论文部分内容阅读
马拉韦罗（maraviroc）是Pfizer公司开发的一个能够抑制艾滋病毒-1（HIV-1）进入细胞的小分子药物，其作用机制是阻滞HIV-1和宿主细胞上的化学因子受体CCR5间的相互作用，2007年8月和9月分别获得美国FDA和欧盟委员会的批准（商品名分别为Selzentry和Celsentri），用于联用其它抗逆病毒药物治疗CCR5嗜性HIV-1感染患者。马拉韦罗具有全新的作用机制，是迄今全球获准上市的第一个CCR5拮抗剂和第一个口服进入抑制剂。本文对该药的临床地位及市场潜力作一介绍。
1 客观需求
高效抗逆转录病毒疗法（HAART）由作用于HIV-1生命周期中的关键酶即HIV-1逆转录酶和HIV-1蛋白酶的药物组成，在过去10年间已发展成为HIV-1感染治疗的基础疗法。不过，临床对新型抗艾滋病药物有着显而易见的客观需求，特别是在许多患者出现了多药耐药性之后。对此，由于现有类别药物的新药可能存在交叉耐药性，故开发具新型作用机制的抗艾滋病药物显得成为尤为重要。
2 作用模式
HIV-1进入是一多步进程：HIV-1包膜蛋白gp120首先结合至宿主细胞上的CD4受体，然后再与特定化学因子受体（CCR5或CXCR4）结合，最后发生会致膜融合的包膜跨膜蛋白亚单位重排。
恩夫韦肽（enfuvirtide）的成功上市是治疗性地干预这一进程的最早范例。恩夫韦肽为一肽结构注射用宿主细胞和病毒膜融合抑制剂，2003年获准治疗HIV-1感染。但随着临床观察到存在会致细胞表面CCR5表达缺乏的天然变异（CCR5-Δ32）个体具有高度抗HIV-1感染能力，同时又无明显不利预后，CCR5辅助受体作为一种治疗靶的便引起了科学家们的相当兴趣。鉴于CCR5是HIV-1传染最常利用的辅助受体，所以拮抗CCR5可望获得抗HIV-1活性且无机制相关副反应。
马拉韦罗属选择性CCR5拮抗剂，是在对可阻止HIV-1 gp120和CCR5相互作用这一HIV-1利用CCR5（R5）进入细胞必需步骤进行高通量筛选所认明先导化合物的基础上，再通过医药化学最优化后得到的一个小分子药物。体外实验表明，马拉韦罗对各种R5病毒模型，包括许多已对现有类别药物耐药的病毒株都具有强力抗病毒活性，且其效力不会因联用现有抗艾滋病药物而下降。随后的初步人体研究又发现，R5病毒感染患者经口服马拉韦罗治疗后，他们的病毒负荷显著下降，进而推动马拉韦罗进入大规模临床试验阶段。
3 研究数据
马拉韦罗的疗效和安全性已得到来自两项双盲、随机、安慰剂对照试验数据分析的支持。两项试验共包括600多例R5 HIV-1感染成人患者，先前虽经四类抗逆转录病毒药物中的三类组成的方案（≥1种核苷类逆转录酶抑制剂、≥1种非核苷类逆转录酶抑制剂、≥2种蛋白酶抑制剂和（或）恩夫韦肽）治疗至少6个月，然HIV-1 RNA仍＞5 000 copies/mL或已被证实对每一药物类别中的至少1种药物耐药或不能耐受。所有受试者均接受一种根据既往治疗史及基线基因型和表型病毒耐药性权衡选择的由3～6种抗逆病毒药物组成的最优背景疗法（OBT），除此之外再随机一日2次服用马拉韦罗或安慰剂治疗。合并分析结果显示，治疗24 wk后，马拉韦罗和安慰剂两组中达到HIV-1 RNA＜400 copies/mL的患者比例分别为61%和28%，血浆HIV-1 RNA水平自基线平均变化值分别是-1.96和-0.99 log10copies/mL，CD4计数分别平均提高106.3和57.4 cells/mm.3。治疗48 wk后，马拉韦罗和安慰剂两组中达到病毒复制水平不能检出（HIV-1 RNA＜50 copies/mL）的患者比例分别为46%和17%，血浆HIV-1 RNA水平自基线平均变化值分别是-1.84和-0.79 log10copies/ mL，CD4计数分别平均提高124和61 cells/mm.3。
另外，一项随机、双盲试验评价了马拉韦罗治疗同时利用CCR5和CXCR4(双重/混合病毒，D/M病毒)或仅用CXCR4（X4病毒）作为进入细胞辅助受体的HIV-1感染患者的疗效和安全性。该试验受试者的入选/排除标准与上述对R5病毒感染患者研究相似，结果发现马拉韦罗治疗患者的艾滋病进展没有加快，但也不能显著降低这些辅助受体嗜性患者的HIV-1 RNA水平和提高他们的CD4计数。
