞组织差异有统计学意义。因此，他们认为，肺与大肠的胚胎组织发育具有同源性，其中大肠可定位于回肠、结肠。
肺肠具有相同的免疫黏膜系统，这是肺与大肠相联系的重要物质基础。在机体发生病变时，某些共同的免疫球蛋白的表达以及黏膜淋巴细胞的“归巢”都是肺肠之间物质转变的重要途径。郑莉莉和李泽庚[8]认为，黏膜免疫相关介质作为联络肺与大肠的纽带，通过黏膜免疫构成肺脏-肠道的网络系统。哈木拉提·吾甫尔等[9]发现患者在哮喘发生时，二者的免疫动态平衡被打破，某些免疫介质如eotaxin、mRNA、sIgA在肺与大肠中均有表达，提示二者作为外界直接相通的器官，不仅在组织胚胎学上具有同源性，并且具有公共的免疫黏膜系统。
肺肠同是人体内分泌器官，二者可以合成一些相同的物质，例如血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、肠三叶因子（Intestinal Trefoil Factor，ITF）、胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）等，二者在发生炎症反应时，分泌的炎症介质可以顺着淋巴、血液、黏膜等组织传变到另一方，这些物质可能是肺肠之间的内分泌物质基础。闵昕等[10]认为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、丙二醛可能是溃疡性结肠炎（UC）肠病及肺的共同物质基础。
郑秀丽等[11]通过实验观察肺病与肠病大鼠的肺肠功能，发现在病理状态下，肺病可影响肠功能，肠病可影响肺功能，肺与肠在功能上相互影响。郑旭锐等[12]通过实验发现，肺病状态下可以导致结肠组织RNA水平的升高，肠病也可以影响肺组织ERKmRNA水平的升高，且肺肠同病的情况下肺及其结肠组织ERKmRNA表达均比其他组显著升高，从而说明肺肠之间密切的关系。
总之，现代医学认为肺与大肠之间关系密切，具有胚胎学同源性，公共黏膜免疫系统、能够分泌相同的物质、功能上相互影响等多个层面的现代生物学基础。进一步证实了肺肠之间密切的关系以及肺肠微生态的存在，并在此基础上，形成了肺肠轴理论。肺肠轴以肠道微生态介导和调控，是对于“肺与大肠相表里”的中医理论的现代医学的阐释，为肺病治肠、肠病治肺的治则治法提供了理论参考依据，为临床治疗肺肠相关疾病提供了新的思路。肠道微生物可以通过“肠肺轴”影响肺部炎症性疾病的发生发展[13]，中医药通过改善肠道功能治疗肺部感染性疾病，具有临床确切的疗效和优势，然而其机制研究一直目前的难点和热点。随着宏基因组学等生物信息技术的发展应用和现代微生物检测手段的提高，肺肠微生态的研究为中医药的机制研究提供有力的平台，也会中医药治疗临床复杂疾病提供有希望和有效的方法。
目前，基于现代医学对于肺肠轴理论的研究，很多临床观察中将益生菌运用到呼吸道感染疾病的治疗，发现益生菌能够激活机体免疫反应，辅助免疫细胞的分化和成熟，降低肺部感染菌的载菌量，取得了较好的临床疗效，也是对于肺肠轴理论的有力的证据。从而启发临床研究者从提高肠道益生菌角度发现有效治疗肺部相关疾病的新方法，同时也为评价临床药物治疗肺部疾病的有效性提供物质基础以及作用机制的佐证。
3 健脾方剂与肺肠微生态
中医学认为“脾为仓廪之官”，为后天之本，具有主运化、主升清、主统血的生理功能，而脾主运化是其最主要的功能，脾能运化水谷之气，产生人体所需要要的精微物质。“四季脾旺不受邪”，指的是脾具有运化和增强人体抵抗力的功能，这与肠道菌群平衡的微生态环境对机体的代谢和免疫功能相似。《素问·经脉别论》云：“食入于胃。散精于肝……饮入于胃，游溢精氣，上输于脾，脾气散精……和于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”脾可以升清降浊，吸收水谷等精微物质输布分散于全身，对人体代谢产物等糟粕运输排除体外。脾的运化升清降浊功能正常，巩固后天之本，维持着机体正常的代谢功能，保证人体生理活动的正常运转，则病安从来。
