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摘 要 目的：探讨达沙替尼治疗伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病效果。方法：选择2013年6月—2016年1月收治的伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病患者40例，随机分为对照组和观察组各20例，对照组采用羟基脲和干扰素治疗，观察组采用达沙替尼治疗，对比分析两组疗效及不良反应。结果：观察组达到完全细胞遗传学反应时间为（4.1±1.4）个月，短于对照组的（5.9±2.2）个月，且持续时间为（16.7±1.9）个月，对照组为（14.4±2.1）个月，组间差异有统计学意义（P<0.05）。观察组缓解率为80.0%（16/20），对照组为35.0%（7/20），组间差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率为20.0%（4/20），低于对照组的35.0%（7/20，P<0.05）。结论：达沙替尼治疗伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病效果显著，且起效快、不良反应少，值得推广。
关键词 慢性粒细胞白血病；伊马替尼；达沙替尼；耐药性
中图分类号：R733.72 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2017）24-0022-02
Effect of dasatinib on treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukemia
HUANG Ting（Jiangxi City of Pingxiang Province Pingxiang Hospital Xiangya Cooperation Blood Specialty， Pingxiang 337000， Jiangxi Province， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the clinical effect of dasatinib on treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukemia. Methods： Forty patients with imatinib resistant chronic myeloid leukemia were enrolled from June 2013 to January 2016， and randomly divided into two groups with 20 cases each. The patients in control group were treated with hydroxyurea and interferon， while the patients in observation group were treated with dasatinib. The therapeutic effect and adverse reaction were compared between two groups. Results： compared with the control group， the observation group achieved a complete cytogenetic response within （4.1±1.4） months， which was shorter than （5.9±2.2） months in control group. The duration of complete cytogenetic response in observation group was （16.7±1.9） months， which was longer than （14.4±2.1） months in control group（P<0.05）. The hematologic remission was 80.0%（16/20） in observation group and 35.0%（7/20） in control group with statistical significance（P<0.05）. The adverse reaction was 20.0%（4/20） in observation group ， which was lower than 35.0%（7/20） in control group（P<0.05）. Conclusion： The effect of dasatinib was remarkable in treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukemia. It is worthy of promotion for quick effect and less adverse reactions.
KEY WORDS chronic myeloid leukemia； imatinib； dasatinib； drug resistance
慢性粒细胞白血病是造血干细胞的一种恶性骨髓增殖性疾病，通常分为急變期、加速期和慢性期。有研究发现，慢性粒细胞白血病患者出现特异性细胞遗传学改变的概率较高，约为95%，增加了临床治疗难度[1]。临床上在治疗慢性粒细胞白血病时，伊马替尼是常用药物，虽然可以延长患者的生存时间，但容易产生耐药性，降低了治疗效果[2]。本文报道采用达沙替尼治疗伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病患者的疗效。
1 资料和方法
1.1 一般资料
