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【摘要】 随着老龄化社会的到来，老年痴呆的发病率也不断增加。阿尔茨海默病作为老年痴呆的主要类型也越来越受到人们的关注，加强阿尔茨海默病的预防和治疗，病因病机的阐明是关键。
【关键词】 阿尔茨海默病；病因病机；研究进展
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，临床表现为进行性认知功能减退和记忆障碍，主要病理特征为为弥漫性脑萎缩、细胞外老年斑沉积、细胞内神经原纤维缠结及神经元丢失，另外伴有颗粒空泡变性和脑血管的改变。据世界卫生组织推算，到2020年，AD将成为我国疾病负担排名第4位的疾病。阿尔茨海默病不仅严重影响患者的身体健康和生活质量，同时也给患者的家庭和社会带来沉重的负担，AD的病因病机的阐明和预防治疗手段的研究已成为亟待解决的医学难题和社会难题。AD的病因和发病机制复杂，多因素的共同作用是其特点。
1 阿尔茨海默病发病机制
关于阿尔茨海默病的病因病机的研究报道很多，但迄今为止，AD的发病机制尚未完全阐明，这与其发病机制的复杂性和多因素的共同作用有关，AD发病机制的假说主要有以下几种。
1.1 β淀粉样蛋白级联假说 目前已发现有三种不同体染色体显性基因与少数家族性早发性AD有关这三种基因分别是：早老素-1（Presenilin 1，PS-1），早老素-2（Presenilin 2，PS-2），β-淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）；而目前只发现一种与晚发性AD（late off Alzheimer’s Disease，LOAD）相关的易感性基因：the epsilon 4 allele of the APOE gene。一般认为 AD 是多基因遗传病，具有遗传异质性。在已发现的4个AD基因中，APP，PS-1，PS-2的变异都导致Aβ生成增多，而ApoE4则影响Aβ的沉积[1]。
大量证据表明，β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）是AD发生和发展的关键因素，可导致神经元的损伤和死亡，Aβ的神经毒作用长期以来被公认是多种因素导致AD发病的共同通路。Aβ的毒性作用机制包括细胞外中毒学说和细胞内中毒学说[2]。
1.1.1 细胞外中毒学说 经典细胞外中毒学说认为，Aβ在人脑内聚集是AD病理发生早期的关键性事件，并由此最终导致了AD的其它病理改变。Aβ在细胞外纤维性沉积并引起神经毒性作用的机制主要与以下几个方面有关：①细胞内钙超载：破坏细胞内的Ca2+稳态平衡，诱导Ca2+依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起tau蛋白过磷酸化；②免疫炎症反应：聚集的Aβ引发小胶质细胞的吞噬行为，并释放炎症因子，引发炎症反应；③氧化应激：聚集的Aβ直接或间接引起神经元反应性活性氧（ROS）增高，造成神经元氧化损伤；④谷氨酸毒性增强；⑤细胞凋亡。
1.1.2 细胞内中毒学说 研究发现，细胞内的Aβ42是先于老年斑和神经纤维缠结出现的。细胞内Aβ蓄积能够通过损伤亚细胞结构，影响蛋白质表达以及诱导细胞凋亡等方式引起神经毒作用，从而导致AD的发生。
1.2 tau蛋白假说 tau蛋白是一种在神经系统广泛表达的微管相关蛋白，其生物学功能是催化微管装配和稳定微管结构。在AD患者脑内存在3种tau蛋白，即细胞质正常tau蛋白（C-tau）、过度磷酸化易溶型tau蛋白（ADP-tau）和聚集成双股螺旋丝（PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。tau蛋白过度磷酸化是AD发病机制的早期事件，是AD脑神经元降解的重要初始步骤。tau蛋白在AD患者脑内磷酸化程度高出正常人3-4倍。tau蛋白发生过度磷酸化可能是蛋白激酶活性上调或磷酸酶活性下调所致。与tau蛋白过度磷酸化相关的蛋白激酶有：糖原合成激酶-3、细胞周期依赖性蛋白激酶5、双重特性酪氨酸磷酸化调节激酶、有丝分裂原活化蛋白激酶、几种应激激活蛋白激酶（如JNK，p38）、cAMP依赖性蛋白激酶、钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ、微管结合调节激酶、酪蛋白激酶；与tau蛋白过度磷酸化相关的磷酸酶为：PP-2A、PP-1、PP-5、PP-2B[3]。
过度磷酸化tau蛋白丧失促微管组装的生物学活性，且对蛋白水解酶的抗性增加，产生神经毒性。另外，近期研究证实tau蛋白过度磷酸化与神经元凋亡是共存的，并不是相互独立事件，tau蛋白过度磷酸化很可能是凋亡过程的始动因素。最新的研究表明：Aβ干预能增强糖原合成激酶-3对tau蛋白磷酸化作用，这可能是tau和Aβ间的内在联系，提示Aβ能诱导tau蛋白过度磷酸化。