在以往很多的临床研究中，就已经认识到中医“脾”与肠道正常菌群之间具有密不可分的关系，脾胃疾病的临床症状体征与肠道菌群失调的临床表现相一致[14]，如中医的“脾虚证”的表现为消化不良、饮食不振、胃脘腹部不适、腹胀腹泻等，与肠道菌群出现失调紊乱时出现消化功能下降的临床表现相吻合。因此认为，肠道菌群可能是中医“脾”发挥正常生理功能的生物学基础，若脾胃功能失调，则影响肠道菌群的分布、数量、种类等[15]。临床一些常见的慢性腹泻、肠易激综合征、炎症性肠病等与肠道菌群紊乱的疾病，从脾论治都获得显著疗效[16-17]。吴国琳等[18]认为，人的肠道微生态系统中存在许多生理性细菌，正常的菌群产生各种酶，参与机体营养物质的消化吸收，如果肠道菌群紊乱，微生态失调，则可产生消化系统的功能障碍，出现中医学乏力、纳呆、腹胀、腹泻等“脾虚证”的类似临床表现等。
脾的运化功能正常，则肠道菌群平衡稳定，其发挥正常的吸收代谢营养功能;反之，脾失运化，则易产生水湿、痰浊、瘀毒等有形之邪，积聚盘踞肠胃，使得肠道的菌群失调紊乱，产生内毒素以及破坏肠屏障，使肠道细菌随体液传播到身体的其他脏器。总之，保持脾的运化功能正常与维持肠道菌群的微生态平衡具有密切的关系。 综上所述，脾胃的功能与肠道菌群的平衡相互影响，相互制约。脾胃功能失调必然产生肠道菌群的紊乱，从而使有害菌恣意生长，并且通过肺肠轴产生肺部细菌的定植，并且有害菌可以产生各种危害人体的毒素，炎症细胞的释放，机体的生理屏障的破坏、免疫功能的下降，这一系列的变化必然导致呼吸道感染疾病的加重，抗生素作用的减弱，从而降低临床疾病的治愈率。因此，为我们临床从“调脾”“健脾”的角度治疗呼吸道感染提供了启发和思路。
4 健脾方剂成为治疗呼吸道感染的新思路
4.1 健脾方剂能够改善并修复受损的肠黏膜的结构，从而促进其营养的吸收，增强机体抗感染能力 临床发现，呼吸道感染患者多数会出现消化道纳差、腹泻的表现，而很多患呼吸道感染的患者在患病前有消化道感染的症状。慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患者长期进食不佳，营养不良，肠道失用，使得肠道黏膜萎缩，大肠杆菌异位感染，释放大量的内毒素入血，并且肠道菌群通过黏膜免疫可以导致COPD的发生和病情的进展[19]。脾虚可以对肠黏膜的机械屏障、生物屏障以及免疫屏障产生影响[20]，而健脾方剂能够改善修复肠黏膜，增强其吸收功能，以满足机体营养供给。游浩元等[21]观察严重烫伤、肠黏膜显著萎缩、炎症反应重的大鼠运用中药健脾药膳喂养2周后，发现损伤的肠黏膜，能够得到了基本的恢复，从而表明，健脾药膳可以修复受损的肠黏膜免疫屏障。
4.2 健脾方剂可以刺激T细胞，增强肠屏障的免疫功能，减轻呼吸系统炎症反应 目前肠黏膜屏障是机体最大的免疫器官，是人体最重要的屏障之一，能够有效的阻止肠腔内的毒素、代谢产物等物质透过肠黏膜进入血液和其他的组织[21]，分泌型（sIgA）是目前临床上检测肠黏膜屏障的应用指标，对于肠道微生态平衡以及肠上皮细胞凋亡具有重要的调节作用[22-23]。中医药能够刺激T和B淋巴细胞的成熟、分化、增殖，这有利于调节和恢复已损伤的肠道免疫屏障。藤建文[24]认为健脾方剂补中益气汤能够改善机体T细胞群的免疫功能，增加sIgA，减轻肠道炎症反应和损伤，从而改善肠屏障的功能。戴聪奇[25]认为大肠的菌群可以调节维持肺部乃至机体的免疫功能，调节T（Th17/Treg）细胞以及辅助性T（Th1/Th2）细胞之间的平衡。杨丽娟和李宝华[26]应用健脾扶正法治疗脾虚型反复呼吸道感染患者，發现中药组其治疗效果要优于对照组，且治疗后的免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平都高于对照组，认为健脾中药能够刺激免疫细胞以改增强善呼吸系统的免疫功能。
