论文部分内容阅读
摘要： 目的： 前哨淋巴结是乳腺癌淋巴转移的重要途径，以乳腺癌前哨淋巴结活检评估腋窝淋巴结转移情况为乳腺癌的外科治疗提供了崭新的临床思路。通过这种方法可以避免不必要的腋窝清扫术，有利于患者的健康康复。
关键词： 乳腺癌； 前哨淋巴结； 活检
乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势，且在部分经济发达地区居女性恶性肿瘤首位[1]。乳腺癌最常见转移方式是通过淋巴道，所以腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）是乳腺癌外科治疗中的重要内容。然而，ALND影响了腋窝淋巴正常回流会造成上肢水肿、皮下积液甚至患肢肩关节活动障碍、慢性疼痛、麻木等异常感觉[2]。乳腺癌前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）在临床中应用的意义是对SLN阴性的乳腺癌患者可以免去腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection）所带来的相关并发症[3]，指导临床病例分期、治疗方案的制定，使腋窝淋巴结清扫的适应范围更加精准以免除过度医疗，提高患者预后生活质量[4]；也是乳腺外科领域中又一个具有里程碑意义的进展。
乳腺癌前哨淋巴结活检产生的历史背景
前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是指区域淋巴引流中最先受肿瘤细胞并最先发生转移的第一站淋巴结，可以是一枚淋巴结，或者数枚淋巴结；是暂时阻止肿瘤细胞经淋巴途经转移的第一道天然屏障。Estourgie等[5]认为乳腺的淋巴引流可分为内在和外在途经，内在途经引流至内乳动静脉旁，外在途经至腋窝，且后者占绝大多数。Cabanas于1977年进行的阴茎癌淋巴造影研究中最早发现了前哨淋巴结（Sentinel lymph node，SLN）的存在，且根据病理结果指导阴茎癌的分期。1992年，Morton等报道在黑色素瘤患者中发现SLN；1993年Krag等[6]首次报道使用99m锝（99mTc）为标记胶体，利用γ探测仪示踪法将SLN技术应用在乳腺癌的治疗上，1994年Giuliano等[7]利用核素和染料监测出前哨淋巴结。自前哨淋巴活检首次应用在乳腺癌治疗中以来，随着20多年的进一步研究，SLNB 已成为外科临床上是否需要进行 ALND 、乳腺癌分期预后的重要参考。把腋窝SLNB作为术前腋窝评估阴性的乳腺癌标准术式得到国内外专家的广泛认同[8]。目前在很大程度上逐步取代ALND成为临床腋窝阴性乳腺癌腋窝分期的标准术式[9]。
乳腺癌前哨淋巴结活检的可行性
Kim等[10]通过对比487例接受SLNB、ALND的乳腺癌患者和709例接受SLNB的乳腺癌患者近6年的随访调查研究发现：两组5年的无瘤生存率分别为95.185%和95.17%；总生存率依次为98.75%、98.63%。其研究结果提示仅接受SLNB对淋巴结阴性的患者是安全可行的。大样本、多中心、前瞻性Ⅲ期临床实验-NSABP-32（美国），纳入5611例乳腺癌临床N0期患者，随机接受SLNB或SLNB+ALND，并将其中3989例SLNB阴性患者分为SLNB+ALND组和SLNB组，进行中位数10年的随访调查结果显示：两组患者10年总生存率（SLNB+ALND组为88.9%，SLNB组为87.8%，危险比HR：1.11，P=0.27）、无病生产率（危险比HR：1.01，P=0.92，两组10年无病生产率均为76.9%），局部控制率（SLNB+ALND组为4.3%，SLNB组为4.0%，危险比HR：0.95，P=0.77）等指标均无统计学差异[11]；我国报道的最早的有关乳腺癌SLNB的是刘奇等[12]利用专利蓝和美蓝对73例腋窝淋巴阴性患者进行SLNB，结果提示：SLNB能够准确预测腋窝淋巴结的转移状况，保证了腋窝淋巴结分期的准确性。