主要基于上述研究数据，马拉韦罗被FDA批准联用其它抗逆转录病毒药物治疗已经治疗、但仍存在病毒复制且有HIV-1株已对多种抗逆转录病毒药物耐药证据的仅检测出为R5 HIV-1感染的成人患者。马拉韦罗在欧盟的获准适应证为：联用其它抗逆转录病毒药物治疗已经治疗的仅检测出是CCR5嗜性的HIV-1感染成人患者。
4 临床地位
马拉韦罗属HIV-1进入抑制剂，是欧美十几年来批准的第一个具有新型作用机制的口服抗逆转录病毒药物。临床试验已证实，在OBT中加用马拉韦罗，可显著提高既往已经多种方案治疗的R5病毒感染患者的病毒学和免疫学响应率。探索性的研究还显示，若马拉韦罗合用其它新近获准上市的药物，如整合酶抑制剂雷替拉韦钾（raltegravir potassium）和新蛋白酶抑制剂达鲁那韦（darunavir）或替普那韦（tipranavir），则此方案几乎能使所有多药耐药性R5病毒感染人群的病毒复制得到完全抑制。
必须经对病毒进行实验室检测才能确定辅助受体的利用类型。从临床实践看，约半数进行性HIV-1感染人群的病毒进入利用了CCR5，而余下近半数患者的病毒进入利用CXCR4辅助受体，故不应给予马拉韦罗治疗。另外，尚未明确马拉韦罗在既往未进行过治疗的HIV-1感染人群中的作用。一项旨在比较马拉韦罗对依法韦仑（efarvirenz）作用的Ⅲ期研究发现，在均还同时联用齐多夫定（zidovudine）和拉米夫定（lamivudine）背景下，马拉韦罗致使患者血浆HIV-1 RNA水平被抑制至＜50 copies/mL的疗效不如依法韦仑。马拉韦罗组病毒学失败率稍高的可能原因包括该组中的某些受试者具低水平CXCR4利用病毒（不能为标准试验检出）、同时又有一些患者随后出现了D/M或X4病毒。因此，有必要进一步改善现行HIV-1向性试验的敏感度，以期通过减少D/M或X4病毒感染患者数而提高马拉韦罗的临床效用。
马拉韦罗在迄今进行的各试验中均表现出较好的安全性。但和任何新药一样，马拉韦罗的长期安全性也不确定，尤其因CCR5阻滞所致免疫响应上的微小缺失可能会随用药时间延长而趋明显。不过，至今临床尚未发现马拉韦罗治疗患者的艾滋病相关事件频率升高，实际反较安慰剂组有降低趋向。使用马拉韦罗的另一担忧是其治疗患者出现D/M或X4病毒的长期预后。在HIV-1感染的自然病史中，约半数患者呈D/M或X4病毒类型，后者与疾病进展加速相关。如前所述，呈D/M或X4病毒感染受试者在经马拉韦罗治疗48 wk间没有发生不利的免疫学效应，这些发现似乎表明，在CCR5阻滞下出现的D/M病毒与自然出现的D/M病毒具有不同的预后。事实上，在中止马拉韦罗治疗后，大多数艾滋病患者的病毒又会变成R5，由此提示D/M和X4病毒存在一种适应性缺陷，但此类人群是否会处于再次出现D/M或X4病毒的高风险中尚不清楚。总之，除作为重要治疗药物外，马拉韦罗和其它CCR5拮抗剂亦将为深入了解辅助受体利用在艾滋病发病机制中所起作用提供新的途径。
5 市场潜力
作为全球获准上市的第一个CCR5拮抗剂，马拉韦罗被欧美批准联用其它抗逆转录病毒药物治疗已经治疗的CCR5嗜性HIV-1感染成人患者。需强调的是，正如获准适应证所述，马拉韦罗仅对HIV-1利用CCR5辅助受体进入宿主细胞的艾滋病人群有益。为此，接受马拉韦罗治疗患者须在开始用药之前先行由Monogram生物科学公司开发的辅助受体向性试验，以确认其是否为CCR5嗜性病毒感染患者。
由于估计近年内其它CCR5拮抗剂获得批准的可能性不大，故马拉韦罗拥有显著的首入市场优势。原处研究后期的CCR5拮抗剂还有GlaxoSmithKline和Ono两公司合作开发的阿普韦罗（aplaviroc），但它因肝毒性而于2005年中止了相关试验。Schering-Plough公司也在开发一个CCR5拮抗剂维克韦罗（vicriviroc）。该药虽已由于疗效原因终止了对未经治疗的艾滋病人群的Ⅱ期试验，但其用于治疗已经治疗患者的Ⅱ期研究则仍在按计划进行之中。维克韦罗为一日1次口服用药，最早可能在2009年获得批准。分析家们预测，马拉韦罗2008年的世界销售额为0.50亿美元，到2010和2012年时将分别升至1.25亿和6.50亿美元。