4.3 基于中医“培土生金”的理论，健运脾土，减少肠道菌群紊乱，减轻炎症所致的肺损伤 在中医五行相生相克的理论中，每个脏腑之间都不是孤立存在的，他们在生理功能上相互依存，在病理上相互影响。本脏病患，可以治疗他脏，“培土生金”就是最典型的代表。健运脾胃，可以治疗肺部的相关疾病，脾气健旺，运化正常，则肺的宣发肃降功能正常。反之，如果脾运化失司，精微物质不能上输于肺，则可出现气短、乏力、气促、胸闷等症状，而脾的升清降浊功能失常，则肺失宣肃，出现咳嗽、气逆、咳痰、喘憋等症。有学者认为，肺部感染性疾病的病理变化是由于免疫失调破坏肠道微生态失调，从而导致炎症反应[27]，反之菌群失调会引起免疫失调，加重肺部感染[28]。而健脾方剂具有类似于微生物调节剂的作用，肺部的感染性疾病可以通过健运脾气而得到缓解。胡明等[29]应用益生菌治疗老年肺炎，能够改善患者肺功能，减轻患者肠道局部炎症反应，减少炎性因子随血液循环进入肺脏，进而减轻肺毛细血管及肺泡损伤，促进炎症的消除。马祥雪等[30]认为经典健脾方剂四君子汤可以调整肠道益生菌和致病菌的比例，从而调节肠道菌群平衡紊乱的状态，正面促进老年肺炎的病情预后。李瑞和王晓红[31]通过口服益生菌调节肠道微生态、改善机体免疫功能来防治反复呼吸道感染，丁鸿飞[32]基于“培土生金理论”，在常规疗法的基础上加用健脾理肺方治疗急性上呼吸道感染并发支气管哮喘患儿，发现其可增加胃肠蠕动，促进胃肠功能恢复，减轻炎症反应，在改善患儿胃肠功能障碍方面具有优势，参苓白术散能够调节哮喘小鼠的肠道菌群从而改善哮喘气道炎症[33]。
4.4 健脾方剂调节肠道菌群增加益生菌，减少致病菌从肠道向肺部的移位，减轻肺部炎症损害 肠道菌群失调使革兰阴性菌在肠道中所占的比例升高，释放大量内毒素入血，沿着体循环和肺循环进入肺脏，引起组织损伤以及肺部炎症，并且可使肠内的潜在致病菌从肠道移位至口咽部，即有机会顺呼吸道入肺，引发肺部感染[34]。肠道细菌移位，细菌可以入侵穿过肠道黏膜层，进入固有层而到达肠壁浆膜、肠系膜淋巴结、门静脉，并且通过这些组织将病变传变到其他肠道以外的组织器官，从而触发全身的炎症反应。如炎症性肠病虽然没有慢性或急性的呼吸系统的疾病病史，但是多达50%的患者出现肺功能损伤[35]。相关的研究对于呼吸道和肠道的菌群检测显示，肠道菌群和呼吸道菌群之间有着较大的重叠性，因此，针对肠道微生态的治疗可以有效改变肺部菌群的定植，减轻患者的肺部损伤，提高临床疗效[36]。而健脾方剂则可以通过调整肠道菌群的平衡，增加益生菌，减少致病菌，从而减少致病菌从肠道向呼吸道的迁移，减轻呼吸道感染。董开忠等[37]通过实验研究发现，健脾方剂参苓白术散能够抑制肠道致病菌和条件致病菌的过度增殖，并能促进肠道乳酸杆菌、双歧杆菌等肠道益生菌的增殖。孙必强等[38-39]发现七味白术散能够修复小肠黏膜的病理性损伤，增加肠道中乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌和肠杆菌的数量，并且能够减少血清中白细胞介素-6（IL-6）和TNF-α等炎症介质的含量，促进小肠肠道sIgA的增加。
4.5 健脾方剂降低抗生素的耐药，避免临床多重感染的发生，促进肺部炎症的速愈 抗生素耐药一直是临床医生治疗感染性疾病比较棘手的问题，而健脾中药能够调高抗生素的敏感性，减少耐药的产生。滥用抗生素所致的肠道菌群失调可导致肺部与病毒免疫识别相关的Toll样受体7和视黄酸诱导基因-1（Retinoic Acid Inducible Gene type 1，RIG-1）样受体下调，不能对肺部病毒感染做出有效的应答反应。腾晋等[40]在临床观察中发现参苓白术颗粒加美罗培南治疗患者肠道菌群失调的发生率、肠道二重感染的发生率要显著低于单纯用美罗培南组。提示健脾方剂可以降低抗生素的耐药性。 [24]藤建文.补中益气加味治疗肺结核的近期疗效及作用机制分析[J].四川中医，2016，34（8）：102-104.