在英国进行的POSNOC实验、英国ALMANAC试验、意大利米兰SNBl85试验等一系列大样本的科学试验都证明了SLNB的安全性、有效性。
乳腺癌前哨淋巴结活检的研究现况
自从上世纪70年代Fisher首先提出“乳腺癌是一种全身性疾病，患者的生存率不受原发病灶、区域淋巴结的处理方式所影响”的观点来，在大量的科学实验的佐证下，SLNB技术取得了长足的进步，表现在以下几个方面：1、示踪定位方法 当前主要有核素法、染料法及联合法，有报道分析认为患者的年龄、肿瘤位置、组织学类型及示踪剂注射部位均影响着SLN是否成功确定[13]。Kitai等成功利用近红外线荧光成像探测法检测SLN的情况，特别是在发现多发性肿瘤SLNB中效果更明显[14]。王殊等[15]研究了自发荧光物质在2.5kg雌性大耳白兔SLN中的效果，结果显示：SLN的成功率由亚甲蓝示踪的89%提高到99.5%，并且降低了淋巴结阳性的漏检率； 2、新技术的临床应用 于志强等[16]应用超声造影结合淋巴结内注射亚甲蓝定位对30例乳腺癌患者进行SLN活检，研究结果显示SLN检出率达90%。经术后病理诊断，阳性和阴性SLN在淋巴门是否消失、纵横比、增强时间及增强模式等指标差异比较均有统计学意义。丁炎等[17]对比分析了超声对比剂皮下注射和亚甲蓝在瘤周注射定位SLN的兔VX-2乳腺癌SLN轉移模型中的差异，结果发现：24例兔经腋窝淋巴结清扫术检测出SLN38枚，超声造影检测出34枚，两者检出率分别为89.47%、84.21%。超声造影的特异度和准确度高于亚甲蓝；刘峰将乳腔镜应用于45例乳腺癌患者腋窝前哨淋巴结活检，结果表明SLN的检出成功率是95.6%（43例），在检测出SLN的患者中快速病理显示SLN有转移30例，术后病检出SLN有转移31例，快速病理与术后病检结果比较差异无统计学意义；43例患者均行腋窝淋巴结清扫术，术后病检有淋巴结转移33例，前哨淋巴结、腋窝淋巴结都有转移28例，仅有前哨淋巴结转移2例，仅有腋窝淋巴结转移3例。乳腔镜下SLN活检术中快速、术后病理检查与腋窝淋巴结清扫术术后病理检查对淋巴结转移状况的评估结果比较差异无统计学意义[18]。Jeon等[19]制备出异硫氰酸若丹明B（rhodamine B isothicyanate，RITC）标记的纳米SiO2颗粒（RITC-SiO2），将其应用在裸鼠体内进行淋巴系统显像的研究，其结果提示这项技术使得SLN更容易被识别，且不像蓝染料那样扩散至SLN下一级的淋巴结；其他的可用于乳腺癌SLN检测的纳米材料还有量子点、纳米金、纳米硅及上转换材料等。 结语
由于SLNB有效、安全，在大量循证医学实验、临床指南及专家共识的支持下，SLNB为乳腺癌腋窝淋巴结临床s分期和制定治疗方案提供了很好的帮助。特别是SLN的术中病检技术、定位方法的不断更新，SLNB的应用前景得到更大的拓展。同时，SLNB的假阴性率对远期生存率的影响尚需更深入的研究、更多的循证医学证据支持。因此对于在基础医疗机构中的SLN阴性CN0患者，低位、中低位腋淋巴结清扫术替代全腋淋巴清扫术具有更好的实际性。
参考文献：
[1]郑莹， 吴春晓， 张敏璐： 乳腺癌在中国的流行状况和疾病特征. 中国癌症杂志 2013：561-569.
