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【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2014）12
分子或化合物和其镜像不重合的现象称为手性。手性是自然界的普遍现象自然界以及生命体中蕴藏着大量的手性分子，药物分子的立体结构与药和药理间的关系越来越受到人们的关注而且随着医药业对手性单体药物需求的增加和药物监管机构对药物的质量控制，如何获得较高纯度手性单体是人们亟待解决的问题。
1.手性识别机理
在非手性条件下，两个对映体之间物理和化学性质极其相似，从而给拆分带来了诸多不便。在这种情况下必须营造一个手性环境，在手性环境中两个对映体对外界环境的适应性存在差别，利用该种差别就可以进行拆分。我们通常通过引入手性识别剂的方法营造手性环境。 手性识别剂要么与消旋体中的一种单体可逆地形成较为稳定的复配物，要么作为印迹分子使所得的材料保持记忆可以有选择地识别目标分子从而达到手性拆分的目的。手性识别剂必须具有多重结合位点，从而能与待研究的手性化合物进行选择性识别 。对此我们可以用“ 三点相互作用”理论进行解释。
2.手性识别剂
目前报道的手性识别剂有环糊精类特别是环糊精及其衍生物、大环抗生素类、冠醚类、杯芳烃、手性配体]、手性表面活性剂]及手性离子液体。
2.1 手性表面活性剂
手性表面活性剂（ chiral surfactants） 是一类含有手性中心的手性分子，它具有一般表面活性剂的特性。由于手性分子的一些特性使其能够很好的应用于手性不对称合成和手性分离， 尤其是对手性药物的分离。近年来， 利用手性表面活性剂作为模板合成手性介孔无机材料也是研究的热点。手性表面活性剂由于应用上的需要， 其合成也得到不断的发展和完善[1]。
2.2环糊精手性识别剂
环糊精（ CD） 是一类由数个D—吡喃糖单元通过α- （ 1，4） 糖苷键构成的腔内疏水腔外亲水的锥筒状大环分子化合物组成环糊精的每个葡萄糖单元有5个手性碳原子，为客体分子提供良好的不对称环境，尤其对手性化合物具有很好的识别能力； 端口羟基的衍生化后随取代基的不同可以改变环糊精空腔开口的大小和环糊精的亲水性，这种结构与性质的变化使环糊精的手性识别范围更为广泛。目前，环糊精手性分离的原理还没有一个统一的理论，但环糊精和手性化合物两者构象的匹配与相互作用的强弱起着关键的作用随着对手性药物的研究和认识，环糊精作为手性识别物应用越来越广泛[2].。
环糊精由于其分子结构中含有特殊的空腔结构和手性环境，且含有多个羟基，因此具有较强的手性识别能力和手性分离能力。环糊精以其品种多价格低高手性识别范围等优点在医药、化工环境保护等领域有广泛而重要的应用。目前，环糊精新的衍生物不断被合成，新的分离分析手段不断涌现，应用范围也日渐广泛虽然环糊精手性分离的机理还还有待于进一步的研究，但环糊精及其衍生物作为手性选择剂依然有巨大的发展空间。
3.手性药物拆分技术概括
3.1色谱分离技术
3.1.1高效液相色谱法
色谱法是常用的手性分离技术，其中以HPLC（高效液相色譜） 应用最多。高效液相色谱法它以其优越的拆分性能，近年来越来越受到重视，被广泛应用于手性药物的拆分。高效液相色谱拆分手性药物可分为间接法和直接法两种方法。间接法要求使用高纯度的手性衍生化试剂，且该试剂对两种对映体的衍生化效率应相同，故应用范围有限。直接法应用范围较广，其优点是在分离前不需要进行衍生化反应，而且对分离机制的解释显示出优越性，因此得到迅速发展，成为手性拆分最有效的工具之一。直接法分离手性药物对映体分为手性流动相和手性固定相两种方法[3]。
3.1.2 高效毛细管电泳法
高效毛细管电泳手性分离有两种基本策略：一是手性消除，二是构建手性分离环境。