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[42]马祥雪，王凤云，符竣杰，等.基于肠道菌群的中医健脾方剂作用机制的研究现状与思考[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（5）：210-215.
（2019-09-08收稿 责任编辑：王明）
关键词 肺肠微生态;肺与大肠相表里;健脾方劑;肺肠同治;肺肠轴;呼吸道感染;中医中药;新思路
Abstract The microecological balance of the lung and intestine plays an important role in preventing infection，regulating immunity，regulating metabolism，and so on.This paper discusses the relationship between lung and intestine and the importance of microecological balance of lung and intestine from the research of traditional Chinese medicine and modern medicine，and finds that the microecological imbalance of intestinal microflora is one of the mechanisms of respiratory infection.It has also been further demonstrated that the spleen-strengthening Formula in traditional Chinese medicine can increase intestinal probiotics，reduce pathogenic bacteria，reduce endotoxins and inflammatory mediators released by pathogenic bacteria，play a role in enhancing the immune protection of the intestinal mucosal barrier and reducing antibiotic resistance，thereby reducing respiratory infections and increasing clinical curative effect.The spleen-invigorating Formula that can regulate the intestinal microecology will become a new entry point for the clinical treatment of respiratory tract infections，and provide new ideas for the clinical treatment of respiratory tract infections.
Keywords Microecology of lung and intestine; Lung and large intestine; Spleen-strengthening Formula; Lung-intestine Treatment; Lung-intestine axis; Respiratory tract infection; Traditional Chinese medicine and Chinese medicinals; New thinking