（马培奇 编译）
(收稿日期：2008-12-18)
1 客观需求
高效抗逆转录病毒疗法（HAART）由作用于HIV-1生命周期中的关键酶即HIV-1逆转录酶和HIV-1蛋白酶的药物组成，在过去10年间已发展成为HIV-1感染治疗的基础疗法。不过，临床对新型抗艾滋病药物有着显而易见的客观需求，特别是在许多患者出现了多药耐药性之后。对此，由于现有类别药物的新药可能存在交叉耐药性，故开发具新型作用机制的抗艾滋病药物显得成为尤为重要。
2 作用模式
HIV-1进入是一多步进程：HIV-1包膜蛋白gp120首先结合至宿主细胞上的CD4受体，然后再与特定化学因子受体（CCR5或CXCR4）结合，最后发生会致膜融合的包膜跨膜蛋白亚单位重排。
恩夫韦肽（enfuvirtide）的成功上市是治疗性地干预这一进程的最早范例。恩夫韦肽为一肽结构注射用宿主细胞和病毒膜融合抑制剂，2003年获准治疗HIV-1感染。但随着临床观察到存在会致细胞表面CCR5表达缺乏的天然变异（CCR5-Δ32）个体具有高度抗HIV-1感染能力，同时又无明显不利预后，CCR5辅助受体作为一种治疗靶的便引起了科学家们的相当兴趣。鉴于CCR5是HIV-1传染最常利用的辅助受体，所以拮抗CCR5可望获得抗HIV-1活性且无机制相关副反应。
马拉韦罗属选择性CCR5拮抗剂，是在对可阻止HIV-1 gp120和CCR5相互作用这一HIV-1利用CCR5（R5）进入细胞必需步骤进行高通量筛选所认明先导化合物的基础上，再通过医药化学最优化后得到的一个小分子药物。体外实验表明，马拉韦罗对各种R5病毒模型，包括许多已对现有类别药物耐药的病毒株都具有强力抗病毒活性，且其效力不会因联用现有抗艾滋病药物而下降。随后的初步人体研究又发现，R5病毒感染患者经口服马拉韦罗治疗后，他们的病毒负荷显著下降，进而推动马拉韦罗进入大规模临床试验阶段。
3 研究数据
马拉韦罗的疗效和安全性已得到来自两项双盲、随机、安慰剂对照试验数据分析的支持。两项试验共包括600多例R5 HIV-1感染成人患者，先前虽经四类抗逆转录病毒药物中的三类组成的方案（≥1种核苷类逆转录酶抑制剂、≥1种非核苷类逆转录酶抑制剂、≥2种蛋白酶抑制剂和（或）恩夫韦肽）治疗至少6个月，然HIV-1 RNA仍＞5 000 copies/mL或已被证实对每一药物类别中的至少1种药物耐药或不能耐受。所有受试者均接受一种根据既往治疗史及基线基因型和表型病毒耐药性权衡选择的由3～6种抗逆病毒药物组成的最优背景疗法（OBT），除此之外再随机一日2次服用马拉韦罗或安慰剂治疗。合并分析结果显示，治疗24 wk后，马拉韦罗和安慰剂两组中达到HIV-1 RNA＜400 copies/mL的患者比例分别为61%和28%，血浆HIV-1 RNA水平自基线平均变化值分别是-1.96和-0.99 log10copies/mL，CD4计数分别平均提高106.3和57.4 cells/mm.3。治疗48 wk后，马拉韦罗和安慰剂两组中达到病毒复制水平不能检出（HIV-1 RNA＜50 copies/mL）的患者比例分别为46%和17%，血浆HIV-1 RNA水平自基线平均变化值分别是-1.84和-0.79 log10copies/ mL，CD4计数分别平均提高124和61 cells/mm.3。
另外，一项随机、双盲试验评价了马拉韦罗治疗同时利用CCR5和CXCR4(双重/混合病毒，D/M病毒)或仅用CXCR4（X4病毒）作为进入细胞辅助受体的HIV-1感染患者的疗效和安全性。该试验受试者的入选/排除标准与上述对R5病毒感染患者研究相似，结果发现马拉韦罗治疗患者的艾滋病进展没有加快，但也不能显著降低这些辅助受体嗜性患者的HIV-1 RNA水平和提高他们的CD4计数。