选择2013年6月—2016年1月萍乡市湘雅萍矿合作医院血液科收治的40例伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病患者，根据数字随机法分为对照组和观察组各20例。观察组中女性12例，男性8例，年龄28～60岁，平均（43.5±12.6）岁；急变期2例，加速期4例，慢性期14例。对照组中男性7例，女性13例，年龄29～41岁，平均（43.6±12.7）岁；急变期3例，加速期5例，慢性期12例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。 1.2 方法
对照组采用羟基脲片（齐鲁制药有限公司）和重组人干扰素α2b注射液（北京凯因科技股份有限公司，3 0 0万U每周3次）治疗，羟基脲片剂量根据白细胞计数调整，白细胞计数≥20×109/L者给予1.0 g每日3次；<20×109/L或≥10×109/L者给予1.0 g每日2次；<10×109/L或≥5×109/L者给予0.5 g每日2次；<5×109/L或≥4×109/L者给予0.5 g每日1次；<4×109/L者停用。观察组采用达沙替尼片（正大天晴药业集团股份有限公司）治疗，根据患者不同分期确定给药剂量，慢性期患者为每次100 mg，每天1次，急变期和加速期患者为每次70 mg，每天2次。
观察两组不良反应，包括皮疹、血小板计数减少、恶心呕吐等，并记录两组达到完全细胞遗传学反应时间和持续时间。
1.3 疗效判定
根据2013年中国慢性粒细胞白血病诊断与治疗指南[3]评价疗效。①完全缓解：临床体征和症状完全消失，血小板<450×109/L，外周血不存在髓性不成熟细胞，嗜碱粒细胞<5%，且外周血白细胞<10×109/L。②部分缓解：临床体征和症状改善明显，嗜碱粒细胞为5%～10%，且外周血中的髓性不成熟细胞有所减少。③稳定：临床症状和体征无明显变化。④恶化：病情加重。
1.4 统计学分析
采用SPSS 19.5软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，行t检验，计数资料用百分率（%）表示，用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床指标比较
观察组的完全细胞遗传学反应持续时间长于对照组（P<0.05），且达到完全细胞遗传学反应时间短于对照组（P<0.05），见表1。
2.2 两组治疗效果对比
观察组中完全缓解10例，部分缓解6例，稳定4例，缓解率为80.00%；对照组中完全缓解1例，部分缓解6例，稳定7例，进展6例，缓解率为35.00%，组间差异有统计学意义（χ2=10.27，P<0.05）。
2.3 两组不良反应发生情况
治疗期间，观察组出现血小板计数减少1例、皮疹1例、恶心呕吐2例，发生率为20.0%；对照组出现血小板计数减少2例、皮疹2例、恶心呕吐3例，发生率为35.0%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
慢性粒细胞白血病以消瘦、腹胀、盗汗、食欲减退以及疲乏无力等症状为主要表现，具有起病慢、病程长、并发症多等特点，药物是比较有效的治疗方法，可以改善患者症状，延长患者生存时间，提高患者的生活质量[4-5]。临床上在治疗慢性粒细胞白血病时的一线药物有伊马替尼和达沙替尼，其中伊马替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，逐渐代替了造血干细胞移植。但有研究发现，患者对伊马替尼的耐药性较高，为5%～10%，尤其是急变期患者的耐药率高达90%，无法获得满意疗效[6-7]。达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶特异性抑制剂，可以对BCR-ABL基因产生靶向作用，还能对其蛋白活性进行抑制，与伊马替尼相比，其与酪氨酸激酶具有更强的结合力，可阻断BCR/ABL依赖的信号转导途径活化[8-9]。同时，达沙替尼还能对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变进行抑制，对Scr家族激酶、血小板衍生生长因子受体、ephrin受体激酶进行抑制，诱导其凋亡，从而达到治疗目的[10]。本研究中，观察组的缓解率为80.0%，高于对照组的35%；观察组的不良反应发生率低于对照组，各项指标改善明显，与文献报道相似[11-12]，提示达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病效果显著，具有起效快、不良反应少等优点，值得推广。
参考文献
[1] 李鹤， 夏苏建， 马含情， 等. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的药物经济学评价[J]. 中国药房， 2015， 26（2）： 145-149.
[2] 李珊珊， 蒋慧. 伊马替尼治疗儿童慢性髓细胞性白血病效果分析[J]. 上海交通大学学报（医学版）， 2015， 35（1）： 73-77.
[3] 中華医学会血液分会. 中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2013年版）[J]. 用器官移植电子杂志， 13， （6）： 321-328.
[4] 叶筱颖， 王子峰， 李永刚. 达沙替尼基因靶向治疗慢性髓细胞白血病的效果观察[J]. 临床合理用药杂志， 2015， 8（8c）： 115-116.
[5] 李广红. 大剂量伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的效果及安全性探讨[J]. 世界最新医学信息文摘， 2015， 15（6）： 91.
[6] 王琼. 新诊断慢性髓系白血病慢性期患者应用达沙替尼、尼洛替尼与伊马替尼治疗的效果评价[J]. 临床和实验医学杂志， 2016， 15（6）： 562-564.
[7] 朱琳. 中国慢性髓性白血病伊马替尼耐药或不耐受患者采用达沙替尼治疗的临床疗效及安全性研究[J]. 中国实用医药， 2016， 11（13）： 31-32.