中图分类号：R223文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.025
呼吸道感染是临床最常见的疾病之一，随着该疾病的病原体的多样化、变异化，以及抗生素的广泛使用和不规范滥用，导致目前该疾病治疗难度增大，且发病率有上升趋势。目前，单纯的抗生素治疗，已经不能取得满意的临床疗效，临床医师致力于寻找其他的治疗手段，而基于肺肠微生态学说理论的研究目前证实健脾方剂对于呼吸道感染的治疗具有很好的疗效，成为未来治疗呼吸道感染的新思路。
1 中医学“肺肠”相关理论以及研究现状
肺与肠的关系在中医古籍中多处有相关记载，从脏腑、经络、虚实、阴阳、生理、病理等多个方面进行论述。“脏腑表里相合”是中医学脏腑理论体系中一个重要的内容，其中“肺与大肠相表里”早在《黄帝内经》中就有相关记载：“肺合大肠，大肠者，传导之腑。”《素问·咳论》曾描述过肺与大肠的关系：“肺咳不已，则大肠受之，大肠咳状，咳而遗矢……肠间水气不行于下，以致肺气郁于上。”肺主气司呼吸，主宣发和肃降，大肠为传导之官，传化糟粕，二者在生理上相互依赖，病理上相互影响。肺的宣发和肃降有助于大肠的传导功能，大肠的传导正常有助于肺的宣发和肃降，若肺肃降不能，可引发大肠的传导失司，产生便秘或腹泻腹胀等表现，而大肠传导失司又可以引发肺的咳逆、喘促、痰浊等疾病。在经络理论中，相关的记述也提示肺与大肠相表里的密切的关系，《灵枢·经脉》：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺，……出大指之端，其支者，从脘后，直出次指内廉，出其端……大肠手阳明之脉，起于大指次指之端，循指上廉……下入缺盆，络肺，下膈，属大肠。”凡经脉所过部位，皆可出现病变，手太阴与手阳明的经脉通过络脉、经别、六合的关系体表体内的相互关系及循行路径上的表里相贯[1]。王小宇和曲堂清[2]在临床中观察到在应用清利泻肺的药物后，患者的大便中出现了痰状物，由此认为，痰液是从肺到大肠的主要运输通路，且认为经络是肺与大肠相联系的基础。倪金霞和高思华[3]以红外热像技术为手段进行了一系列研究，结果证明大肠疾病首先沿相表里的肺脏传变，表现为肺脏相对温度升高，证明了肺与肠之间的密切关系。在阴阳学说理论中，肺与肠互为阴阳，符合阴阳学说理论的对立统一的思想。肺居于上焦，属脏，藏而不泻，满而不实，大肠为腑，居于下位，泻而不藏，实而不满，杨胜兰等[4]亦认为，肺与大肠之所以互为表里，关键在于其各自代表阴阳的多少。肺通调水道，为水之上源，大肠主津，为传导之官，二者密切联系，相辅相成，从“津液相关”理论探讨了“肺与大肠相表里”的关系[5]。 总之，古人以及现代医家从中医脏腑经络、阴阳表里、津液等理论均说明了肺与肠的密切关系，为后人建立肺肠微生态学说提供了理论支持。
2 现代医学肺肠微生态的研究现状
胚胎发育学发现，在肠道发生炎症的时候，肠道内组织产生与肺组织相类似的细胞分子，由此进一步研究发现肺肠的组织发生具有同源性，二者的上皮组织均来源于原肠胚之内胚层，即肺和气管均由前肠发展而来，呼吸道上皮和腺体由原肠内胚层分化而成。刘声等[6-7]通过观察肺与大肠在人的胚胎发育过程的细胞情况发现，在胚胎发育的早期、中期和晚期肺与结肠、回肠的细胞形态、增殖、凋亡等方面差异无统计学意义。而肺与空肠、直肠、膀胱等组织在胚胎发育过程中的细胞组织差异有统计学意义。因此，他们认为，肺与大肠的胚胎组织发育具有同源性，其中大肠可定位于回肠、结肠。