主要基于上述研究数据，马拉韦罗被FDA批准联用其它抗逆转录病毒药物治疗已经治疗、但仍存在病毒复制且有HIV-1株已对多种抗逆转录病毒药物耐药证据的仅检测出为R5 HIV-1感染的成人患者。马拉韦罗在欧盟的获准适应证为：联用其它抗逆转录病毒药物治疗已经治疗的仅检测出是CCR5嗜性的HIV-1感染成人患者。
4 临床地位
马拉韦罗属HIV-1进入抑制剂，是欧美十几年来批准的第一个具有新型作用机制的口服抗逆转录病毒药物。临床试验已证实，在OBT中加用马拉韦罗，可显著提高既往已经多种方案治疗的R5病毒感染患者的病毒学和免疫学响应率。探索性的研究还显示，若马拉韦罗合用其它新近获准上市的药物，如整合酶抑制剂雷替拉韦钾（raltegravir potassium）和新蛋白酶抑制剂达鲁那韦（darunavir）或替普那韦（tipranavir），则此方案几乎能使所有多药耐药性R5病毒感染人群的病毒复制得到完全抑制。
必须经对病毒进行实验室检测才能确定辅助受体的利用类型。从临床实践看，约半数进行性HIV-1感染人群的病毒进入利用了CCR5，而余下近半数患者的病毒进入利用CXCR4辅助受体，故不应给予马拉韦罗治疗。另外，尚未明确马拉韦罗在既往未进行过治疗的HIV-1感染人群中的作用。一项旨在比较马拉韦罗对依法韦仑（efarvirenz）作用的Ⅲ期研究发现，在均还同时联用齐多夫定（zidovudine）和拉米夫定（lamivudine）背景下，马拉韦罗致使患者血浆HIV-1 RNA水平被抑制至＜50 copies/mL的疗效不如依法韦仑。马拉韦罗组病毒学失败率稍高的可能原因包括该组中的某些受试者具低水平CXCR4利用病毒（不能为标准试验检出）、同时又有一些患者随后出现了D/M或X4病毒。因此，有必要进一步改善现行HIV-1向性试验的敏感度，以期通过减少D/M或X4病毒感染患者数而提高马拉韦罗的临床效用。
马拉韦罗在迄今进行的各试验中均表现出较好的安全性。但和任何新药一样，马拉韦罗的长期安全性也不确定，尤其因CCR5阻滞所致免疫响应上的微小缺失可能会随用药时间延长而趋明显。不过，至今临床尚未发现马拉韦罗治疗患者的艾滋病相关事件频率升高，实际反较安慰剂组有降低趋向。使用马拉韦罗的另一担忧是其治疗患者出现D/M或X4病毒的长期预后。在HIV-1感染的自然病史中，约半数患者呈D/M或X4病毒类型，后者与疾病进展加速相关。如前所述，呈D/M或X4病毒感染受试者在经马拉韦罗治疗48 wk间没有发生不利的免疫学效应，这些发现似乎表明，在CCR5阻滞下出现的D/M病毒与自然出现的D/M病毒具有不同的预后。事实上，在中止马拉韦罗治疗后，大多数艾滋病患者的病毒又会变成R5，由此提示D/M和X4病毒存在一种适应性缺陷，但此类人群是否会处于再次出现D/M或X4病毒的高风险中尚不清楚。总之，除作为重要治疗药物外，马拉韦罗和其它CCR5拮抗剂亦将为深入了解辅助受体利用在艾滋病发病机制中所起作用提供新的途径。
5 市场潜力
作为全球获准上市的第一个CCR5拮抗剂，马拉韦罗被欧美批准联用其它抗逆转录病毒药物治疗已经治疗的CCR5嗜性HIV-1感染成人患者。需强调的是，正如获准适应证所述，马拉韦罗仅对HIV-1利用CCR5辅助受体进入宿主细胞的艾滋病人群有益。为此，接受马拉韦罗治疗患者须在开始用药之前先行由Monogram生物科学公司开发的辅助受体向性试验，以确认其是否为CCR5嗜性病毒感染患者。
由于估计近年内其它CCR5拮抗剂获得批准的可能性不大，故马拉韦罗拥有显著的首入市场优势。原处研究后期的CCR5拮抗剂还有GlaxoSmithKline和Ono两公司合作开发的阿普韦罗（aplaviroc），但它因肝毒性而于2005年中止了相关试验。Schering-Plough公司也在开发一个CCR5拮抗剂维克韦罗（vicriviroc）。该药虽已由于疗效原因终止了对未经治疗的艾滋病人群的Ⅱ期试验，但其用于治疗已经治疗患者的Ⅱ期研究则仍在按计划进行之中。维克韦罗为一日1次口服用药，最早可能在2009年获得批准。分析家们预测，马拉韦罗2008年的世界销售额为0.50亿美元，到2010和2012年时将分别升至1.25亿和6.50亿美元。
（马培奇 编译）
(收稿日期：2008-12-18)