[8] 张征帆. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病效果观察[J]. 现代实用医学， 2016， 28（6）： 779-780.
[9] 钟丽红， 杜新， 丘创华， 等. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病急变期临床分析[J]. 临床血液学杂志， 2016， （6）： 883-886.
[10] 朱雨， 潘良琴， 钱思轩， 等. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病的临床研究[J]. 中国实验血液学杂志， 2013， 21（3）： 581-586.
[11] 严红， 赵海军. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病[J]. 安徽医药， 2014， 18（5）： 946-948.
[12] 房佰俊， 李宁， 宋永平， 等. 肿瘤干细胞在伊马替尼耐药慢性髓系白血病细胞株中的表征[J]. 中国组织工程研究与临床康复， 2007， 11（50）： 10194-10199.
关键词 慢性粒细胞白血病；伊马替尼；达沙替尼；耐药性
中图分类号：R733.72 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2017）24-0022-02
Effect of dasatinib on treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukemia
HUANG Ting（Jiangxi City of Pingxiang Province Pingxiang Hospital Xiangya Cooperation Blood Specialty， Pingxiang 337000， Jiangxi Province， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the clinical effect of dasatinib on treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukemia. Methods： Forty patients with imatinib resistant chronic myeloid leukemia were enrolled from June 2013 to January 2016， and randomly divided into two groups with 20 cases each. The patients in control group were treated with hydroxyurea and interferon， while the patients in observation group were treated with dasatinib. The therapeutic effect and adverse reaction were compared between two groups. Results： compared with the control group， the observation group achieved a complete cytogenetic response within （4.1±1.4） months， which was shorter than （5.9±2.2） months in control group. The duration of complete cytogenetic response in observation group was （16.7±1.9） months， which was longer than （14.4±2.1） months in control group（P<0.05）. The hematologic remission was 80.0%（16/20） in observation group and 35.0%（7/20） in control group with statistical significance（P<0.05）. The adverse reaction was 20.0%（4/20） in observation group ， which was lower than 35.0%（7/20） in control group（P<0.05）. Conclusion： The effect of dasatinib was remarkable in treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukemia. It is worthy of promotion for quick effect and less adverse reactions.
KEY WORDS chronic myeloid leukemia； imatinib； dasatinib； drug resistance
慢性粒细胞白血病是造血干细胞的一种恶性骨髓增殖性疾病，通常分为急變期、加速期和慢性期。有研究发现，慢性粒细胞白血病患者出现特异性细胞遗传学改变的概率较高，约为95%，增加了临床治疗难度[1]。临床上在治疗慢性粒细胞白血病时，伊马替尼是常用药物，虽然可以延长患者的生存时间，但容易产生耐药性，降低了治疗效果[2]。本文报道采用达沙替尼治疗伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病患者的疗效。
1 资料和方法
1.1 一般资料