[2]Petrek JA， Heelan MC： Incidence of breast carcinoma-related lymphedema. Cancer 1998， 83：2776-2781.
[3]黄志华， 凌飞海， 崔世恩， 郑书楷： 前哨淋巴结切除术在早期乳腺癌治疗中的临床应用. 中国实用医药 2015：112-113.
[4]胥刘秀， 沈珊珊， 何静静， 付晔， 薛晓冬， 梁艳， 林燕， 张筱骅， 何金彩： 乳腺癌患者的焦虑、抑郁、幸福感指数及社会支持. 中国心理卫生杂志 2013， 27：473-478.
[5]Estourgie SH， Nieweg OE， Olmos RA， Rutgers EJ， Kroon BB： Lymphatic drainage patterns from the breast. Ann Surg 2004， 239：232-237.
[6]Krag DN， Weaver DL， Alex JC， Fairbank JT： Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993， 2：335-339； discussion 340.
[7]Giuliano AE， Kirgan DM， Guenther JM， Morton DL： Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994， 220：391-398； discussion 398-401.
[8] Rashid OM， Takabe K： Sentinel Lymph Node Biopsy for Breast Cancer： Our Technique and Future Directions in Lymph Node Staging. J Nucl Med Radiat Ther 2012， 2012.
[9] Krag DN， Anderson SJ， Julian TB， Brown AM， Harlow SP， Costantino JP， et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer： overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2010；11（10）：927-33.
[10]Kim HJ， Son BH， Lim WS， Seo JY， Koh BS， Lee JW， et al. Impact of omission of axillary lymph node dissection after negative sentinel lymph node biopsy： 70-month follow-up. Annals of surgical oncology. 2010；17（8）：2126-31. Epub 2010/02/18.
[11]Krag DN， Julian TB， Harlow SP， Weaver DL， Ashikaga T， Bryant J， et al. NSABP-32： Phase III， randomized trial comparing axillary resection with sentinal lymph node dissection： a description of the trial. Annals of surgical oncology. 2004；11（3 Suppl）：208s-10s. Epub 2004/03/17.
[12]劉奇， 左文述， 王永胜， 王磊， 李敏， 于志勇： 乳腺癌哨位淋巴结临床意义的研究. 肿瘤防治杂志 2000， 07：247-253.
[13]Krag D， Weaver D， Ashikaga T， Moffat F， Klimberg VS， Shriver C， et al. The sentinel node in breast cancer--a multicenter validation study. The New England journal of medicine. 1998；339（14）：941-6. Epub 1998/10/01.
[14]Hirano A， Kamimura M， Ogura K， Kim N， Hattori A， Setoguchi Y， et al. A comparison of indocyanine green fluorescence imaging plus blue dye and blue dye alone for sentinel node navigation surgery in breast cancer patients. Annals of surgical oncology. 2012；19（13）：4112-6. Epub 2012/07/12
[15]郭嘉嘉， 杨厚圃， 周礼馨， 杨德启， 王殊： 自发荧光物质在前哨淋巴结活检中的应用. 中国肿瘤临床 2011， 38：1397-1399.
[16]于志强， 李志旺， 韦伟， 孙德胜， 韩彬， 刘晓岭： 超声造影指导乳腺癌前哨淋巴结活检的价值. 中国老年学杂志 2013， 33：533-535.
[17]丁炎， 贺雪梅， 丁雅明， 夏纪筑， 张骄， 于廷和， 白晋： 超声造影与亚甲蓝示踪检测兔VX2乳腺癌前哨淋巴结的比较研究. 中国超声医学杂志 2010：197-199.
[18]刘峰： 乳腺癌腔镜下腋窝前哨淋巴结活检术的可行性研究. 中国实用医刊 2014：52-54.
[19]Jeon YH， Kim YH， Choi K， Piao JY， Quan B， Lee YS， et al. In vivo imaging of sentinel nodes using fluorescent silica nanoparticles in living mice. Molecular imaging and biology ： MIB ： the official publication of the Academy of Molecular Imaging. 2010；12（2）：155-62. Epub 2009/10/16.