肺肠具有相同的免疫黏膜系统，这是肺与大肠相联系的重要物质基础。在机体发生病变时，某些共同的免疫球蛋白的表达以及黏膜淋巴细胞的“归巢”都是肺肠之间物质转变的重要途径。郑莉莉和李泽庚[8]认为，黏膜免疫相关介质作为联络肺与大肠的纽带，通过黏膜免疫构成肺脏-肠道的网络系统。哈木拉提·吾甫尔等[9]发现患者在哮喘发生时，二者的免疫动态平衡被打破，某些免疫介质如eotaxin、mRNA、sIgA在肺与大肠中均有表达，提示二者作为外界直接相通的器官，不仅在组织胚胎学上具有同源性，并且具有公共的免疫黏膜系统。
肺肠同是人体内分泌器官，二者可以合成一些相同的物质，例如血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、肠三叶因子（Intestinal Trefoil Factor，ITF）、胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）等，二者在发生炎症反应时，分泌的炎症介质可以顺着淋巴、血液、黏膜等组织传变到另一方，这些物质可能是肺肠之间的内分泌物质基础。闵昕等[10]认为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、丙二醛可能是溃疡性结肠炎（UC）肠病及肺的共同物质基础。
郑秀丽等[11]通过实验观察肺病与肠病大鼠的肺肠功能，发现在病理状态下，肺病可影响肠功能，肠病可影响肺功能，肺与肠在功能上相互影响。郑旭锐等[12]通过实验发现，肺病状态下可以导致结肠组织RNA水平的升高，肠病也可以影响肺组织ERKmRNA水平的升高，且肺肠同病的情况下肺及其结肠组织ERKmRNA表达均比其他组显著升高，从而说明肺肠之间密切的关系。
总之，现代医学认为肺与大肠之间关系密切，具有胚胎学同源性，公共黏膜免疫系统、能够分泌相同的物质、功能上相互影响等多个层面的现代生物学基础。进一步证实了肺肠之间密切的关系以及肺肠微生态的存在，并在此基础上，形成了肺肠轴理论。肺肠轴以肠道微生态介导和调控，是对于“肺与大肠相表里”的中医理论的现代医学的阐释，为肺病治肠、肠病治肺的治则治法提供了理论参考依据，为临床治疗肺肠相关疾病提供了新的思路。肠道微生物可以通过“肠肺轴”影响肺部炎症性疾病的发生发展[13]，中医药通过改善肠道功能治疗肺部感染性疾病，具有临床确切的疗效和优势，然而其机制研究一直目前的难点和热点。随着宏基因组学等生物信息技术的发展应用和现代微生物检测手段的提高，肺肠微生态的研究为中医药的机制研究提供有力的平台，也会中医药治疗临床复杂疾病提供有希望和有效的方法。
目前，基于现代医学对于肺肠轴理论的研究，很多临床观察中将益生菌运用到呼吸道感染疾病的治疗，发现益生菌能够激活机体免疫反应，辅助免疫细胞的分化和成熟，降低肺部感染菌的载菌量，取得了较好的临床疗效，也是对于肺肠轴理论的有力的证据。从而启发临床研究者从提高肠道益生菌角度发现有效治疗肺部相关疾病的新方法，同时也为评价临床药物治疗肺部疾病的有效性提供物质基础以及作用机制的佐证。
3 健脾方剂与肺肠微生态
中医学认为“脾为仓廪之官”，为后天之本，具有主运化、主升清、主统血的生理功能，而脾主运化是其最主要的功能，脾能运化水谷之气，产生人体所需要要的精微物质。“四季脾旺不受邪”，指的是脾具有运化和增强人体抵抗力的功能，这与肠道菌群平衡的微生态环境对机体的代谢和免疫功能相似。《素问·经脉别论》云：“食入于胃。散精于肝……饮入于胃，游溢精氣，上输于脾，脾气散精……和于四时五脏阴阳，揆度以为常也。”脾可以升清降浊，吸收水谷等精微物质输布分散于全身，对人体代谢产物等糟粕运输排除体外。脾的运化升清降浊功能正常，巩固后天之本，维持着机体正常的代谢功能，保证人体生理活动的正常运转，则病安从来。