选择2013年6月—2016年1月萍乡市湘雅萍矿合作医院血液科收治的40例伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病患者，根据数字随机法分为对照组和观察组各20例。观察组中女性12例，男性8例，年龄28～60岁，平均（43.5±12.6）岁；急变期2例，加速期4例，慢性期14例。对照组中男性7例，女性13例，年龄29～41岁，平均（43.6±12.7）岁；急变期3例，加速期5例，慢性期12例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。 1.2 方法
对照组采用羟基脲片（齐鲁制药有限公司）和重组人干扰素α2b注射液（北京凯因科技股份有限公司，3 0 0万U每周3次）治疗，羟基脲片剂量根据白细胞计数调整，白细胞计数≥20×109/L者给予1.0 g每日3次；<20×109/L或≥10×109/L者给予1.0 g每日2次；<10×109/L或≥5×109/L者给予0.5 g每日2次；<5×109/L或≥4×109/L者给予0.5 g每日1次；<4×109/L者停用。观察组采用达沙替尼片（正大天晴药业集团股份有限公司）治疗，根据患者不同分期确定给药剂量，慢性期患者为每次100 mg，每天1次，急变期和加速期患者为每次70 mg，每天2次。
观察两组不良反应，包括皮疹、血小板计数减少、恶心呕吐等，并记录两组达到完全细胞遗传学反应时间和持续时间。
1.3 疗效判定
根据2013年中国慢性粒细胞白血病诊断与治疗指南[3]评价疗效。①完全缓解：临床体征和症状完全消失，血小板<450×109/L，外周血不存在髓性不成熟细胞，嗜碱粒细胞<5%，且外周血白细胞<10×109/L。②部分缓解：临床体征和症状改善明显，嗜碱粒细胞为5%～10%，且外周血中的髓性不成熟细胞有所减少。③稳定：临床症状和体征无明显变化。④恶化：病情加重。
1.4 统计学分析
采用SPSS 19.5软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，行t检验，计数资料用百分率（%）表示，用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床指标比较
观察组的完全细胞遗传学反应持续时间长于对照组（P<0.05），且达到完全细胞遗传学反应时间短于对照组（P<0.05），见表1。
2.2 两组治疗效果对比
观察组中完全缓解10例，部分缓解6例，稳定4例，缓解率为80.00%；对照组中完全缓解1例，部分缓解6例，稳定7例，进展6例，缓解率为35.00%，组间差异有统计学意义（χ2=10.27，P<0.05）。
2.3 两组不良反应发生情况
治疗期间，观察组出现血小板计数减少1例、皮疹1例、恶心呕吐2例，发生率为20.0%；对照组出现血小板计数减少2例、皮疹2例、恶心呕吐3例，发生率为35.0%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
慢性粒细胞白血病以消瘦、腹胀、盗汗、食欲减退以及疲乏无力等症状为主要表现，具有起病慢、病程长、并发症多等特点，药物是比较有效的治疗方法，可以改善患者症状，延长患者生存时间，提高患者的生活质量[4-5]。临床上在治疗慢性粒细胞白血病时的一线药物有伊马替尼和达沙替尼，其中伊马替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，逐渐代替了造血干细胞移植。但有研究发现，患者对伊马替尼的耐药性较高，为5%～10%，尤其是急变期患者的耐药率高达90%，无法获得满意疗效[6-7]。达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶特异性抑制剂，可以对BCR-ABL基因产生靶向作用，还能对其蛋白活性进行抑制，与伊马替尼相比，其与酪氨酸激酶具有更强的结合力，可阻断BCR/ABL依赖的信号转导途径活化[8-9]。同时，达沙替尼还能对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变进行抑制，对Scr家族激酶、血小板衍生生长因子受体、ephrin受体激酶进行抑制，诱导其凋亡，从而达到治疗目的[10]。本研究中，观察组的缓解率为80.0%，高于对照组的35%；观察组的不良反应发生率低于对照组，各项指标改善明显，与文献报道相似[11-12]，提示达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病效果显著，具有起效快、不良反应少等优点，值得推广。
参考文献
[1] 李鹤， 夏苏建， 马含情， 等. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的药物经济学评价[J]. 中国药房， 2015， 26（2）： 145-149.
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[7] 朱琳. 中国慢性髓性白血病伊马替尼耐药或不耐受患者采用达沙替尼治疗的临床疗效及安全性研究[J]. 中国实用医药， 2016， 11（13）： 31-32.
[8] 张征帆. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病效果观察[J]. 现代实用医学， 2016， 28（6）： 779-780.
[9] 钟丽红， 杜新， 丘创华， 等. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病急变期临床分析[J]. 临床血液学杂志， 2016， （6）： 883-886.
[10] 朱雨， 潘良琴， 钱思轩， 等. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病的临床研究[J]. 中国实验血液学杂志， 2013， 21（3）： 581-586.
[11] 严红， 赵海军. 达沙替尼治疗伊马替尼耐药的BCR/ABL阳性白血病[J]. 安徽医药， 2014， 18（5）： 946-948.
[12] 房佰俊， 李宁， 宋永平， 等. 肿瘤干细胞在伊马替尼耐药慢性髓系白血病细胞株中的表征[J]. 中国组织工程研究与临床康复， 2007， 11（50）： 10194-10199.