关键词： 乳腺癌； 前哨淋巴结； 活检
乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势，且在部分经济发达地区居女性恶性肿瘤首位[1]。乳腺癌最常见转移方式是通过淋巴道，所以腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）是乳腺癌外科治疗中的重要内容。然而，ALND影响了腋窝淋巴正常回流会造成上肢水肿、皮下积液甚至患肢肩关节活动障碍、慢性疼痛、麻木等异常感觉[2]。乳腺癌前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）在临床中应用的意义是对SLN阴性的乳腺癌患者可以免去腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection）所带来的相关并发症[3]，指导临床病例分期、治疗方案的制定，使腋窝淋巴结清扫的适应范围更加精准以免除过度医疗，提高患者预后生活质量[4]；也是乳腺外科领域中又一个具有里程碑意义的进展。
乳腺癌前哨淋巴结活检产生的历史背景
前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是指区域淋巴引流中最先受肿瘤细胞并最先发生转移的第一站淋巴结，可以是一枚淋巴结，或者数枚淋巴结；是暂时阻止肿瘤细胞经淋巴途经转移的第一道天然屏障。Estourgie等[5]认为乳腺的淋巴引流可分为内在和外在途经，内在途经引流至内乳动静脉旁，外在途经至腋窝，且后者占绝大多数。Cabanas于1977年进行的阴茎癌淋巴造影研究中最早发现了前哨淋巴结（Sentinel lymph node，SLN）的存在，且根据病理结果指导阴茎癌的分期。1992年，Morton等报道在黑色素瘤患者中发现SLN；1993年Krag等[6]首次报道使用99m锝（99mTc）为标记胶体，利用γ探测仪示踪法将SLN技术应用在乳腺癌的治疗上，1994年Giuliano等[7]利用核素和染料监测出前哨淋巴结。自前哨淋巴活检首次应用在乳腺癌治疗中以来，随着20多年的进一步研究，SLNB 已成为外科临床上是否需要进行 ALND 、乳腺癌分期预后的重要参考。把腋窝SLNB作为术前腋窝评估阴性的乳腺癌标准术式得到国内外专家的广泛认同[8]。目前在很大程度上逐步取代ALND成为临床腋窝阴性乳腺癌腋窝分期的标准术式[9]。
乳腺癌前哨淋巴结活检的可行性
Kim等[10]通过对比487例接受SLNB、ALND的乳腺癌患者和709例接受SLNB的乳腺癌患者近6年的随访调查研究发现：两组5年的无瘤生存率分别为95.185%和95.17%；总生存率依次为98.75%、98.63%。其研究结果提示仅接受SLNB对淋巴结阴性的患者是安全可行的。大样本、多中心、前瞻性Ⅲ期临床实验-NSABP-32（美国），纳入5611例乳腺癌临床N0期患者，随机接受SLNB或SLNB+ALND，并将其中3989例SLNB阴性患者分为SLNB+ALND组和SLNB组，进行中位数10年的随访调查结果显示：两组患者10年总生存率（SLNB+ALND组为88.9%，SLNB组为87.8%，危险比HR：1.11，P=0.27）、无病生产率（危险比HR：1.01，P=0.92，两组10年无病生产率均为76.9%），局部控制率（SLNB+ALND组为4.3%，SLNB组为4.0%，危险比HR：0.95，P=0.77）等指标均无统计学差异[11]；我国报道的最早的有关乳腺癌SLNB的是刘奇等[12]利用专利蓝和美蓝对73例腋窝淋巴阴性患者进行SLNB，结果提示：SLNB能够准确预测腋窝淋巴结的转移状况，保证了腋窝淋巴结分期的准确性。在英国进行的POSNOC实验、英国ALMANAC试验、意大利米兰SNBl85试验等一系列大样本的科学试验都证明了SLNB的安全性、有效性。