1.3 胆碱能假说 中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）的含量会随着年龄的增加而下降，正常老人比青年时下降30%，而老年痴呆患者下降更为严重，可达70%-80%。研究表明，AD患者底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱能乙酰转移酶（chAT）和乙酰胆碱酯酶（AchE）活性明显降低，导致Ach的合成储存和释放减少，造成Ach神经递质的异常，最终导致痴呆的形成。
1.4 炎性反应学说 McGeer等首先提出AD的发病机制可能是脑内免疫和炎症反应不适当激活的结果，超强的免疫反应可“方向错误”性地攻击神经组织，造成细胞损伤和死亡。这一免疫炎症过程是由激活的小胶质细胞、星形胶质细胞、诱导的炎症分子及相关信号通路所驱动，导致突触和神经元损害，以及进一步促进炎性细胞活化[4]。目前对炎症反应的研究主要集中于Aβ沉积机制的假说、核转录因子-JB（Nuclear factor JB，NF-JB）调控通路的作用、以及胆碱能神经系统功能性改变等方面。
2 结 语
阿尔茨海默病是老年痴呆的主要类型，是一种神经系统退行性疾病，严重影响患者的身体健康和生活质量，给社会造成了沉重的负担。阿尔茨海默病的发病机制复杂，虽然研究者提出了各种假说，但没有一种假说可以完全阐明其发病机制，但是随着各种假说研究的深入，越来越多的证据表明，各假说之间并不是单独作用的，而是彼此相互联系的，如，Aβ和nAChRs相互作用关系在多种水平上的研究及Tau蛋白过度磷酸化与nAChRs相互作用关系的研究等都很好地解释了各因素之间的相互作用。同时，这也为阿尔茨海默病病因病机的进一步阐明开辟了新的研究前景，为抗阿尔茨海默病药物的研究提了新的依据和方向。
参考文献
[1] 赵丽波，付宏娟，张健莉.阿尔茨海默病发生机制的研究进展[J].中国老年学杂志，2011，31（24）：4997-4998.
[2] 孙欣，杨宇，吴江.β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中所致的细胞内毒性作用[J].中风与神经疾病杂志，2011，28（3）：277-279.
[3] 万章，王春梅.t au蛋白过度磷酸化在阿尔茨海默病发病机制中的作用[J].医学研究生学报，2010，23（5）：539-542.
[4] 廖媛，官志忠.阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展[J].中国老年学杂志，2011，31（2）：351-354.
【关键词】 阿尔茨海默病；病因病机；研究进展
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，临床表现为进行性认知功能减退和记忆障碍，主要病理特征为为弥漫性脑萎缩、细胞外老年斑沉积、细胞内神经原纤维缠结及神经元丢失，另外伴有颗粒空泡变性和脑血管的改变。据世界卫生组织推算，到2020年，AD将成为我国疾病负担排名第4位的疾病。阿尔茨海默病不仅严重影响患者的身体健康和生活质量，同时也给患者的家庭和社会带来沉重的负担，AD的病因病机的阐明和预防治疗手段的研究已成为亟待解决的医学难题和社会难题。AD的病因和发病机制复杂，多因素的共同作用是其特点。
1 阿尔茨海默病发病机制
关于阿尔茨海默病的病因病机的研究报道很多，但迄今为止，AD的发病机制尚未完全阐明，这与其发病机制的复杂性和多因素的共同作用有关，AD发病机制的假说主要有以下几种。
1.1 β淀粉样蛋白级联假说 目前已发现有三种不同体染色体显性基因与少数家族性早发性AD有关这三种基因分别是：早老素-1（Presenilin 1，PS-1），早老素-2（Presenilin 2，PS-2），β-淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）；而目前只发现一种与晚发性AD（late off Alzheimer’s Disease，LOAD）相关的易感性基因：the epsilon 4 allele of the APOE gene。一般认为 AD 是多基因遗传病，具有遗传异质性。在已发现的4个AD基因中，APP，PS-1，PS-2的变异都导致Aβ生成增多，而ApoE4则影响Aβ的沉积[1]。
大量证据表明，β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）是AD发生和发展的关键因素，可导致神经元的损伤和死亡，Aβ的神经毒作用长期以来被公认是多种因素导致AD发病的共同通路。Aβ的毒性作用机制包括细胞外中毒学说和细胞内中毒学说[2]。