在以往很多的临床研究中，就已经认识到中医“脾”与肠道正常菌群之间具有密不可分的关系，脾胃疾病的临床症状体征与肠道菌群失调的临床表现相一致[14]，如中医的“脾虚证”的表现为消化不良、饮食不振、胃脘腹部不适、腹胀腹泻等，与肠道菌群出现失调紊乱时出现消化功能下降的临床表现相吻合。因此认为，肠道菌群可能是中医“脾”发挥正常生理功能的生物学基础，若脾胃功能失调，则影响肠道菌群的分布、数量、种类等[15]。临床一些常见的慢性腹泻、肠易激综合征、炎症性肠病等与肠道菌群紊乱的疾病，从脾论治都获得显著疗效[16-17]。吴国琳等[18]认为，人的肠道微生态系统中存在许多生理性细菌，正常的菌群产生各种酶，参与机体营养物质的消化吸收，如果肠道菌群紊乱，微生态失调，则可产生消化系统的功能障碍，出现中医学乏力、纳呆、腹胀、腹泻等“脾虚证”的类似临床表现等。
脾的运化功能正常，则肠道菌群平衡稳定，其发挥正常的吸收代谢营养功能;反之，脾失运化，则易产生水湿、痰浊、瘀毒等有形之邪，积聚盘踞肠胃，使得肠道的菌群失调紊乱，产生内毒素以及破坏肠屏障，使肠道细菌随体液传播到身体的其他脏器。总之，保持脾的运化功能正常与维持肠道菌群的微生态平衡具有密切的关系。 综上所述，脾胃的功能与肠道菌群的平衡相互影响，相互制约。脾胃功能失调必然产生肠道菌群的紊乱，从而使有害菌恣意生长，并且通过肺肠轴产生肺部细菌的定植，并且有害菌可以产生各种危害人体的毒素，炎症细胞的释放，机体的生理屏障的破坏、免疫功能的下降，这一系列的变化必然导致呼吸道感染疾病的加重，抗生素作用的减弱，从而降低临床疾病的治愈率。因此，为我们临床从“调脾”“健脾”的角度治疗呼吸道感染提供了启发和思路。
4 健脾方剂成为治疗呼吸道感染的新思路
4.1 健脾方剂能够改善并修复受损的肠黏膜的结构，从而促进其营养的吸收，增强机体抗感染能力 临床发现，呼吸道感染患者多数会出现消化道纳差、腹泻的表现，而很多患呼吸道感染的患者在患病前有消化道感染的症状。慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患者长期进食不佳，营养不良，肠道失用，使得肠道黏膜萎缩，大肠杆菌异位感染，释放大量的内毒素入血，并且肠道菌群通过黏膜免疫可以导致COPD的发生和病情的进展[19]。脾虚可以对肠黏膜的机械屏障、生物屏障以及免疫屏障产生影响[20]，而健脾方剂能够改善修复肠黏膜，增强其吸收功能，以满足机体营养供给。游浩元等[21]观察严重烫伤、肠黏膜显著萎缩、炎症反应重的大鼠运用中药健脾药膳喂养2周后，发现损伤的肠黏膜，能够得到了基本的恢复，从而表明，健脾药膳可以修复受损的肠黏膜免疫屏障。
4.2 健脾方剂可以刺激T细胞，增强肠屏障的免疫功能，减轻呼吸系统炎症反应 目前肠黏膜屏障是机体最大的免疫器官，是人体最重要的屏障之一，能够有效的阻止肠腔内的毒素、代谢产物等物质透过肠黏膜进入血液和其他的组织[21]，分泌型（sIgA）是目前临床上检测肠黏膜屏障的应用指标，对于肠道微生态平衡以及肠上皮细胞凋亡具有重要的调节作用[22-23]。中医药能够刺激T和B淋巴细胞的成熟、分化、增殖，这有利于调节和恢复已损伤的肠道免疫屏障。藤建文[24]认为健脾方剂补中益气汤能够改善机体T细胞群的免疫功能，增加sIgA，减轻肠道炎症反应和损伤，从而改善肠屏障的功能。戴聪奇[25]认为大肠的菌群可以调节维持肺部乃至机体的免疫功能，调节T（Th17/Treg）细胞以及辅助性T（Th1/Th2）细胞之间的平衡。杨丽娟和李宝华[26]应用健脾扶正法治疗脾虚型反复呼吸道感染患者，發现中药组其治疗效果要优于对照组，且治疗后的免疫球蛋白IgA、IgM、IgG水平都高于对照组，认为健脾中药能够刺激免疫细胞以改增强善呼吸系统的免疫功能。