手性消除一般都采用柱前反应方法。消除法的优点是可将手性消除和检测衍生反应结合考虑，缺点是衍生试剂难以寻找，而且大的衍生试剂会缩小样品物理化学性质的差异，造成分离困难。另外，消除反应并非总能进行，许多样品也可能承受不了所需的反应条件。
手性环境可以通过三种方法来构建，即使用手性添加剂、使用手性填充毛细管和使用手性涂层毛细管。其中添加剂法只需向电泳缓冲液中加入合适的手性试剂，经过一定的分离条件优化即能实现手性分离，是一种简单实用的方法，应用也比较广泛。
3.1.3 酶法拆分
酶的活性中心是一个不对称结构，在一定条件下，酶只能催化外消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。另外，酶催化立体选择性强条件温和，副反应少成本低产率高，且不会污染环境，这些都使得用酶拆分外消旋体成为理想的选择。
3.1.4 膜拆分
膜拆分消旋体主要基于3种机制：（1） 将手性识别剂溶解在一定溶剂中制成有机相液膜，利用液膜两侧浓度差为动力消旋体有选择地从高浓相往低浓相迁移受液膜的选择性影响造 成两个对映异构体迁移速率不一致达到手性拆分的目的；（2）将手性识别剂通过化学修饰键 合到成膜物质上利用该膜上的手性位点对两个对映异构体之间的相互作用不同达到拆分目 的；（3）采用分子印迹技术制成与目标分子相匹配的手性空间的高分子膜。
3.1.5 液—液手性萃取技术
液—液萃取法应用于手性拆分关键是要引入手性识别剂手性识别剂与药物形成配合物，配合物在两相间的分配系数不同从而起到手性拆分的目的。
手性液液萃取是指在有机相—水相两相中进行手性拆分的方法。在此类方法中通常是引 入一种手性单体识别剂作为萃取剂与消旋体中的一种手性单体可逆的结合，而该识别剂通常 只溶于一相之中从而起到手性拆分的效果。
在有机相-水相液液萃取拆分消旋体时要用到大量挥发性很强且对人体、对环境有害的有 机溶剂，不符合绿色化学的原则。双水相体系作为一种新型环保的液液萃取体系目前已广泛应用于医药天然产物活性成分萃取、金属离子分离、生化工程等领域。受手性经济和绿色化学的推动，研究者已开始将双水相体系用到手性分离领域，一方面为手性物质的拆分提供了新思路和新方法，另一方面也拓宽了双水相体系的应用领域。
3.1.6 超临界流体CO2萃取
当物质处于其临界温度和临界压力以上时，即使继续加压也不会液化，只是密度增加。但其同时具有类似液体对物质的高溶解的特性和气体易于扩散和流动的特性。通过调节温度和压力就可以选择性地将目标物质萃取出来。超临界CO2由于便宜易得、无毒、化学惰性、容易与萃取产物分离外，还具有临界密度大、临界温度低和临界压力适中等特性使得它成为最常用最有效的超临界流体。超临界流体用于消旋体拆分主要是基于以下原理：在待拆分的消旋体中加入适量的手性识别剂使其转换成非对映体（一般情况下为非对映体盐），利用非对映体在超临界流体中溶解性差异使得消旋体得以拆分[4]。
4.结语
对手性识别剂加以介绍，并对高效液相色谱法，毛细管电泳法用于手性分离加以概述并着重对酶法拆分技术生物膜拆分技术和萃取拆分技术作了详细的介绍。随着科技的不断创新，以及对各种手性拆分机制研究的更加深入，手性拆分技术将更加完善，且在今后手性药物的生产中起着不可替代的作用。
参考文献
[1]李 静， 乔卫红，手性表面活性剂合成及应用进展[J]日用化学工业2010，4（40）
[2] 刘治岐，王鸣刚，薛 明，李剑勇，环糊精在手性药物分离分析研究中的应用[J] 分析测试技术与仪器，2012，1（18）：14-18
[3] Gri～rean G ，Cong X，Lebrila CB.Chiral analy SeS of peptides by ion/molecule reactions[J]./nt JMass Spectrom ，2004，234（1—3）：71—77.