乳腺癌前哨淋巴结活检的研究现况
自从上世纪70年代Fisher首先提出“乳腺癌是一种全身性疾病，患者的生存率不受原发病灶、区域淋巴结的处理方式所影响”的观点来，在大量的科学实验的佐证下，SLNB技术取得了长足的进步，表现在以下几个方面：1、示踪定位方法 当前主要有核素法、染料法及联合法，有报道分析认为患者的年龄、肿瘤位置、组织学类型及示踪剂注射部位均影响着SLN是否成功确定[13]。Kitai等成功利用近红外线荧光成像探测法检测SLN的情况，特别是在发现多发性肿瘤SLNB中效果更明显[14]。王殊等[15]研究了自发荧光物质在2.5kg雌性大耳白兔SLN中的效果，结果显示：SLN的成功率由亚甲蓝示踪的89%提高到99.5%，并且降低了淋巴结阳性的漏检率； 2、新技术的临床应用 于志强等[16]应用超声造影结合淋巴结内注射亚甲蓝定位对30例乳腺癌患者进行SLN活检，研究结果显示SLN检出率达90%。经术后病理诊断，阳性和阴性SLN在淋巴门是否消失、纵横比、增强时间及增强模式等指标差异比较均有统计学意义。丁炎等[17]对比分析了超声对比剂皮下注射和亚甲蓝在瘤周注射定位SLN的兔VX-2乳腺癌SLN轉移模型中的差异，结果发现：24例兔经腋窝淋巴结清扫术检测出SLN38枚，超声造影检测出34枚，两者检出率分别为89.47%、84.21%。超声造影的特异度和准确度高于亚甲蓝；刘峰将乳腔镜应用于45例乳腺癌患者腋窝前哨淋巴结活检，结果表明SLN的检出成功率是95.6%（43例），在检测出SLN的患者中快速病理显示SLN有转移30例，术后病检出SLN有转移31例，快速病理与术后病检结果比较差异无统计学意义；43例患者均行腋窝淋巴结清扫术，术后病检有淋巴结转移33例，前哨淋巴结、腋窝淋巴结都有转移28例，仅有前哨淋巴结转移2例，仅有腋窝淋巴结转移3例。乳腔镜下SLN活检术中快速、术后病理检查与腋窝淋巴结清扫术术后病理检查对淋巴结转移状况的评估结果比较差异无统计学意义[18]。Jeon等[19]制备出异硫氰酸若丹明B（rhodamine B isothicyanate，RITC）标记的纳米SiO2颗粒（RITC-SiO2），将其应用在裸鼠体内进行淋巴系统显像的研究，其结果提示这项技术使得SLN更容易被识别，且不像蓝染料那样扩散至SLN下一级的淋巴结；其他的可用于乳腺癌SLN检测的纳米材料还有量子点、纳米金、纳米硅及上转换材料等。 结语
由于SLNB有效、安全，在大量循证医学实验、临床指南及专家共识的支持下，SLNB为乳腺癌腋窝淋巴结临床s分期和制定治疗方案提供了很好的帮助。特别是SLN的术中病检技术、定位方法的不断更新，SLNB的应用前景得到更大的拓展。同时，SLNB的假阴性率对远期生存率的影响尚需更深入的研究、更多的循证医学证据支持。因此对于在基础医疗机构中的SLN阴性CN0患者，低位、中低位腋淋巴结清扫术替代全腋淋巴清扫术具有更好的实际性。
参考文献：
[1]郑莹， 吴春晓， 张敏璐： 乳腺癌在中国的流行状况和疾病特征. 中国癌症杂志 2013：561-569.
[2]Petrek JA， Heelan MC： Incidence of breast carcinoma-related lymphedema. Cancer 1998， 83：2776-2781.