1.1.1 细胞外中毒学说 经典细胞外中毒学说认为，Aβ在人脑内聚集是AD病理发生早期的关键性事件，并由此最终导致了AD的其它病理改变。Aβ在细胞外纤维性沉积并引起神经毒性作用的机制主要与以下几个方面有关：①细胞内钙超载：破坏细胞内的Ca2+稳态平衡，诱导Ca2+依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起tau蛋白过磷酸化；②免疫炎症反应：聚集的Aβ引发小胶质细胞的吞噬行为，并释放炎症因子，引发炎症反应；③氧化应激：聚集的Aβ直接或间接引起神经元反应性活性氧（ROS）增高，造成神经元氧化损伤；④谷氨酸毒性增强；⑤细胞凋亡。
1.1.2 细胞内中毒学说 研究发现，细胞内的Aβ42是先于老年斑和神经纤维缠结出现的。细胞内Aβ蓄积能够通过损伤亚细胞结构，影响蛋白质表达以及诱导细胞凋亡等方式引起神经毒作用，从而导致AD的发生。
1.2 tau蛋白假说 tau蛋白是一种在神经系统广泛表达的微管相关蛋白，其生物学功能是催化微管装配和稳定微管结构。在AD患者脑内存在3种tau蛋白，即细胞质正常tau蛋白（C-tau）、过度磷酸化易溶型tau蛋白（ADP-tau）和聚集成双股螺旋丝（PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。tau蛋白过度磷酸化是AD发病机制的早期事件，是AD脑神经元降解的重要初始步骤。tau蛋白在AD患者脑内磷酸化程度高出正常人3-4倍。tau蛋白发生过度磷酸化可能是蛋白激酶活性上调或磷酸酶活性下调所致。与tau蛋白过度磷酸化相关的蛋白激酶有：糖原合成激酶-3、细胞周期依赖性蛋白激酶5、双重特性酪氨酸磷酸化调节激酶、有丝分裂原活化蛋白激酶、几种应激激活蛋白激酶（如JNK，p38）、cAMP依赖性蛋白激酶、钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ、微管结合调节激酶、酪蛋白激酶；与tau蛋白过度磷酸化相关的磷酸酶为：PP-2A、PP-1、PP-5、PP-2B[3]。
过度磷酸化tau蛋白丧失促微管组装的生物学活性，且对蛋白水解酶的抗性增加，产生神经毒性。另外，近期研究证实tau蛋白过度磷酸化与神经元凋亡是共存的，并不是相互独立事件，tau蛋白过度磷酸化很可能是凋亡过程的始动因素。最新的研究表明：Aβ干预能增强糖原合成激酶-3对tau蛋白磷酸化作用，这可能是tau和Aβ间的内在联系，提示Aβ能诱导tau蛋白过度磷酸化。
1.3 胆碱能假说 中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）的含量会随着年龄的增加而下降，正常老人比青年时下降30%，而老年痴呆患者下降更为严重，可达70%-80%。研究表明，AD患者底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱能乙酰转移酶（chAT）和乙酰胆碱酯酶（AchE）活性明显降低，导致Ach的合成储存和释放减少，造成Ach神经递质的异常，最终导致痴呆的形成。
1.4 炎性反应学说 McGeer等首先提出AD的发病机制可能是脑内免疫和炎症反应不适当激活的结果，超强的免疫反应可“方向错误”性地攻击神经组织，造成细胞损伤和死亡。这一免疫炎症过程是由激活的小胶质细胞、星形胶质细胞、诱导的炎症分子及相关信号通路所驱动，导致突触和神经元损害，以及进一步促进炎性细胞活化[4]。目前对炎症反应的研究主要集中于Aβ沉积机制的假说、核转录因子-JB（Nuclear factor JB，NF-JB）调控通路的作用、以及胆碱能神经系统功能性改变等方面。
2 结 语
阿尔茨海默病是老年痴呆的主要类型，是一种神经系统退行性疾病，严重影响患者的身体健康和生活质量，给社会造成了沉重的负担。阿尔茨海默病的发病机制复杂，虽然研究者提出了各种假说，但没有一种假说可以完全阐明其发病机制，但是随着各种假说研究的深入，越来越多的证据表明，各假说之间并不是单独作用的，而是彼此相互联系的，如，Aβ和nAChRs相互作用关系在多种水平上的研究及Tau蛋白过度磷酸化与nAChRs相互作用关系的研究等都很好地解释了各因素之间的相互作用。同时，这也为阿尔茨海默病病因病机的进一步阐明开辟了新的研究前景，为抗阿尔茨海默病药物的研究提了新的依据和方向。
参考文献
[1] 赵丽波，付宏娟，张健莉.阿尔茨海默病发生机制的研究进展[J].中国老年学杂志，2011，31（24）：4997-4998.
[2] 孙欣，杨宇，吴江.β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中所致的细胞内毒性作用[J].中风与神经疾病杂志，2011，28（3）：277-279.
[3] 万章，王春梅.t au蛋白过度磷酸化在阿尔茨海默病发病机制中的作用[J].医学研究生学报，2010，23（5）：539-542.
[4] 廖媛，官志忠.阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展[J].中国老年学杂志，2011，31（2）：351-354.