[4] 高丽红，赵平，蔡水洪，柴逸峰，刘荔荔，吴玉田.超临界流体萃取拆分手性外消旋伪麻黄碱 [J]药学学报，2002，37（012）
分子或化合物和其镜像不重合的现象称为手性。手性是自然界的普遍现象自然界以及生命体中蕴藏着大量的手性分子，药物分子的立体结构与药和药理间的关系越来越受到人们的关注而且随着医药业对手性单体药物需求的增加和药物监管机构对药物的质量控制，如何获得较高纯度手性单体是人们亟待解决的问题。
1.手性识别机理
在非手性条件下，两个对映体之间物理和化学性质极其相似，从而给拆分带来了诸多不便。在这种情况下必须营造一个手性环境，在手性环境中两个对映体对外界环境的适应性存在差别，利用该种差别就可以进行拆分。我们通常通过引入手性识别剂的方法营造手性环境。 手性识别剂要么与消旋体中的一种单体可逆地形成较为稳定的复配物，要么作为印迹分子使所得的材料保持记忆可以有选择地识别目标分子从而达到手性拆分的目的。手性识别剂必须具有多重结合位点，从而能与待研究的手性化合物进行选择性识别 。对此我们可以用“ 三点相互作用”理论进行解释。
2.手性识别剂
目前报道的手性识别剂有环糊精类特别是环糊精及其衍生物、大环抗生素类、冠醚类、杯芳烃、手性配体]、手性表面活性剂]及手性离子液体。
2.1 手性表面活性剂
手性表面活性剂（ chiral surfactants） 是一类含有手性中心的手性分子，它具有一般表面活性剂的特性。由于手性分子的一些特性使其能够很好的应用于手性不对称合成和手性分离， 尤其是对手性药物的分离。近年来， 利用手性表面活性剂作为模板合成手性介孔无机材料也是研究的热点。手性表面活性剂由于应用上的需要， 其合成也得到不断的发展和完善[1]。
2.2环糊精手性识别剂
环糊精（ CD） 是一类由数个D—吡喃糖单元通过α- （ 1，4） 糖苷键构成的腔内疏水腔外亲水的锥筒状大环分子化合物组成环糊精的每个葡萄糖单元有5个手性碳原子，为客体分子提供良好的不对称环境，尤其对手性化合物具有很好的识别能力； 端口羟基的衍生化后随取代基的不同可以改变环糊精空腔开口的大小和环糊精的亲水性，这种结构与性质的变化使环糊精的手性识别范围更为广泛。目前，环糊精手性分离的原理还没有一个统一的理论，但环糊精和手性化合物两者构象的匹配与相互作用的强弱起着关键的作用随着对手性药物的研究和认识，环糊精作为手性识别物应用越来越广泛[2].。
环糊精由于其分子结构中含有特殊的空腔结构和手性环境，且含有多个羟基，因此具有较强的手性识别能力和手性分离能力。环糊精以其品种多价格低高手性识别范围等优点在医药、化工环境保护等领域有广泛而重要的应用。目前，环糊精新的衍生物不断被合成，新的分离分析手段不断涌现，应用范围也日渐广泛虽然环糊精手性分离的机理还还有待于进一步的研究，但环糊精及其衍生物作为手性选择剂依然有巨大的发展空间。
3.手性药物拆分技术概括
3.1色谱分离技术
3.1.1高效液相色谱法
色谱法是常用的手性分离技术，其中以HPLC（高效液相色譜） 应用最多。高效液相色谱法它以其优越的拆分性能，近年来越来越受到重视，被广泛应用于手性药物的拆分。高效液相色谱拆分手性药物可分为间接法和直接法两种方法。间接法要求使用高纯度的手性衍生化试剂，且该试剂对两种对映体的衍生化效率应相同，故应用范围有限。直接法应用范围较广，其优点是在分离前不需要进行衍生化反应，而且对分离机制的解释显示出优越性，因此得到迅速发展，成为手性拆分最有效的工具之一。直接法分离手性药物对映体分为手性流动相和手性固定相两种方法[3]。
3.1.2 高效毛细管电泳法
高效毛细管电泳手性分离有两种基本策略：一是手性消除，二是构建手性分离环境。
手性消除一般都采用柱前反应方法。消除法的优点是可将手性消除和检测衍生反应结合考虑，缺点是衍生试剂难以寻找，而且大的衍生试剂会缩小样品物理化学性质的差异，造成分离困难。另外，消除反应并非总能进行，许多样品也可能承受不了所需的反应条件。