[3]黄志华， 凌飞海， 崔世恩， 郑书楷： 前哨淋巴结切除术在早期乳腺癌治疗中的临床应用. 中国实用医药 2015：112-113.
[4]胥刘秀， 沈珊珊， 何静静， 付晔， 薛晓冬， 梁艳， 林燕， 张筱骅， 何金彩： 乳腺癌患者的焦虑、抑郁、幸福感指数及社会支持. 中国心理卫生杂志 2013， 27：473-478.
[5]Estourgie SH， Nieweg OE， Olmos RA， Rutgers EJ， Kroon BB： Lymphatic drainage patterns from the breast. Ann Surg 2004， 239：232-237.
[6]Krag DN， Weaver DL， Alex JC， Fairbank JT： Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 1993， 2：335-339； discussion 340.
[7]Giuliano AE， Kirgan DM， Guenther JM， Morton DL： Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg 1994， 220：391-398； discussion 398-401.
[8] Rashid OM， Takabe K： Sentinel Lymph Node Biopsy for Breast Cancer： Our Technique and Future Directions in Lymph Node Staging. J Nucl Med Radiat Ther 2012， 2012.
[9] Krag DN， Anderson SJ， Julian TB， Brown AM， Harlow SP， Costantino JP， et al. Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer： overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2010；11（10）：927-33.
[10]Kim HJ， Son BH， Lim WS， Seo JY， Koh BS， Lee JW， et al. Impact of omission of axillary lymph node dissection after negative sentinel lymph node biopsy： 70-month follow-up. Annals of surgical oncology. 2010；17（8）：2126-31. Epub 2010/02/18.
[11]Krag DN， Julian TB， Harlow SP， Weaver DL， Ashikaga T， Bryant J， et al. NSABP-32： Phase III， randomized trial comparing axillary resection with sentinal lymph node dissection： a description of the trial. Annals of surgical oncology. 2004；11（3 Suppl）：208s-10s. Epub 2004/03/17.
[12]劉奇， 左文述， 王永胜， 王磊， 李敏， 于志勇： 乳腺癌哨位淋巴结临床意义的研究. 肿瘤防治杂志 2000， 07：247-253.
[13]Krag D， Weaver D， Ashikaga T， Moffat F， Klimberg VS， Shriver C， et al. The sentinel node in breast cancer--a multicenter validation study. The New England journal of medicine. 1998；339（14）：941-6. Epub 1998/10/01.
[14]Hirano A， Kamimura M， Ogura K， Kim N， Hattori A， Setoguchi Y， et al. A comparison of indocyanine green fluorescence imaging plus blue dye and blue dye alone for sentinel node navigation surgery in breast cancer patients. Annals of surgical oncology. 2012；19（13）：4112-6. Epub 2012/07/12
[15]郭嘉嘉， 杨厚圃， 周礼馨， 杨德启， 王殊： 自发荧光物质在前哨淋巴结活检中的应用. 中国肿瘤临床 2011， 38：1397-1399.
[16]于志强， 李志旺， 韦伟， 孙德胜， 韩彬， 刘晓岭： 超声造影指导乳腺癌前哨淋巴结活检的价值. 中国老年学杂志 2013， 33：533-535.
[17]丁炎， 贺雪梅， 丁雅明， 夏纪筑， 张骄， 于廷和， 白晋： 超声造影与亚甲蓝示踪检测兔VX2乳腺癌前哨淋巴结的比较研究. 中国超声医学杂志 2010：197-199.
[18]刘峰： 乳腺癌腔镜下腋窝前哨淋巴结活检术的可行性研究. 中国实用医刊 2014：52-54.
[19]Jeon YH， Kim YH， Choi K， Piao JY， Quan B， Lee YS， et al. In vivo imaging of sentinel nodes using fluorescent silica nanoparticles in living mice. Molecular imaging and biology ： MIB ： the official publication of the Academy of Molecular Imaging. 2010；12（2）：155-62. Epub 2009/10/16.