4.3 基于中医“培土生金”的理论，健运脾土，减少肠道菌群紊乱，减轻炎症所致的肺损伤 在中医五行相生相克的理论中，每个脏腑之间都不是孤立存在的，他们在生理功能上相互依存，在病理上相互影响。本脏病患，可以治疗他脏，“培土生金”就是最典型的代表。健运脾胃，可以治疗肺部的相关疾病，脾气健旺，运化正常，则肺的宣发肃降功能正常。反之，如果脾运化失司，精微物质不能上输于肺，则可出现气短、乏力、气促、胸闷等症状，而脾的升清降浊功能失常，则肺失宣肃，出现咳嗽、气逆、咳痰、喘憋等症。有学者认为，肺部感染性疾病的病理变化是由于免疫失调破坏肠道微生态失调，从而导致炎症反应[27]，反之菌群失调会引起免疫失调，加重肺部感染[28]。而健脾方剂具有类似于微生物调节剂的作用，肺部的感染性疾病可以通过健运脾气而得到缓解。胡明等[29]应用益生菌治疗老年肺炎，能够改善患者肺功能，减轻患者肠道局部炎症反应，减少炎性因子随血液循环进入肺脏，进而减轻肺毛细血管及肺泡损伤，促进炎症的消除。马祥雪等[30]认为经典健脾方剂四君子汤可以调整肠道益生菌和致病菌的比例，从而调节肠道菌群平衡紊乱的状态，正面促进老年肺炎的病情预后。李瑞和王晓红[31]通过口服益生菌调节肠道微生态、改善机体免疫功能来防治反复呼吸道感染，丁鸿飞[32]基于“培土生金理论”，在常规疗法的基础上加用健脾理肺方治疗急性上呼吸道感染并发支气管哮喘患儿，发现其可增加胃肠蠕动，促进胃肠功能恢复，减轻炎症反应，在改善患儿胃肠功能障碍方面具有优势，参苓白术散能够调节哮喘小鼠的肠道菌群从而改善哮喘气道炎症[33]。
4.4 健脾方剂调节肠道菌群增加益生菌，减少致病菌从肠道向肺部的移位，减轻肺部炎症损害 肠道菌群失调使革兰阴性菌在肠道中所占的比例升高，释放大量内毒素入血，沿着体循环和肺循环进入肺脏，引起组织损伤以及肺部炎症，并且可使肠内的潜在致病菌从肠道移位至口咽部，即有机会顺呼吸道入肺，引发肺部感染[34]。肠道细菌移位，细菌可以入侵穿过肠道黏膜层，进入固有层而到达肠壁浆膜、肠系膜淋巴结、门静脉，并且通过这些组织将病变传变到其他肠道以外的组织器官，从而触发全身的炎症反应。如炎症性肠病虽然没有慢性或急性的呼吸系统的疾病病史，但是多达50%的患者出现肺功能损伤[35]。相关的研究对于呼吸道和肠道的菌群检测显示，肠道菌群和呼吸道菌群之间有着较大的重叠性，因此，针对肠道微生态的治疗可以有效改变肺部菌群的定植，减轻患者的肺部损伤，提高临床疗效[36]。而健脾方剂则可以通过调整肠道菌群的平衡，增加益生菌，减少致病菌，从而减少致病菌从肠道向呼吸道的迁移，减轻呼吸道感染。董开忠等[37]通过实验研究发现，健脾方剂参苓白术散能够抑制肠道致病菌和条件致病菌的过度增殖，并能促进肠道乳酸杆菌、双歧杆菌等肠道益生菌的增殖。孙必强等[38-39]发现七味白术散能够修复小肠黏膜的病理性损伤，增加肠道中乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌和肠杆菌的数量，并且能够减少血清中白细胞介素-6（IL-6）和TNF-α等炎症介质的含量，促进小肠肠道sIgA的增加。
4.5 健脾方剂降低抗生素的耐药，避免临床多重感染的发生，促进肺部炎症的速愈 抗生素耐药一直是临床医生治疗感染性疾病比较棘手的问题，而健脾中药能够调高抗生素的敏感性，减少耐药的产生。滥用抗生素所致的肠道菌群失调可导致肺部与病毒免疫识别相关的Toll样受体7和视黄酸诱导基因-1（Retinoic Acid Inducible Gene type 1，RIG-1）样受体下调，不能对肺部病毒感染做出有效的应答反应。腾晋等[40]在临床观察中发现参苓白术颗粒加美罗培南治疗患者肠道菌群失调的发生率、肠道二重感染的发生率要显著低于单纯用美罗培南组。提示健脾方剂可以降低抗生素的耐药性。 [24]藤建文.补中益气加味治疗肺结核的近期疗效及作用机制分析[J].四川中医，2016，34（8）：102-104.
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（2019-09-08收稿 责任编辑：王明）