手性环境可以通过三种方法来构建，即使用手性添加剂、使用手性填充毛细管和使用手性涂层毛细管。其中添加剂法只需向电泳缓冲液中加入合适的手性试剂，经过一定的分离条件优化即能实现手性分离，是一种简单实用的方法，应用也比较广泛。
3.1.3 酶法拆分
酶的活性中心是一个不对称结构，在一定条件下，酶只能催化外消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。另外，酶催化立体选择性强条件温和，副反应少成本低产率高，且不会污染环境，这些都使得用酶拆分外消旋体成为理想的选择。
3.1.4 膜拆分
膜拆分消旋体主要基于3种机制：（1） 将手性识别剂溶解在一定溶剂中制成有机相液膜，利用液膜两侧浓度差为动力消旋体有选择地从高浓相往低浓相迁移受液膜的选择性影响造 成两个对映异构体迁移速率不一致达到手性拆分的目的；（2）将手性识别剂通过化学修饰键 合到成膜物质上利用该膜上的手性位点对两个对映异构体之间的相互作用不同达到拆分目 的；（3）采用分子印迹技术制成与目标分子相匹配的手性空间的高分子膜。
3.1.5 液—液手性萃取技术
液—液萃取法应用于手性拆分关键是要引入手性识别剂手性识别剂与药物形成配合物，配合物在两相间的分配系数不同从而起到手性拆分的目的。
手性液液萃取是指在有机相—水相两相中进行手性拆分的方法。在此类方法中通常是引 入一种手性单体识别剂作为萃取剂与消旋体中的一种手性单体可逆的结合，而该识别剂通常 只溶于一相之中从而起到手性拆分的效果。
在有机相-水相液液萃取拆分消旋体时要用到大量挥发性很强且对人体、对环境有害的有 机溶剂，不符合绿色化学的原则。双水相体系作为一种新型环保的液液萃取体系目前已广泛应用于医药天然产物活性成分萃取、金属离子分离、生化工程等领域。受手性经济和绿色化学的推动，研究者已开始将双水相体系用到手性分离领域，一方面为手性物质的拆分提供了新思路和新方法，另一方面也拓宽了双水相体系的应用领域。
3.1.6 超临界流体CO2萃取
当物质处于其临界温度和临界压力以上时，即使继续加压也不会液化，只是密度增加。但其同时具有类似液体对物质的高溶解的特性和气体易于扩散和流动的特性。通过调节温度和压力就可以选择性地将目标物质萃取出来。超临界CO2由于便宜易得、无毒、化学惰性、容易与萃取产物分离外，还具有临界密度大、临界温度低和临界压力适中等特性使得它成为最常用最有效的超临界流体。超临界流体用于消旋体拆分主要是基于以下原理：在待拆分的消旋体中加入适量的手性识别剂使其转换成非对映体（一般情况下为非对映体盐），利用非对映体在超临界流体中溶解性差异使得消旋体得以拆分[4]。
4.结语
对手性识别剂加以介绍，并对高效液相色谱法，毛细管电泳法用于手性分离加以概述并着重对酶法拆分技术生物膜拆分技术和萃取拆分技术作了详细的介绍。随着科技的不断创新，以及对各种手性拆分机制研究的更加深入，手性拆分技术将更加完善，且在今后手性药物的生产中起着不可替代的作用。
参考文献
[1]李 静， 乔卫红，手性表面活性剂合成及应用进展[J]日用化学工业2010，4（40）
[2] 刘治岐，王鸣刚，薛 明，李剑勇，环糊精在手性药物分离分析研究中的应用[J] 分析测试技术与仪器，2012，1（18）：14-18
[3] Gri～rean G ，Cong X，Lebrila CB.Chiral analy SeS of peptides by ion/molecule reactions[J]./nt JMass Spectrom ，2004，234（1—3）：71—77.
[4] 高丽红，赵平，蔡水洪，柴逸峰，刘荔荔，吴玉田.超临界流体萃取拆分手性外消旋伪麻黄碱 [J]药学学报，2002，37（012）